侵袭性肺真菌病诊治指南解析

发布时间：2012-03侵袭性肺真菌病诊治指南解析朱光发〔关键词〕侵袭性真菌病；诊治；新进展侵袭性真菌病(invasive fungal disease，IFD)，曾经称为深部真菌感染或侵袭性真菌感染(invasive fungal infection，IFI)，是指穿透通常无菌状态的人体浅表组织，侵犯至人体深部组织器官的真菌感染，其发生取决于外界致病因素和人体免疫力的相互作用[1]。

近年来，由于造血干细胞移植、实体器官移植的广泛开展，高强度免疫抑制剂和大剂量化疗药物的应用，以及各种导管的体内介入、留置等，临床上IFD的发病率明显上升。

侵袭性肺真菌病(i nvasive pulmonary fungal disease，IPFD)是IFD临床常见类型，已日益成为免疫抑制患者及其他危重病患者的主要死亡原因之一。

本文就IPFD的定义、流行病学、诊断与治疗等方面的最新研究进展进行总结阐述，以期对临床有所裨益。

1.侵袭性肺真菌病定义IPFD是指真菌引起的支气管肺部真菌感染，即真菌对气管、支气管和肺部的侵犯，引起气道黏膜炎症和肺部炎症肉芽肿，严重者引起坏死性肺炎，甚至血行播散至其他部位。

但需注意的是，IPFD不包括真菌寄生和过敏所引起的肺部改变。

真菌寄生是指临床上患有慢性肺部疾病的免疫功能正常者，痰液真菌培养阳性，大多为真菌在呼吸道寄生，或称为定植；后者是指真菌作为过敏原引起支气管哮喘发作，如变应性支气管肺曲霉病。

IPFD分为原发性和继发性两种类型[2]，前者指免疫功能正常、有或无临床症状的肺部真菌感染；后者指伴有宿主因素和(或)免疫功能受损的肺部真菌感染，在临床上较为常见。

2.侵袭性肺真菌病流行病学绝大多数IFD患者有免疫功能异常，在经典高危人群如白血病、艾滋病、骨髓干细胞及实体器官移植等患者中，IFD的发病率高达20%～40%。

还有一部分内外科危重病患者，属于非经典人群，由于严重的基础疾病、心血管疾病等手术指征和范围的扩大、各种导管的体内介入与留置，以及广谱抗生素和糖皮质激素广泛应用等，导致患者免疫屏障受损与功能障碍引发IFD。

IFD中肺部真菌感染居所有内脏真菌感染的首位(60%)，占院内获得性肺部感染的10%～15%。

多数IPFD患者由于有严重基础疾病，加上诊断与治疗不及时，因而预后差，其中念珠菌病的病死率接近40%，而曲霉病的病死率可高达80%以上[3-4]。

目前认为，引起IPFD常见的真菌主要是念珠菌、曲霉、隐球菌及接合菌(主要是毛霉)和肺孢子菌等。

但哪一种真菌占致病的主要地位一直存在争议。

美国对1988～1997年确诊的140例肺部真菌感染的患者进行分析，最常见的病原菌依次为曲霉(57%)、隐球菌(21%)和念珠菌(14%)。

1986～1998年，我国报道127例肺部真菌感染患者的病原菌依次为念珠菌(79.5%)、曲霉(1 1.8%)、毛霉(3.9%)、青霉(3.9%)和隐球菌(0.78%)。

近年来，多数学者认为IPFD以侵袭性肺曲霉病(invasive pulmonary aspergillosis，IPA)最多见，而肺念珠菌病尤其是念珠菌肺炎和肺脓肿少见，其依据是国内外尸检结果极少发现真正意义的念珠菌肺炎，尤其是美国美国感染病学会(IDSA)，2009年关于念珠菌病的临床实践指南中描述念珠菌肺炎和肺脓肿罕见(very uncommon)后[5]，许多专家开始对此持赞同态度。

但纵观国内外文献，大多数的病原菌统计来自血液恶性肿瘤和造血干细胞移植的患者，由于这些患者存在粒细胞缺乏，曲霉感染率高。

但普通内科、呼吸科或ICU的患者，由于通常不存在粒细胞缺乏，其肺真菌病的种类一直缺乏可靠的流行病学资料。

最近，由刘又宁等牵头进行的我国第一项大规模的多中心研究结果显示[6]，依据目前国内外公认的侵袭性真菌感染的确诊和临床诊断标准，在非血液恶性疾病患者中最终确定的位于前7位的肺真菌病依次为肺曲霉病180例(37.9%)，肺念珠菌病162例(34.2%)，肺隐球菌病74例(15.6%)，肺孢子菌病23例(4.8%)，肺毛霉病10例(2. 1%)，肺马内菲青霉病4例，组织胞浆菌病2例。

可见肺念珠菌病并不少见，仅次于肺曲霉病，且与肺曲霉病的比例非常接近。

应该注意的是肺念珠菌病的病原菌中，白念珠菌在下降，而非光滑和克柔等非白念珠菌在上升。

3.侵袭性肺真菌病临床表现和影像学特征IPFD常继发于严重的基础疾病，其病理改变可有过敏、化脓性炎症反应或慢性肉芽肿形成。

IPFD的临床症状和体征多与支气管炎、肺炎、肺结核、甚至肺部肿瘤相似缺乏特异性。

X线表现多种多样，无特征性，可为支气管肺炎、大叶性肺炎、单发或多发结节，乃至肿块状阴影和空洞。

尽管如此，有些影像学对于真菌感染的判断还是具有提示意义的，值得临床医生加以注意。

如IPA的病理基础是曲霉侵犯肺小血管，形成出血性肺梗死，即当肺小血管梗死后局部形成肺结节或实变病，常位于肺外周近胸膜处，呈单发或多发病灶，病灶周围出血，表现为实变和晕轮征；约10～15d后肺结节病灶或肺实变区开始液化、坏死，出现空洞或新月征。

上述表现在感染的急性期常见，CT显像较清晰，可作为诊断IPA的主要依据之一。

此外，影像学上两肺有毛玻璃样肺间质病变征象，并伴有低氧血症，应高度警惕肺孢子菌肺炎。

4.侵袭性肺真菌病的病原学检测(1)直接真菌检测法确诊IPFD主要依靠肺组织活检的病理学检查，有真菌侵袭和相应炎症反应与肺损害的证据(如HE、PAS、嗜银染色等)，以及正常无菌腔液(如血液、胸腔积液、肺穿刺抽吸液等)真菌培养阳性。

因此，当临床怀疑IFD时，应尽量多次抽取血液、其他无菌腔液和组织标本进行培养；在患者病情允许时及早行经皮肺穿刺活检，或经内镜、剖胸手术取得肺活检标本，以明确诊断。

临床实际工作中，并非所有患者均能得到组织病理学诊断依据，而临床病情的发展又需要及时诊断和治疗，故合格的呼吸道分泌物标本的微生物学检查就成为临床诊断IPFD的重要依据之一。

但临床最常用的痰液真菌培养阳性并不能区分真菌污染、定植和感染，所以不能作为确诊的依据。

即使作为临床诊断依据，也应多次培养为阳性才有参考价值。

合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检，或培养新生隐球菌阳性，或发现肺孢子菌包囊、滋养体及囊内小体则有临床意义，因为在气道内很少有隐球菌和肺孢子菌的定植。

(2)间接真菌检测法主要有真菌抗原检测和DNA检测[3]。

真菌抗原检测包括半乳甘露聚糖(GM实验)、(1,3)-β-D-葡聚糖抗原(G试验)和隐球菌抗原检测。

其中血清GM实验和G实验已经公认为肺真菌感染的微生物学依据，尤其是GM试验对肺曲霉病的诊断价值非常大，国内外的荟萃分析结果已经证实，其诊断的敏感度和特异度均高达90%左右。

但目前所有的荟萃分析结果均来自于血液恶性肿瘤和造血干细胞移植患者，而对非粒细胞缺乏患者的诊断价值尚缺乏循证医学证据，诊断的敏感度远远不如血液系统疾病患者，当检测结果阴性时不能作为排除诊断的标准，其诊断价值尚需要进一步探讨。

对非粒细胞缺乏患者，当拟诊IPA 时，肺泡灌洗液(BALF)标本的GM检测可能比血液中的结果更为可靠，敏感度和诊断价值更高，值得进行深入的研究。

G试验的特点是具有筛查真菌感染的价值，其阳性提示为除了隐球菌和结合菌之外所有真菌感染皆有可能，因此临床医生需要依据患者的实际情况，采用其他实验进一步进行真菌鉴定。

在新生儿或儿童、应用细胞毒性药物或发生移植物抗宿主反应以及使用哌拉/他唑巴坦或阿莫西林/克拉维甲酸等半合成青霉素可导致GM实验假阳性，而血液透析、食用真菌类及其污染的食物、心肺旁路手术、接受白蛋白和免疫球蛋白治疗可导致G实验假阳性。

无论是检测血液还是脑脊液中的隐球菌抗原对隐球菌感染均有非常好的诊断特异性。

应用PCR方法检测各种真菌特异性DNA，具有较高的敏感性和特异性，但易污染，且缺乏标准化，其临床诊断价值还有待进一步研究。

5.侵袭性肺真菌病的诊断IPFD诊断仍然较为困难，必须综合考虑宿主危险因素、临床表现、影像学改变和实验室检查。

IPFD的诊断标准一直存在争议，至今尚未统一。

为规范我国IPFD的诊断和治疗，中国IPFD工作组经反复讨论，参照欧美国家的相关诊断和治疗指南，结合中国国情，制定出IPFD的诊断标准和治疗原则(草案)与专家共识[2,4]，明确提出临床诊断IPFD时要充分结合宿主因素，除外其他病原体所致的肺部感染和类似临床表现的肺部疾病，并将诊断分为确诊(proven)、临床诊断(probable)及拟诊(possible)3个级别。

(1)诊断依据①宿主因素：外周血中性粒细胞减少(＜0.5×109/L，且持续＞10d)，或体温＞38℃，或＜36℃，伴有近期内中性粒细胞减少、曾接受或正在接受免疫抑制药治疗、有免疫缺陷病或应用免疫抑制药病史。

②临床特征：主要为侵袭性肺曲霉感染的特征性胸部影像学改变，肺孢子菌肺炎两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象，伴有低氧血症；次要特征为肺部感染的症状和体征、新出现肺部浸润影、积极抗菌治疗无效的发热等。

③微生物学检查：如合格痰液、支气管肺泡灌洗液直接镜检发现菌丝，真菌培养2次阳性，发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体；血液标本GM和G试验检测连续2次阳性；血液、胸腔积液标本隐球菌抗原阳性等。

(2)诊断标准①确诊：至少符合1项宿主因素，肺部感染的1项主要或2项次要临床特征，血培养或无菌腔液真菌培养阳性，或组织病理学改变。

②临床诊断：至少符合1项宿主因素，肺部感染的1项主要或2项次要临床特征，1项微生物学检查改变。

③拟诊：至少符合1项宿主因素，肺部感染的1项主要或2项次要临床特征。

6.侵袭性肺真菌病的治疗IPFD诊断极为困难，病死率高，能否得到及时恰当的治疗，是决定患者预后的关键。

目前提倡依据患者的诊断级别、可能的病原体和病情的严重程度进行分层治疗，分为预防性治疗、经验性治疗、抢先治疗和确诊治疗。

通常的程序是对于IPFD高危人群，主张有针对性的预防治疗；原发性IPFD多见于社区获得性感染(如肺隐球菌病)，宿主可无真菌感染的危险因素，病程相对缓和，凶险程度较轻，尽可能确诊后再选择治疗(确诊治疗)；继发性I PFD大多为医院获得性感染，宿主存在较明确的真菌感染高危因素，病程急骤和凶险，需综合分析和判断，及时行经验治疗或抢先治疗[4]。

以下根据指南推荐和笔者自己的临床实践，简述常见IPFD的防治策略。

(1)侵袭性肺曲霉病基于IPA的分级诊断，其治疗也有相应的策略[7]。

对于粒细胞缺乏等易感人群，预防性抗真菌治疗依然是重要的防治手段。

预防治疗的人群主要为高强度免疫抑制治疗的骨髓移植患者，急性淋巴细胞白血病诱导阶段，粒细胞缺乏的同时接受大剂量皮质激素的患者，粒细胞及淋巴细胞双重减少的患者，重症再生障碍性贫血患者及肺移植患者等。