药物化学抗精神失常药考点归纳

第十一章抗精神失常药

本章药物代表药多达30个，而且有19个是考纲新增加的，新增加量很大，是难度比较大的一章分抗精神病和抗抑郁两大类

第一节抗精神病药

按化学结构分五类：

吩噻嗪类、硫杂蒽类、丁酰苯类、苯二氮（卓艹）类及其衍生物和苯酰胺类。

一、吩噻嗪类

本考点的学习方法：以氯丙嗪为重点，掌握吩噻嗪类的结构特点、理化性质、稳定性、代谢、构效关系、毒性及使用特点，其它比照氯丙嗪掌握不同考点。

（一）盐酸氯丙嗪

1、基本结构：

噻嗪环（5S、10N），2氯，10二甲基丙氨基

2、性质：易被氧化，在空气或日光中放置，渐变为红色。注射液加抗氧剂（共性）。

3、光毒化反应，吩噻嗪类特有的毒副反应，避免日光照射（共性）。

4、作用机制：阻断脑内多巴胺受体，副作用也与此机制有关（锥体外系副作用）（共性）。

5、用途：强安定剂，精神分裂、镇吐、人工冬眠等。

6、吩噻嗪类的代谢（共性）

（1）代谢过程是非常复杂的，产物几十种以上。

（2）代谢过程主要是氧化，均无活性（5位S、苯环的氧化）

（3）侧链N的脱烷基反应，单脱甲基氯丙嗪及双脱甲基氯丙嗪，均可与多巴胺D2受体作用，为活性代谢物。

（二）奋乃静

考点：氯丙嗪10位丙基侧链的二甲氨基换成羟乙基哌嗪，其它相同。

（三）氟奋乃静（癸氟奋乃静）

考点：

（1）奋乃静2位氯被三氟甲基取代

（2）代谢：活性代谢产物为亚砜基、N-羟基衍生物

（3）毒性：可通过胎盘屏障进入胎血循环，及分泌入乳汁

（4）前药：作用时间只能维持一天，伯醇基成酯的前药（氟奋乃静庚酸酯或癸酸酯）延长作用时间。

（四）三氟拉嗪

考点：（1）氟奋乃静的羟乙基哌嗪用甲基替代。

（2）活性代谢产物为硫氧化物、N-去甲基和7-羟基代谢物，半衰期长。

（3）与抗高血压药合用，致体位性低血压。与舒托必利合用增加室性心律紊乱危险。与其他阿托品类药物合用，不良反应相加。

小结：吩噻嗪类药物的构效关系

以氯丙嗪为先导化合物，对吩噻嗪类进行结构改造。三方面：①吩噻嗪环上的取代基；②10位N上的取代基；③三环的生物电子等排体。

1、吩噻嗪环只有2位引入吸电子基团时可增强活性。作用强度与2位取代基的吸电子性能成正比，

CF3>Cl>COCH3>H>OH。2位乙酰基可降低药物的毒性和副作用。

2、母核上的10位N原子与侧链碱性氨基之间相隔3个直链碳原子时作用最强，是吩噻嗪类抗精神病药的基本结构。

3、侧链末端的碱性基团常为叔胺，如二甲氨基；也可为氮杂环，以哌嗪取代作用最强。侧链还与副作用有关，为脂肪胺时，具有中等锥体外系副作用，为哌啶时，锥体外系副作用较小。

二、硫杂蒽类（噻吨类）

（一）氯普噻吨

考点：1、结构：吩噻嗪环上10位氮原子用碳取代

2、与侧链以双键相连，故有几何异构体存在。

顺式（cis，Z型）异构体的活性大于反式（trans，E型）。顺式与多巴胺受体的构象能部分重叠而有利于与受体的相互作用。

3、性质：光照和碱性条件下，发生双键的分解，生成2-氯噻吨和2-氯噻吨酮。

4、显著的止吐和镇静作用。

（二）氯哌噻吨（新）

考点：1、结构，氯普噻吨10位侧链换成羟乙基哌嗪

2、是顺式和反式的混合体。对多巴胺D1、D2受体均有阻断作用。

3、抗精神病、抗抑郁和抗躁狂作用。

4、药物相互作用：增加乙醇、巴比妥类及其他中枢抑制药的作用。与甲氧氯普胺（胃动力）和哌普嗪（抗精神病）合用，增加锥体外系症状的发生。

三、丁酰苯类及其类似物

氟哌啶醇

考点：1、结构：丁酰苯基，哌啶

2、机制：通过阻断脑内多巴胺受体而发挥作用。治疗各种精神分裂症及躁狂症，对止吐也有效。

3、副作用：锥体外系副作用高，且有致畸作用。

4、代谢：活性产物是酮的还原，以及哌啶脱烷基，继而进行氧化生成的对氟苯丁酮酸。半衰期长。

5、长效药氟哌啶醇癸酸酯，是本品和癸酸的酯化物。

四、苯酰胺类

舒必利

1、结构：苯酰胺类，有手性碳，S-（-）-异构体具抗精神病活性，临床用外消旋体。（已有左旋体上市）

2、性质：氢氧化钠中加热，水解释放出氨气，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝。

3、用途：治疗精神分裂症及焦虑性神经官能症、抗抑郁、止吐，优点是很少有锥体外系副作用。

4、其作用机制：对多巴胺D2受体有选择性阻断作用。

五、二苯并二氮（卓艹）类和二苯并氧氮（卓艹）类

本考点的学习方法：

1、共9个药物，数量较大，首先记住共同结构特征都是三个环的拼合，以氯氮平为例：是二苯并二氮（卓艹）类，如果其5位N被O取代，称二苯并氧氮（卓艹）类，对各个药物掌握其分类。

2、均为抗精神病药物，故不一一深入介绍各药的临床作用

3、关于药物代谢，因为内容太多，只掌握代谢后产生活性物质的或有特殊性的代谢反应，其它的代谢不会是考点。

氯氮平

二苯并二氮（卓艹）类二苯并氧氮（卓艹）

（一）氯氮平（新）

考点：1、结构：二苯并二氮（卓艹）类，11位甲基哌嗪

2、代谢：去甲基氯氮平和氯氮平-N-氧化物

3、作用机制：多巴胺D1～D4受体抑制剂，是非典型精神病药物（较少产生锥体外系副作用）。

4、作用：可降低患者自杀的危险。

（二）洛沙平（新）

（三）阿莫沙平（新）

考点：1、氯氮平结构中5位N被O取代，成二苯并氮氧杂（卓艹）。

2、与氯氮平相似的化学结构，但可导致锥体外系反应。

3、阿莫沙平是洛沙平的脱甲基代谢物，抗抑郁药。其代谢产物7-羟基阿莫沙平和8-羟基阿莫沙平均有抗抑郁活性。

4、药物相互作用：洛沙平可加速苯妥英的代谢，增加巴比妥类、麻醉性镇痛药、抗组胺药和其他抗精神病药等对中枢神经系统的抑制作用。

（四）喹硫平（新）

考点：1、氯氮平结构中5位N被S取代。

2、拮抗多巴胺D2和5-HT2受体而治疗精神分裂症。

3、生物利用度为100%。

（五）奥氮平

考点：1、看作是氯氮平的生物电子等排体（噻吩替代苯环）。

2、对中枢神经系统的多种受体都具有作用，包括：5-HT2A、5-HT

3、5-HT6、多巴胺受体D1-D5、毒蕈碱受体M1-M5等，因此对精神病有广泛的疗效。

3、与盐酸氟西汀的复方是美国FDA批准的治疗双极障碍患者抑郁症的惟一药物。

（六）利培酮（新）