腹腔热灌注

Probability of PFS
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0 0 4 8 12 16 20 24 Time from randomisation (months)
Mok T, et al. ESMO LBA 2, 2008.
八项随机研究奠定了TKI在EGFR基因 突变阳性患者中的治疗地位
多西他赛±Selumetinib治疗提高 KRAS突变NSCLC缓解率
最佳客观缓解 (RECIST 1.0)， (%) CR PR ORR SD 6周 SEL+多西他赛 (n=44) 0 37.2* 37.2 44.2 安慰剂+多西他赛 (n=43) 0 0**
100 80 60 自基线变化 (%) 40 20 0
15+
N=14*
PD
SD
PR
CR
‡
–20 –40 –60 –80 –100
16+ 18+ 4+ 12+ 8+ 22+ 18 44+
20+ 35+ 48+
缓解/疾病稳定持续时间单位为周 *疗效可评估人群，排除早期死亡、缓解不明确与不可测量患者 ‡肿瘤为异常FISH表现，后续证实为ROS1融合基因阴性 +, 治疗仍在进行中：对于治疗进行中的患者，缓解/疾病稳定持续时间定义为从首次记录肿瘤缓解/首次给药至末次可获得的 治疗记录的时间；对于中止治疗患者，持续时间计算至PD或死亡时间 Data in the database as of April 19, 2012, Abstract 7508
8.0
未经选择
11.8
18.8
27.7
腺癌患者
基因突变 选择
35.5
0 5 10 15 20 中位生存期 (月) 25 30 35 40
1. Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002; 346(2):92-98. 2. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2008; 26(21):3543-3551. 3. Yang CH, et al. Presented at 2010 ESMO. 4. Inoue A, et al. Presented at 2011 ASCO. 5. Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO Abstract 7521.
N=55
Reynolds C, et al. J Clin Oncol 2009; 27(34):5808-5815.
化疗的个体化治疗

ERCC1
– –
ERCC1高表达是NSCLC的预后因素，与治疗无关 ERCC1高表达是含铂化疗疗效的负面预测因素

RRM1
– –
RRM1高表达是NSCLC的预后因素，与治疗无关 RRM1高表达是含吉西他滨化疗疗效的负面预测因素
1ห้องสมุดไป่ตู้99
肺腺癌分类： 病理分型+基因分型 2005-2013
KRAS 未知 75%
2004
KRAS NTRK1
未知 25%
KRAS NRAS
未知 60%
EGFR
EGFR RET ROS1 MEK HER2 MET PIK3CA ALK BRAF
亚裔NSCLC腺癌患者基因突变谱
VHL1 SMAD4 1% PTPN11 GNAS 1% CTNNB1 1% 1% 6% STK11 7%
未来5年：个体化治疗 晚期肺腺癌的主导治疗——分子靶向治疗
晚期肺腺癌：个体化化疗？
化疗的个体化治疗时代到来了吗?
接受吉西他滨/顺铂或吉西他滨一线治疗(PS=2)的晚期NSCLC患者
RRM1表达与疗效负相关 (r=-0.41；P=0.001)
N=58
ERCC1表达与疗效负相关 (r=-0.39；P=0.003)
未知 29%
BRAF M+ 2% PI3K M+ 4% C-MET Amp 5$
EGFR M+ 40%
MLH1 5% PIK3CA 15%
EGFR 45%
KRAS 7%
PTENM+ 6%
EML4-ALK 7%
KRAS 18%
370例中国肺腺癌
204例日本肺癌(68.6%为腺癌)
EGFR是亚裔腺癌最常见的驱动基因
Koh Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7572. Wu YL, et al. 2011.
驱动基因指导着目前的肺腺癌临床治疗
肺腺癌：基因指导的个体化治疗——药靶图
针对肺腺癌的靶向药物
凡德他尼 舒尼替尼 克唑替尼 吉非替尼 厄洛替尼 阿法替尼
阿法替尼
克唑替尼
瑞戈非尼？MEK抑制剂
0.0
30 36
42
48
时间 (月)
时间 (月)
Bepler G, et al. 2013 ASCO Abstract 8001.
根据BRCA1-RAP80表达进行晚期NSCLC个体化治 疗的西班牙III期研究 (GECP-BREC)：中期结果
对照组 多西他赛/顺铂
晚期 NSCLC
R 1：1
T1 RAP80 (T1-T3 BRCA1) 研究组 T2-T3 RAP80 (T1-T2 BRCA1) T2-T3 RAP80 (T3 BRCA1)
研究组
低RRM1≤40.5 高RRM1
2
:
1
对照组
低RRM1≤40.5 高RRM1
低ERCC1 ≤66.0
高ERCC1
吉西他滨 +卡铂 吉西他滨 +多西他赛
多西他赛 +卡铂 多西他赛 +长春瑞滨
低ERCC1 ≤66.0
高ERCC1
吉西他滨+卡铂
主要终点：无进展生存

分层因素：PS、性别、既往(新)辅助治疗 治疗：6周期、无维持治疗、无贝伐珠单抗 主要入组条件：IIIB(湿性)/IV期NSCLC，PS 0-1，可测量疾病，FFPE组织块并有蛋白表达数据 计划入组：267例 (254个事件)
无
培美曲塞 或 多西他赛 卡铂/顺铂 联合培美曲塞
61%
Crizotinib
65% : 20%
(HR 0.49)
PROFILE 1014
Crizotinib
A Shawn, ESMO 2012. Abstract LBA1.
对于明确的ALK阳性患者首先推荐克唑替尼治疗
克唑替尼用于ROS1+患者的疗效
0.8 0.6
研究组(n=137)：中位8.52个月 调整HR=1.85; P<0.0001
PFS
OS
0.4 0.2 0 12 18 24 30 36 42 48 0 6 12 18 24 30 36 42 48
时间 (月)
时间 (月)
Moran T, et al. 2013 ASCO Abstract LBA8002.
Bepler G, et al. 2013 ASCO Abstract 8001.
根据基因选择化疗方案未显示任何获益
无进展生存结果
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2
对照组 (n=92) 中位PFS：6.9个月 6个月PFS：56.5% 研究组 (n=183) 中位PFS：6.1个月 6个月PFS：52.0% Log-rank P=0.181
Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010, Rossell et al Lancet Oncology 2012, Yang JC et al ASCO 2012
根据基因选择化疗方案未显示任何获益
无进展生存结果
1.0
对照组(n=142)：中位5.49个月 研究组(n=137)：中位4.38个月 调整HR=1.35; 95%CI=1.02-1.78; P=0.03
总生存结果
1.0
对照组(n=142)：中位12.66个月
0.8
0.6 0.4 0.2 0 0 6
TKI显著延长EGFR基因突变患者生存
ECOG1594 含铂两药化疗 所有患者 (N=1207)1 JMDB 顺铂/培美曲塞 非鳞癌患者 (N=618)2 IPASS 易瑞沙 腺癌、不/少吸烟患者 (N=609)3 NEJ002 易瑞沙 EGFR基因敏感突变患者 (N=114)4 WJTOG3405 易瑞沙 EGFR基因敏感突变患者 (N=86)5
未来5年：
晚期肺腺癌的主导治疗——分子靶向治疗
四川大学华西医院 卢铀 教授 （2014.3.1，上海）
肺腺癌的传统定义
传统的肺癌组织学分类
腺癌
鳞癌
大细胞癌
腺癌（adenocarcinoma） 腺癌，混合型 腺泡状腺癌 乳头状腺癌 细支气管肺泡癌 伴黏液产生的实性腺癌
驱动基因改变了肺腺癌分类
健择/顺铂 多西他赛/顺铂

N=480 主要终点：PFS 次要终点：OS、肿瘤缓解率
多西他赛
多西他赛抗拒性
BRCA1
对化疗敏感或耐药的潜在基因标志物进行探索性分析
Moran T, et al. 2013 ASCO Abstract LBA8002.
BREC=BRCA1 RAP80 Expression Customization

TS
–
TS表达与培美曲塞疗效相关，在腺癌中的表达明显低于鳞癌，因此，培
美曲塞对腺癌的疗效远好于鳞癌
NCCN NSCLC Guideline 2010 V1. Ceppi et al. Cancer 2006; 107: 1589.
既往研究结论

ERCC1、RRM1高表达者－－随访
顺铂敏感性
ERCC1
未来5年：个体化治疗 晚期肺腺癌的主导治疗——分子靶向治疗
晚期肺腺癌：个体化靶向治疗？
各治疗组内突变状态不同的患者的 PFS IPASS 真正开启了肺癌的基因个体化治疗时代
Gefitinib EGFR M+ (n=132) Gefitinib EGFR M- (n=91) Carboplatin / paclitaxel EGFR M+ (n=129) Carboplatin / paclitaxel EGFR M- (n=85)
作者 Mok et al Lee et al Mitsudomi et al Maemondo et al Zhou et al Rosell et al Yang et al Wu et al 研究 IPASS First-SIGNAL WJTOG 3405 NEJGSG002 OPTIMAL EURTAC LUX-LUNG 3 LUX-LUNG 6 N (EGFR M+) 261 42 172 224 154 173 308 364 RR 71.2% vs 47.3% 84.6% vs 37.5% 62.1% vs 32.2% 73.7% vs 30.7% 83% vs 36% 58% vs 15% 61% vs 22% 67% vs 23% 中位PFS 9.8 vs 6.4 月 8.4 vs 6.7 月 9.6 vs 6.6月 10.8 vs 5.4 月 13.1 vs 4.6 月 9.7 vs 5.2 月 11.1 vs 6.9 月 11.0 vs5.6 月
总生存结果
1.0 0.8 0.6 对照组 (n=92) 中位OS：11.3个月 12个月OS：46.6% 研究组 (n=183) 中位OS：11.0个月 12个月OS：46.1% Log-rank P=0.656
PFS
OS
0.4
0.2 0.0 0 6 12 18 24 30 36 42 0 6 12 18 24
对于明确的EGFR突变阳性患者首先推荐TKI治疗
克唑替尼对于ALK阳性患者显示出卓越效果
研究 PROFILE 1001 PROFILE 1005 PROFILE 1007 药物 Crizotinib 对照组 无
ORR 50%
PFS 9.7月 中位缓解持续 时间为41.9周 7.7 : 3.0月
Crizotinib
健择敏感性

ERCC1、RRM1低表达者－－健择/DDP
ERCC1

BRCA1低表达－－ 健择/DDP BRCA1高表达－－泰索帝±DDP
BRCA1
抗微管化疗药 抗拒性
基因分析指导下的化疗III期临床研究
招募：运输组织块，筛选符合条件受试者 AQUA测定RRM1及ERCC1 随机分组
N=275
Gefitinib, HR=0.19, 95% CI 0.13, 0.26, p<0.0001 No. events M+ = 97 (73.5%) No. events M- = 88 (96.7%) Carboplatin / paclitaxel, HR=0.78, 95% CI 0.57, 1.06, p=0.1103 No. events M+ = 111 (86.0%) No. events M- = 70 (82.4%)