受体相互作用蛋白激酶RIP1在细胞信号传导途径中作用的进展
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在 TNF、Fas 诱导的凋亡刺激下，RIP1 会在 324 位的天冬氨酸位点被 caspase-8 剪切，剪切后产生 2 个片段，C 端 的 片 段，包 含 完 整 的 DD 和 大 部 分 的 ID，可以增强 TNFR1 与 TRADD、FADD 的结合，进一 步活化 caspase-8，诱导细胞凋亡，并且诱导凋亡的 能力强于全长的 RIP1。研究表明： 在 Smac（ second mitochondriaderived activator of caspase） 模拟物存在 时，泛素化的 RIP1 与 FADD 和 caspase-8 形成复合 物，这种情况下 RIP1 激酶活性是活化 caspas-8 的关 键［2］。除了 FADD 以外，RIP1 也可以结合并激活 caspase-2，随 即 引 发 后 继 caspase 级 联 反 应 诱 导 凋 亡。在胰腺癌细胞ห้องสมุดไป่ตู้，敲除 RIP1 后，原本对 TRAIL 诱导凋亡抵制的细胞变得对 TRAIL 诱导凋亡异常 的敏感，说明 RIP1 有抑制细胞凋亡的作用［3］。 2. 3 参与其他类型的细胞程序性死亡途径的信号 传导
关键词： 受体相互作用蛋白 1； 肿瘤坏死因子； 凋亡； 程序性坏死
中图分类号： R 329. 2 + 8 文献标志码： A
Progress of study on functions of RIP1 in cell signal transduction
LI Li，YAN Yan*
（ Dermatology Dept． of Peking Union Medical College Hospital，CAMS ＆ PUMC，Beijing 100730，China）
2011 年 10 月 第 31 卷 第 10 期
基础医学与临床 Basic ＆ Clinical Medicine
文章编号： 1 0 0 1 -6 3 2 5 （ 2 0 1 1 ） 1 0 -1 1 6 5 -0 3
October 2011 Vol． 31 No． 10
短篇综述
受体相互作用蛋白激酶 RIP1 在细胞信号传导途径中 作用的研究进展
Abstract： Receptor-interacting protein 1 is one of serine / threonine protein kinase． RIP1 plays an important role in cell survival，apoptosis and Programmed cell necrosis via the activation of NF-κB，caspase-8 and induction of reactive oxygen species． It's function can be regulated by ubiquitin，zinc finger proteins and heat shock protein． Key words： RIP1； TNF； apoptosis； necroptosis
2011. 31（ 10）
的研究表明，活化的 TNFRl 可以招募 TRADD、RIP1， 形成 TNFRI 复合物 I，介导转化生长因子 β 活化激 酶 （ transforming growth factor beta activated kinase， TAK） 进而磷酸化 MEKK3，使 RIP1 连接到 I-κB 激 酶（ IKK） 上。RIP1 通过 ID 结合 IKK 的 调 节 亚 基 NEMO，从而激活 IKK。激活后的 IKK 迅速磷酸化 胞质 NF-κB 三聚物中的 I-κB，失去 I-κB 的 NF-κB 暴露出入核信号，移位入核。 2. 2 参与促细胞凋亡的信号传导
2 RIP1 的功能
RIP1 基因敲除的小鼠会因淋巴细胞和脂肪组
织过量凋亡在出生后 1 ～ 3 d 死亡。由此可见，RIP1 对机体的正常发育起着不可或缺的作用。 2. 1 参与促细胞存活的信号传导
在 TNF 诱导下激活 NF-κB 则是 RIP1 主要的生 物学功能。在 RIP 缺陷的细胞中，TNF 不能诱导激 活 NF-κB。中间结构域是 RIP 激活 NF-κB 的结构 基础，而激酶结构域和死亡结构域的存在可以增强 RIP1 激活 NF-κB 的能力，但两者均不能独立的激活 NF-κB，并且过量 表 达 的 死 亡 结 构 域 却 能 明 显 抑 制 TNF 诱导的 NF-κB 激活。RIP1 激活 NF-κB 的持续 活 化是肿瘤细胞持续生长的重要原因［1］。近年 来
已有研究表明 RIP1，RIP3 激酶活性是 TNF 诱 导细胞程序性坏死的必要分子。在用 caspase 抑制 剂处理小鼠 L929 成纤维细胞及巨噬细胞后，TNF 可 以诱导细胞发生凋亡样坏死，而 RIP1 在 TNF 诱导 的程序性坏死中起着关键性的作用［4］，caspase 抑制 后，Fas 诱导的细胞死亡中需要 ROS 的参与，RIP1 在 Fas 诱 导 的 活 性 氧 类 （ reactive oxygen species， ROS） 的 产 生 中 必 不 可 少［5］。DNA 损 害 可 以 引 起 P53 依赖性的细胞凋亡，也可以引起 P53 非依赖性 的细胞死亡，在此途径中 RIP1 可以激活有丝分裂原 激活蛋白激酶，在引起细胞死亡中起着至关重要的 作用［6］。
收稿日期： 2010 － 07 － 05 修回日期： 2011 － 01 － 10 基金项目： 2006 年北京协和医院青年科研基金（ 2006125） * 通信作者（ corresponding author） ： yanyan20170@ sina． com
1166
基础医学与临床 Basic ＆ Clinical Medicine
1 RIP1 的概述
StangerBZ（ 1995） 等通过酵母双杂交首次发现 了一个与 Fas 相互作用的蛋白，因而命名为受体相 互作用蛋白（ receptor-interacting protein，RIP） ，随着 RIP 家族成员的增加，它也被称为 RIP1。RIP1 定位 于细胞质中，广泛分布于脑、心、肝、肾、脾、小肠及淋 巴腺等多种组织中。
李 莉，闫 言*
（ 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 皮肤科，北京 100730）
摘要： 受体相互作用蛋白 1 是一类丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶，可以通过激活 NF-κB、活化 caspase-8、参与活性氧的产
生等，在细胞凋亡、细胞存活及细胞程序性坏死等信号传导中起关键作用，其功能受泛素化、锌指蛋白及热休克蛋 白等的调节。
关键词： 受体相互作用蛋白 1； 肿瘤坏死因子； 凋亡； 程序性坏死
中图分类号： R 329. 2 + 8 文献标志码： A
Progress of study on functions of RIP1 in cell signal transduction
LI Li，YAN Yan*
（ Dermatology Dept． of Peking Union Medical College Hospital，CAMS ＆ PUMC，Beijing 100730，China）
2011 年 10 月 第 31 卷 第 10 期
基础医学与临床 Basic ＆ Clinical Medicine
文章编号： 1 0 0 1 -6 3 2 5 （ 2 0 1 1 ） 1 0 -1 1 6 5 -0 3
October 2011 Vol． 31 No． 10
短篇综述
受体相互作用蛋白激酶 RIP1 在细胞信号传导途径中 作用的研究进展
Abstract： Receptor-interacting protein 1 is one of serine / threonine protein kinase． RIP1 plays an important role in cell survival，apoptosis and Programmed cell necrosis via the activation of NF-κB，caspase-8 and induction of reactive oxygen species． It's function can be regulated by ubiquitin，zinc finger proteins and heat shock protein． Key words： RIP1； TNF； apoptosis； necroptosis
2011. 31（ 10）
的研究表明，活化的 TNFRl 可以招募 TRADD、RIP1， 形成 TNFRI 复合物 I，介导转化生长因子 β 活化激 酶 （ transforming growth factor beta activated kinase， TAK） 进而磷酸化 MEKK3，使 RIP1 连接到 I-κB 激 酶（ IKK） 上。RIP1 通过 ID 结合 IKK 的 调 节 亚 基 NEMO，从而激活 IKK。激活后的 IKK 迅速磷酸化 胞质 NF-κB 三聚物中的 I-κB，失去 I-κB 的 NF-κB 暴露出入核信号，移位入核。 2. 2 参与促细胞凋亡的信号传导
2 RIP1 的功能
RIP1 基因敲除的小鼠会因淋巴细胞和脂肪组
织过量凋亡在出生后 1 ～ 3 d 死亡。由此可见，RIP1 对机体的正常发育起着不可或缺的作用。 2. 1 参与促细胞存活的信号传导
在 TNF 诱导下激活 NF-κB 则是 RIP1 主要的生 物学功能。在 RIP 缺陷的细胞中，TNF 不能诱导激 活 NF-κB。中间结构域是 RIP 激活 NF-κB 的结构 基础，而激酶结构域和死亡结构域的存在可以增强 RIP1 激活 NF-κB 的能力，但两者均不能独立的激活 NF-κB，并且过量 表 达 的 死 亡 结 构 域 却 能 明 显 抑 制 TNF 诱导的 NF-κB 激活。RIP1 激活 NF-κB 的持续 活 化是肿瘤细胞持续生长的重要原因［1］。近年 来
已有研究表明 RIP1，RIP3 激酶活性是 TNF 诱 导细胞程序性坏死的必要分子。在用 caspase 抑制 剂处理小鼠 L929 成纤维细胞及巨噬细胞后，TNF 可 以诱导细胞发生凋亡样坏死，而 RIP1 在 TNF 诱导 的程序性坏死中起着关键性的作用［4］，caspase 抑制 后，Fas 诱导的细胞死亡中需要 ROS 的参与，RIP1 在 Fas 诱 导 的 活 性 氧 类 （ reactive oxygen species， ROS） 的 产 生 中 必 不 可 少［5］。DNA 损 害 可 以 引 起 P53 依赖性的细胞凋亡，也可以引起 P53 非依赖性 的细胞死亡，在此途径中 RIP1 可以激活有丝分裂原 激活蛋白激酶，在引起细胞死亡中起着至关重要的 作用［6］。
收稿日期： 2010 － 07 － 05 修回日期： 2011 － 01 － 10 基金项目： 2006 年北京协和医院青年科研基金（ 2006125） * 通信作者（ corresponding author） ： yanyan20170@ sina． com
1166
基础医学与临床 Basic ＆ Clinical Medicine
1 RIP1 的概述
StangerBZ（ 1995） 等通过酵母双杂交首次发现 了一个与 Fas 相互作用的蛋白，因而命名为受体相 互作用蛋白（ receptor-interacting protein，RIP） ，随着 RIP 家族成员的增加，它也被称为 RIP1。RIP1 定位 于细胞质中，广泛分布于脑、心、肝、肾、脾、小肠及淋 巴腺等多种组织中。
李 莉，闫 言*
（ 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 皮肤科，北京 100730）
摘要： 受体相互作用蛋白 1 是一类丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶，可以通过激活 NF-κB、活化 caspase-8、参与活性氧的产
生等，在细胞凋亡、细胞存活及细胞程序性坏死等信号传导中起关键作用，其功能受泛素化、锌指蛋白及热休克蛋 白等的调节。