高级药理学第五章分子药理学进展

5.1 基本概念





5.1.1 分子药理学 5.1.2 生物大分子 5.1.2.1 蛋白质 图5-1 蛋白质的多级结构 一级结构是指特定蛋白质的肽链有着特定氨基酸 排列顺序。 二级结构是指主链原子的局部空间排列，但不包 括侧链构象内容。 三级结构是指侧链的构象内容及各种主链构象单 元相互的空间关系。 四级结构是指亚基立体分布，亚基的相互作用与 接触部位的布局。
5.2.4配体与受体相互作用的若干学说
一、占领学说（occupation theory） 二、速率学说（rate theory） 三、诱导契合学说（induced fit theory） 四、两态模型（two-state model）

5.2.5 研究受体的方法
一、离体器官生物检定法 （一）激动剂或阻断剂的强度比较 一般情况下，要确定未知药物是否作用于某种受 体，其作用性质是激动还是阻断，只要在富有某 种受体的标本上试验，分析其作用性质，并和已 知药物对照，即可获得明确结论。有时一个标本 含有多种受体，需要用特异性阻断剂加以分析。 激动剂的激动强度（ED50）可由浓度效应曲线中 求得。阻断剂的作用强度以pA2值表示。
5.1 基本概念(续）

5.1.2.2核酸 包括核糖核酸（RNA）和脱氧核糖核酸 （DNA） 5.1.2.3生物膜 由脂质双分子层和嵌入的膜蛋白所组成

5.2 受体

5.2.1 历史 药物对机体的作用一般通过三个过程，即药剂学 阶段、药代动力学阶段及药效学阶段。
受 体 结合部位 刺 激 放大系统
第五章 分子药理学进展
5.1 基本概念 5.2 受体 5.3 药物的分子作用机理 5.4 分子药理学的发展趋势
第五章 分子药理学进展
分子药理学的主要研究内容





1、药物立体化学、电化学和结构参数，受体的功能 及构象分析。 2、药物与酶或其它生物大分子的相互作用。 3 、药物对 DNA 基因复制、转录和翻译水平的影响。 4、抗生素及其它生长调节剂作用机理。 5、药物引起的生物大分子结构改变或变构跃迁。 6、激素或药物对细胞调控机制的影响。 7、药物对膜功能的影响。 8、药物耐药机理。

5.2.2 定义
激素递 质药物 >→
>受 体 效应器
→
离子或分子的传输 酶的激活或失活 激素或递质的释放
→
生物效应
换能 ——
放大
生物活性物质与机体中特定部位结合后才能导致 生物效应，这一特定部位叫结合位点 ，对特定的 生物活性物质具有识别能力并可选择性结合的生 物大分子，叫作受体（receptor）。 对受体具有选择性结合能力的生物活性物质叫作 配体（ligand）。 配体与受体结合后进而引发机体某一特定结构产 生生物效应，这一特定结构叫效应器（effector）。

5.2.3受体的特性




一、饱和性（saturability） 图5-2 放射配体受体结合的饱和曲线 二、特异性（specificity） 图5-3 3-甲基芬太尼类衍生物对阿片受体亲和 力及其镇痛作用的相关曲线 三、可逆性（reversibility） 四、受体系统重组功能再现 五、分子神经生物学工作 六、受体的分布特性测定
药物→
→
反应系统
→
生物效应
信号输入………………→信号[转换，放大，调制]………………→生物输出
5.2.1 历史Βιβλιοθήκη Baidu续）
1878年，Langley根据阿托品和匹罗卡品对猫唾液流 出实验的相互拮抗作用，首次认为化学物质起始或 改变细胞反应是通过作用在专一的作用部位。 1906年，Langley在研究箭毒和烟碱对骨骼肌的作用 时发现，当运动神经被切断任其变性后，如将烟碱 用于神经早先终止的区域，仍可兴奋肌肉，而且箭 毒可阻断烟碱的这一作用。 20世纪初，Ehrlich根据抗体对抗原性物质具有高度 特异性提出了受体概念 。 1933年，Clark在研究乙酰胆碱作用于蛙心的剂量 效应关系中观察到，它只能作用在细胞表面的极小 一部分活性分子上，为受体学说奠定了重要基础。
5.2.5 研究受体的方法（续）
（二）阻断剂的解离常数和pA2值 pA2值就是使激动剂浓度增加到x倍而效应仍保留在原水平 的阻断剂克分子浓度的负对数。常用是pA2值。 pA2值是分析药物与受体作用的有力工具。如果两个激动剂 作用于同一受体，则它们可被同一竞争性阻断剂所阻断， 并且有相同的pA2值。反之，同一阻断剂对这两个激动剂的 pA2值不同。可推测这个激动作用于不同受体。 二、放射配体受体合分析法 这种方法是观察标记配体与特定组织的受体制备的结合， 通常采用组织匀浆、突触小体、膜碎片等匀浆制备，分别 与高比活性配体（激动剂或阻断剂）一起孵育，形成配体受体复合体，经离心、过滤或沉淀等处理，分离此复合物， 并测定其结合的放射性。
5.2.6 受体分子结构研究方法
受体蛋白分子结构研究主要采用三种策略 一、cDNA经典的克隆方法

以受体经过分离纯化并获得蛋白的部分肽段的序列为 基础，合成相应的核酸探针（Probe），利用此探针 在富有目标受体的组织建成的cDNA文库（cDNA library ）中选取相关的cDNA，经过若干次筛选，获 得受体蛋白的cDNA全链。在体外对cDNA逆转录为相应 的mRNA，用微量注射技术注入爪蟾的卵母细胞，使受 体蛋白在卵母细胞表达，并且组装在膜上。利用电生 理技术或其它检测方法检验获得的蛋白是否确为目标 受体。将受体蛋白有关的全cDNA序列测定，并推出蛋 白的一级结构氨基酸序列。这一方法必须有部分纯化 受体的结构为基础，方法也较繁琐。

5.2.2 定义(续）
配体是和受体大分子中的一小部分结合，这个部位， 即结合位点或受点（binding site）。 配体与受体结合后可产生生物效应的叫激动剂 （agonist）；虽能与受体结合，但并不产生生物效 应，而能与激动剂或其它配体在与受体结合上相互 竞争的配体称阻断剂（blocker），也称拮抗剂 （antagonist）。 产生最大反应作用的配体叫完全激动剂（full agonist），只产生低于最大反应作用的配体叫部分 激动剂（partial agonist）。 反转激动剂（inverse agonist）或负性拮抗剂 （negative antagonist）的配体。