《药物合成反应》第三章 酰化反应
合集下载
药物合成反应第三章酰化反应
BF3/Et2O
+ CH3OH
O O C(CH2)3CH3
+ H2O
CH=CH-COOCH3
COOH
对甲苯磺酸
TsOH
+ C12H25OH Xylene
HO
OH
OH
COOC12H25
HO
OH
OH
(c) DCC 二环己基碳二亚胺
R-N=C=N-R
CH3-N=C=N-C(CH3)3 CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2 (CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2
OH O=C-R
+OH R-C-OC(CH3)3
属于SN1机理
-H+
O
R-C-OC(CH3)3
按SN1机理进
行反应，是烷 氧键断裂
* 3oROH按此反应机理进行酯化。 * 由于R3C+易与碱性较强的水结合，不易与羧酸结合，
故逆向反应比正向反应易进行。所以3oROH的酯化 反应产率很低。
该反应机理也 从同位素方法 中得到了证明
②羧酸的结构
R带吸电子基团-利于进行反应；R带给电子不利于反应 R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行 羰基的a位连有不饱和基和芳基，除诱导效应外，还有共轭效应，使酸性增强
③催化剂 i提高羧酸反应活性
(a)质子酸催化法: 浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等
O
H+
R C OH
O R''OH + R C OH R'
O R'' HO C R ' - H+
R'' OH
H O
O
C
+ CH3OH
O O C(CH2)3CH3
+ H2O
CH=CH-COOCH3
COOH
对甲苯磺酸
TsOH
+ C12H25OH Xylene
HO
OH
OH
COOC12H25
HO
OH
OH
(c) DCC 二环己基碳二亚胺
R-N=C=N-R
CH3-N=C=N-C(CH3)3 CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2 (CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2
OH O=C-R
+OH R-C-OC(CH3)3
属于SN1机理
-H+
O
R-C-OC(CH3)3
按SN1机理进
行反应，是烷 氧键断裂
* 3oROH按此反应机理进行酯化。 * 由于R3C+易与碱性较强的水结合，不易与羧酸结合，
故逆向反应比正向反应易进行。所以3oROH的酯化 反应产率很低。
该反应机理也 从同位素方法 中得到了证明
②羧酸的结构
R带吸电子基团-利于进行反应；R带给电子不利于反应 R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行 羰基的a位连有不饱和基和芳基，除诱导效应外，还有共轭效应，使酸性增强
③催化剂 i提高羧酸反应活性
(a)质子酸催化法: 浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等
O
H+
R C OH
O R''OH + R C OH R'
O R'' HO C R ' - H+
R'' OH
H O
O
C
第三章酰化反应-药物合成反应gcz
v 1 0.84 0.84 0.64 0.68 0.47 0.026
10
叔醇由于其立体位阻大且在酸性介质中易脱去羟基形成正碳 离子，同时形成的酯也已发生脱酯氧基而形成正碳离子，正碳 离子的稳定性使得反应不易生成酯。
C OH＋H C ＋ RCOOH
C OH2
C ＋H2O
O
C O CR ＋H
与叔醇一样，苄醇、烯丙醇由于脱羟基形成稳定的碳正离子，碳正离子与水 作用而恢复成醇的趋向大于形成酯的趋向，故同样酰化较为困难。
配 位 键 (增 加 C的 正 电 性 )
O AlCl3
OAlCl3
R
R
OH -HCl
OAlCl2
OAlCl3 R
OAlCl2
B F 3 / E t 2 O
H O O C C H C H C O O H + C H 3 O H2 0 hH 3 C O O C C H C H C O O C H 3
C O 2 H + C H 3 O HB F 3
C O 2 C H 3
对于不稳定的酸和醇（如含双键）不能用质子酸催化，而
这类催化剂尤其是BF3可避免双键的分解或重排。
15
(3) 酸性树脂(Vesley)催化法: 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法，此法可加
快反应速度、提高收率。
而且此法后处理简单。
V esley法
C H 3C O O H+C H 3O H
O O
21
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
由于三苯基鏻的位阻较大，所以形成醇-三苯基鏻活泼中间体 的能力与醇的大小有很大关系，这一点可以用来对不同取代的 醇进行选择性酯化。
P h 3 P + E tO O C -N + N -C O O E t
药物合成反应第三章讲解
• 脱除方法：
• 50%氨-甲醇溶液：氨解，时间长，苯甲酰基脱除 • 氢氧化钠-吡啶：酰氨基较稳定 • Bu3SnOMe在二氯乙烷中或三氟化硼-乙醚在湿乙腈中：选择性地脱
除葡萄糖差向异构体羟基上的乙酰基 • DBU或甲氧基镁：苯甲酰基和乙酰基共存时，选择性地脱除乙酰基 • 碳酸钾-甲醇水溶液：仲醇及烯丙醇（100％ ） • 氰化钾－乙醇：对酸、碱敏感的物质
O HO C OEt
碳酸乙酯
RCOOH
O Cl S Cl
RCOOH
O Cl P Cl
Cl
RCOOH
O
O
R C O C Cl
O
O
R C O S Cl
O
R CO
O
P Cl
Cl
• 3.1.3 酰卤作酰化剂
无水有机溶剂
RCO2H + SOCl2
RCOCl + SO2 + HCl
去酸剂 RCOCl + R'OH
叔醇的酯化：SN1机理
主要影响因素
• 底物的结构：底物为醇或酚，亲核物种为羟基氧原子。
当氧原子电子云密度降低时反应活性会降低，由此可知， 与烷基醇相比酚及烯丙醇的酰化会困难一些，而难以酰化 的底物就需要较强的酰化剂，比如酚的酰化一般要用酸酐 或酰卤。空间障碍也是一个较大的影响因素，如仲醇的反 应速率低于伯醇，而叔醇在酸催化下会形成碳正离子，所 以叔醇的酯化一般是单分子亲核取代(SN1)机理。
• 酰化剂：在一定的反应条件下，酰化活性顺序一般为
酰卤(Br>Cl)>酸酐>酯>酸>酰胺，这一顺序实际上与离 去基团的离去能力一致。
• 催化剂：
• 3.1.1 羧酸为酰化剂 • 3.1.2 羧酸酯为酰化剂 • 3.1.3 酸酐为酰化剂 • 3.1.4 酰氯为酰化剂 • 3.1.5 酰胺为酰化剂 • 3.1.6 乙烯酮为酰化剂
《药物合成反应》-闻韧主编第三章酰化反应-知识点总结
#2.11打卡# 完成学习目标第三章酰化反应Acylation Reaction1 定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应.2 分类：根据接受酰基原子的不同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化3 用途：药物本身有酰基活性化合物的必要官能团结构修饰和前体药物羟基、胺基等基团的保护。
酰化机理：加成-消除机理加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性：若L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的进攻，而且使中间体稳定；若是给电子的作用相反。
根据上述的反应机理可以看出，作为被酰化物质来讲，无疑其亲核性越强越容易被酰化。
具有不同结构的被酰化物的亲核能力一般规律为；RCH2－＞R—NH－＞R—O－＞R—NH2＞R—OH。
在消除阶段反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向：L-碱性越强，越不容易离去，Cl- 是很弱的碱，-OCOR的碱性较强些，OH-、OR-是相当强的碱，NH2-是更强的碱。
RCOCl＞(RCO)2O＞RCOOH 、RCOOR′ ＞RCONH2＞RCONR2′R: R为吸电子基团利于进行反应；R为给电子基团不利于反应R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行酸碱催化碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。
酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。
氧原子的酰化反应是一类形成羧酸酯的反应，是羧酸和醇的酯化反应，是羧酸衍生物的醇解反应醇的结构对酰化反应的影响伯醇(苄醇、烯丙醇除外）＞仲醇＞叔醇1) 羧酸为酰化剂：提高收率：(1)增加反应物浓度(2)不断蒸出反应产物之一(3)共沸除水、添加脱水剂或分子筛除水。
（无水CuSO4，无水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。
）加快反应速率:(1)提高温度(2)催化剂(降低活化能)催化剂(1)质子酸催化法: 无机酸：浓硫酸,氯化氢气体,有机酸：苯磺酸，对甲苯磺酸等。
药物合成反应第三章酰化反应
在有机合成中的应用
1
酰化反应是有机合成中的一种重要反应类型，可 用于合成各种具有特定结构的化合物。
2
酰化反应可以用于合成羧酸、酯、酰胺等有机化 合物，这些化合物在化学工业、农药、染料等领 域具有广泛的应用。
3
酰化反应在有机合成中还常用于合成复杂化合物 和天然产物的全合成。
在材料科学中的应用
酰化反应在材料科学中也有一定的应用，主要用于合成高分子材料和功能材料。
药物合成反应第三章 酰化反应
目录
CONTENTS
• 酰化反应概述 • 常用酰化试剂 • 酰化反应的应用 • 酰化反应的实验操作与注意事项 • 案例分析
01 酰化反应概述
定义与重要性
定义
酰化反应是一种有机化学反应，涉及 醇或酚与羧酸或其衍生物在催化剂的 作用下，通过酯化或酰胺化形成酯或 酰胺的过程。
羧酸酯
总结词
羧酸酯是一种酰化试剂，可以通过羧酸 与醇的酯化反应制备，其在药物合成中 应用广泛。
VS
详细描述
羧酸酯是羧酸与醇通过酯化反应生成的化 合物，其结构中包含一个羰基和一个酯基 。在酰化反应中，羧酸酯可以与醇或酚反 应生成相应的酯或酚酯，广泛应用于药物 合成中。由于羧酸酯的反应活性较低，通 常需要在酸性或碱性条件下进行反应。
羧酸酯的合成与性质
总结词
羧酸酯的合成通常采用羧酸与醇在酸性或碱性条件下进行酯化反应得到，其性质主要取 决于酯基和羰基的结构。
详细描述
羧酸酯的合成通常采用羧酸与醇在酸性或碱性条件下进行酯化反应得到。在酸性条件下， 羧酸与醇反应生成酯和水；在碱性条件下，羧酸与醇反应生成酯和盐。羧酸酯的性质主 要取决于酯基和羰基的结构，如取代基的性质、空间位阻等都会影响羧酸酯的反应活性。
酰化反应
DCC (Dicyclohexylcarbodiimide) 是一个良好的羧基 活化剂，广泛用于肽和酯的合成。
RCO2- H+
R'OH
17
DCC 和有机碱（DMAP，4-吡咯烷基吡啶：PPY）合 用可用于增强反应的活性，可使反应在室温下进行。
18
应用实例
(酰化能力弱，因为可形成分子内氢键)
19
（5）偶氮二羧酸酯活化醇（重点）
合成大环内酯类化合物，使得反应条件温和，收率高。
29
（2）羧酸吡啶酯法
（羧酸/Et3N） 活性羧酸酯
n = 5 89% n = 11 69%
30
（3）羧酸三硝基苯酯法
活性羧酸酯
31
应用
32
活性羧酸酯应用的本质
本质：将羧酸中难以离去的羟基转化为易离去的基团
33
3. 酸酐作为酰化剂
酸酐是与羧酸和酯相比，是一类活性更强的酰化剂，
12
（1）质子酸催化法
无机酸：浓硫酸,氯化氢气体
有机酸：苯磺酸，对甲苯磺酸等
一些内酯的合成常用有机酸如苯磺酸、对甲苯磺酸作催化剂
13
（2）Lewis酸催化法
常用的Lewis酸：AlCl3, SnCl4, FeCl3, BF3等。 Lewis酸适用于高级不饱和脂肪酸、杂环酸的酯化， 可避免双键的分解或重排。
6
（2）间接酰化法：将酰基的等价体与有机化合物相结
合，结构中潜在的被隐蔽的酰基经过处理可以恢复成 酰基。 一些酰基核酰化：
8
3. 被酰化物和酰化剂
被酰化物的反应活性取决于被酰化原子的亲核能力； 一般被酰化物: R2CH－> RCH2 － > RO － > RNH2 > ROH 酰化剂的酰化能力取决于离去基团的离去能力与具体的 反应条件； 酰化剂: RCO-X > (RCO)2O > RCOOR', RCOOH > RCONHR'
RCO2- H+
R'OH
17
DCC 和有机碱（DMAP，4-吡咯烷基吡啶：PPY）合 用可用于增强反应的活性，可使反应在室温下进行。
18
应用实例
(酰化能力弱，因为可形成分子内氢键)
19
（5）偶氮二羧酸酯活化醇（重点）
合成大环内酯类化合物，使得反应条件温和，收率高。
29
（2）羧酸吡啶酯法
（羧酸/Et3N） 活性羧酸酯
n = 5 89% n = 11 69%
30
（3）羧酸三硝基苯酯法
活性羧酸酯
31
应用
32
活性羧酸酯应用的本质
本质：将羧酸中难以离去的羟基转化为易离去的基团
33
3. 酸酐作为酰化剂
酸酐是与羧酸和酯相比，是一类活性更强的酰化剂，
12
（1）质子酸催化法
无机酸：浓硫酸,氯化氢气体
有机酸：苯磺酸，对甲苯磺酸等
一些内酯的合成常用有机酸如苯磺酸、对甲苯磺酸作催化剂
13
（2）Lewis酸催化法
常用的Lewis酸：AlCl3, SnCl4, FeCl3, BF3等。 Lewis酸适用于高级不饱和脂肪酸、杂环酸的酯化， 可避免双键的分解或重排。
6
（2）间接酰化法：将酰基的等价体与有机化合物相结
合，结构中潜在的被隐蔽的酰基经过处理可以恢复成 酰基。 一些酰基核酰化：
8
3. 被酰化物和酰化剂
被酰化物的反应活性取决于被酰化原子的亲核能力； 一般被酰化物: R2CH－> RCH2 － > RO － > RNH2 > ROH 酰化剂的酰化能力取决于离去基团的离去能力与具体的 反应条件； 酰化剂: RCO-X > (RCO)2O > RCOOR', RCOOH > RCONHR'
药物合成反应_第三章_酰化反应
N
O O C R NO2
羧 酸 酯 酰 化 剂
羧酸三硝基苯酯：
O2N
Cl NO2
RCOONa
O2N
O O C R
NO2
2
反应机理：单分子亲电取代
酸酐属强酰化剂，可形成酰基正离子，对醇进行亲电取代。
O R C R C O O H R C R C O O OH O O R C OH + R C
酸酐通常需要催还，常见的条件是质子酸、Lewis酸或吡啶类有机碱。
与酸酐类似，酰氯属强酰化试剂，能解离出酰基正离子进行单分子亲电酰化。
影响因素：
酸碱催化
通常用Lewis酸或有机碱来催化酰氯的酰化，吡啶类有机碱兼具缚酸剂效果；
与其他酰化一致，能是酰基碳电子云密度降低的就能促进反应，所以脂肪族酰
酰氯的结构
氯的活性一般强于芳香族酰氯；
应用特点 1,2-邻二醇的选择酰化
酰 氯 为 酰 化 剂
有机锡催化剂催化位阻小的伯醇酰化；
O (CH3)2SnCl2/K2CO3 r.t.,12h O OH O
OH OH Cl
4
非1,2-邻二醇的选择酰化
OH OH
2,3,5-三甲基吡啶（collodine）催化位阻小的伯醇酰化；
O collidine Cl - 40C O OH O 相对比例98.5%
N O C N O C N R
O C N Br C O
N
N
+
RCOOH
N
+
CO2 + N N H
CDI碳酰二咪唑
加入少量NBS 还可增强活性！
O C N R
N
+
O C NLeabharlann RN Br酰 胺 做 酰 化 剂
药物合成反应-酰化反应all.
◆条件温和，收率高，立体选择性强的优点
◆先与羧酸形成活性酯，增强羧酸的反应活性；
◆条件温和，收率高，立体选择性强的优点
O-H键的极性增强，酸性也增强；
▲吸电子使羧酸负离子电荷更加分散，稳定性增强，酸性增强
▲给电子基团使羧基的羟基氧原子上的电子云密度升高，酸性减 弱 ▲不饱和脂肪羧酸，芳酸的酸性略强于相应的饱和脂肪羧酸
◆ 空间效应
空间效应影响大于电子效应 p90
有立体位阻的芳酸很难进行酰化反应； 一般多采用其盐类（碱金属盐，银盐，汞盐等）在无水条件下与 卤代烃作用；
催化剂尤其是BF3可避免双键的分解或重排
■ 酸性树脂(Vesley)催化法:
采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法，此法可加快反应速度、提 高收率；而且此法后处理简单。
■
◆二环己基碳二亚胺（DCC）及其类似物是强脱水剂，常用于 不易发生的直接酯化及对强酸和热敏感的酯化反应，也非常适
用于大环内酯的分子内酯化反应；
一、醇的O-酰化
● 醇羟基氧原子具有亲核性，醇的O-酰化一般均为直接亲电 酰化，酰化产物为羧酸酯
醇的O-酰化
一、羧酸为酰化剂
● 反应机理：
O R C OH H R HO C OH 、 R OH HOR、 R C OH O 、 OR R H C 、 OR
盐（5），从
OH
R
、 OR .. C OH OH2
NH3
NH2 H2O
SO2NH2
SO2NH2
酰化试剂及其活泼性
●羧酸
便宜，易水解掉，常用于保护性C-酰 化
RCOOH, HCOOH, CH3COOH, HOOCCOOH·2H2O
活性较羧酸高，价格也较高，多 用于活性较低的氨基或-OH。
◆先与羧酸形成活性酯，增强羧酸的反应活性；
◆条件温和，收率高，立体选择性强的优点
O-H键的极性增强，酸性也增强；
▲吸电子使羧酸负离子电荷更加分散，稳定性增强，酸性增强
▲给电子基团使羧基的羟基氧原子上的电子云密度升高，酸性减 弱 ▲不饱和脂肪羧酸，芳酸的酸性略强于相应的饱和脂肪羧酸
◆ 空间效应
空间效应影响大于电子效应 p90
有立体位阻的芳酸很难进行酰化反应； 一般多采用其盐类（碱金属盐，银盐，汞盐等）在无水条件下与 卤代烃作用；
催化剂尤其是BF3可避免双键的分解或重排
■ 酸性树脂(Vesley)催化法:
采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法，此法可加快反应速度、提 高收率；而且此法后处理简单。
■
◆二环己基碳二亚胺（DCC）及其类似物是强脱水剂，常用于 不易发生的直接酯化及对强酸和热敏感的酯化反应，也非常适
用于大环内酯的分子内酯化反应；
一、醇的O-酰化
● 醇羟基氧原子具有亲核性，醇的O-酰化一般均为直接亲电 酰化，酰化产物为羧酸酯
醇的O-酰化
一、羧酸为酰化剂
● 反应机理：
O R C OH H R HO C OH 、 R OH HOR、 R C OH O 、 OR R H C 、 OR
盐（5），从
OH
R
、 OR .. C OH OH2
NH3
NH2 H2O
SO2NH2
SO2NH2
酰化试剂及其活泼性
●羧酸
便宜，易水解掉，常用于保护性C-酰 化
RCOOH, HCOOH, CH3COOH, HOOCCOOH·2H2O
活性较羧酸高，价格也较高，多 用于活性较低的氨基或-OH。
《药物合成反应》第3讲--酰化反应
CH3 OH
14
例：
O
CH2OH
O
+
COOH DCC/DMAP
25℃
I
O
CH2 O C
OO
I
96%
15
（5）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制备羧酸酯）
N COOEt + Ph3P
N COOEt R1
O
O
EtO-C-N-N-C-OEt
PPh3
R2 R3
C O PPh3 RCOO
ROOH
O
O
EtO-C-NH-N-C-OEt
(3)添加脱水剂或分子筛除水。（无水 CuSO4， 无水AI2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。）
加快反应速率:(1)提高温度
(2)催化剂(降低活化能)
8
醇的结构对酰化反应的影响
立体影响因素:伯醇＞仲醇＞叔醇
R
O
O
立体效应
< R C C OH
R C OH
R
醇 CH3OH EtOH n-C3H7OH CH2=CHCH2OH PhCH2OH 异丙醇
根据接受酰基原子的不同可分为： 氧酰化、氮酰化、碳酰化
3 意义：药物本身有酰基；合成手段
2
常用的酰化试剂
O 羧酸 * C OH
O 羧酸酯 * C O R
酸酐 酰胺
O C
O C
O
O
C NH2 ,
O 酰卤 * C X
O C NR2
乙烯酮 CH2=C=O
3
酰化机理：加成-消除机理
R C O + HNu
CH3
3-羟 基 -N-甲 基 四 氢 吡 洛
OH
C COO
14
例：
O
CH2OH
O
+
COOH DCC/DMAP
25℃
I
O
CH2 O C
OO
I
96%
15
（5）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制备羧酸酯）
N COOEt + Ph3P
N COOEt R1
O
O
EtO-C-N-N-C-OEt
PPh3
R2 R3
C O PPh3 RCOO
ROOH
O
O
EtO-C-NH-N-C-OEt
(3)添加脱水剂或分子筛除水。（无水 CuSO4， 无水AI2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。）
加快反应速率:(1)提高温度
(2)催化剂(降低活化能)
8
醇的结构对酰化反应的影响
立体影响因素:伯醇＞仲醇＞叔醇
R
O
O
立体效应
< R C C OH
R C OH
R
醇 CH3OH EtOH n-C3H7OH CH2=CHCH2OH PhCH2OH 异丙醇
根据接受酰基原子的不同可分为： 氧酰化、氮酰化、碳酰化
3 意义：药物本身有酰基；合成手段
2
常用的酰化试剂
O 羧酸 * C OH
O 羧酸酯 * C O R
酸酐 酰胺
O C
O C
O
O
C NH2 ,
O 酰卤 * C X
O C NR2
乙烯酮 CH2=C=O
3
酰化机理：加成-消除机理
R C O + HNu
CH3
3-羟 基 -N-甲 基 四 氢 吡 洛
OH
C COO
第三章-酰化反应
体积小的短链的羧酸乙酯、甲酯更常用。 空间位阻效应，沸点低。
②醇结构的影响
醇作为被酰化物，其影响与前面所讲 的被酰化物活性影响因素一致
（4）应用特点
①羧酸甲酯或乙酯的应用：用高级醇置换低级醇。
OH HO
C CO2CH3
N
Na 110-120℃
CH3
OH C CO2
N
CH3OH
CH3
②活性酯的应用 i. 羧酸硫醇酯：
N
O R CO
N C
N H
O
CN H+
+
N CN H O
R C O-..
O R CO
R' O .. H
O
H +N C N H
（15）
O . R C O-..
例：
R
C
+
O
R'
+
N H
H H+
O R C OR'
CN H
ii. 用来提高醇反应活性的催化剂
N COOEt DEAD
N COOEt
偶氮二羧酸二乙酯;
O Py
EtO P OEt -HCl
Br
O
O
R'OH
R C O P OEt
OEt
RCOOR'
4. 酰氯为酰化剂
（1）反应通式
催化剂：Lewis酸、有机碱
（2）反应机理
①吡啶类碱的催化
吡啶类碱还能中和反应中产生的氯化氢
② Lewis酸催化
O R C Cl + AlCl3
O AlCl3 R C Cl
须用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯 电子效应
苯环上有给电子基团时，增加酰化反应的活性 苯环上有吸电子基团时，减小酰化反应的活性
②醇结构的影响
醇作为被酰化物，其影响与前面所讲 的被酰化物活性影响因素一致
（4）应用特点
①羧酸甲酯或乙酯的应用：用高级醇置换低级醇。
OH HO
C CO2CH3
N
Na 110-120℃
CH3
OH C CO2
N
CH3OH
CH3
②活性酯的应用 i. 羧酸硫醇酯：
N
O R CO
N C
N H
O
CN H+
+
N CN H O
R C O-..
O R CO
R' O .. H
O
H +N C N H
（15）
O . R C O-..
例：
R
C
+
O
R'
+
N H
H H+
O R C OR'
CN H
ii. 用来提高醇反应活性的催化剂
N COOEt DEAD
N COOEt
偶氮二羧酸二乙酯;
O Py
EtO P OEt -HCl
Br
O
O
R'OH
R C O P OEt
OEt
RCOOR'
4. 酰氯为酰化剂
（1）反应通式
催化剂：Lewis酸、有机碱
（2）反应机理
①吡啶类碱的催化
吡啶类碱还能中和反应中产生的氯化氢
② Lewis酸催化
O R C Cl + AlCl3
O AlCl3 R C Cl
须用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯 电子效应
苯环上有给电子基团时，增加酰化反应的活性 苯环上有吸电子基团时，减小酰化反应的活性
药物合成反应 (第三版 闻韧) 课后答案Chapter 3 Acylation Reaction
O H3CO (3) NH2 H3CO H3CO O H3CO N
O
O
O
CHO OH (4)
CN O N Ph CN O N Ph N
OH
H (5) N
H3C
CH3
O (6)
N
N
N CO2CH3 CO2CH3
O CO2CH3
H3CO (7) H3CO NHCOCH3
H3CO H3CO N CH3
H3CO H3CO N CH2
《药物合成反应》 （第三版） 闻韧主编
习题及答案
第三章 酰化反应习题及答案
1. 根据以下指定原料、试剂和反应条件，写出其合成反应的主要产物
OH O O
(2) C17H35COOC2H5 + (COOC2H5)2 C2H5ONa heat C2H5OH
(1)
+ Cl
O Cl
Et3N/CH2Cl2
OH (4) OH O (5) S
CH2OH O (6) OH H OH H OH NHAc
O + NaOH Cl Cl
+
POCl3 Ph N CH3 H
H CH COCl 3 CHCl3
(7) HO
O O (8) +
AC2O/Py
NaH/PhH C2H5O OC2H5
(3)
HO N H
O
O
O N H OH
Org. Synth., 2006, 83: 97.
(4)
O O
(5)
S CHO CH2OAc O OAc OAc H H Cl NHAc H
(6)
(7)
AcO
(8)
O CO2Et
O
O
O
CHO OH (4)
CN O N Ph CN O N Ph N
OH
H (5) N
H3C
CH3
O (6)
N
N
N CO2CH3 CO2CH3
O CO2CH3
H3CO (7) H3CO NHCOCH3
H3CO H3CO N CH3
H3CO H3CO N CH2
《药物合成反应》 （第三版） 闻韧主编
习题及答案
第三章 酰化反应习题及答案
1. 根据以下指定原料、试剂和反应条件，写出其合成反应的主要产物
OH O O
(2) C17H35COOC2H5 + (COOC2H5)2 C2H5ONa heat C2H5OH
(1)
+ Cl
O Cl
Et3N/CH2Cl2
OH (4) OH O (5) S
CH2OH O (6) OH H OH H OH NHAc
O + NaOH Cl Cl
+
POCl3 Ph N CH3 H
H CH COCl 3 CHCl3
(7) HO
O O (8) +
AC2O/Py
NaH/PhH C2H5O OC2H5
(3)
HO N H
O
O
O N H OH
Org. Synth., 2006, 83: 97.
(4)
O O
(5)
S CHO CH2OAc O OAc OAc H H Cl NHAc H
(6)
(7)
AcO
(8)
O CO2Et
第三章-酰化反应
② 醇结构的影响
i. 立体效应
与醇羟基相连的取代基体积越大，越不利于酰 化反应，反之，与醇羟基相连的取代基体积越 小，越有利于酰化反应。 立体影响因素:甲醇＞伯醇＞仲醇＞叔醇、烯丙醇、苄醇
叔醇、烯丙醇、苄醇在酸性条件下容易脱去羟基，形成碳正离子。
C OH H C OH2 -H2O C
ii. 电子效应的影响
苯环上有给电子基团时，增加酰化反应的活性 苯环上有吸电子基团时，减小酰化反应的活性
立体效应：邻、对位的取代基影响较大
（4）应用特点 ① 酰氯为酰化剂 常用NaOH, Na2CO3, AcONa, Et3N, Py 等碱作为缚酸剂或催化剂
≤10℃
② 酸酐为酰化剂
HO OH H2SO4 r. t.
R1OH
+
RCOOH
RCOOR1 + H
② Lewis酸催化
O R C O R C O BF3 或AlCl3 R C O R C O 或 R C O O BF3 R C O BF3 O O R C
R1OH
+ RCOOBF3 RCOOR1 + H
③吡啶类碱催化Biblioteka (3) 影响因素① 酸酐结构的影响
羰基的α位有吸电子基团，亲电性增强
+ Ac2O
AcO
OAc
COOH H3C CH3 + H3C
OH CH3 (CF CO) O /PhH 3 2 r. t.
CH3 COO CH3
H3 C
H3 C
第三节 氮原子上的酰化反应
活性：伯氨>仲胺；脂肪胺>芳胺；无位阻的胺>有位阻的胺
一、脂肪胺的N-酰化反应
1. 羧酸为酰化剂
药物合成习题及答案3
O O
药物合成反应
第三章 酰化反应习题参考答案
作为酰化剂的活性酐中间体在完成酰化后形成五元环状内酯（分子内能低，比较稳定） 是一种促使该酰化完成的“驱动力” 。 7．完成以下反应——选择性酰化酚羟基： 参考答案：
OH
RCOCl/NaOH/dioxane/ Bu4N HSO4
r.t., 30min
OH
药物合成反应
第三章 酰化反应习题参考答案
第三章
一、简述题
酰化反应习题参考答案
1．何谓酰化反应？常用的酰化剂是哪种类型化合物？ 参考答案：在有机分子中的碳、氧、氮、硫等原子上引入酰基的反应称为酰化反应。常用的 酰化剂包括羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯、酰胺、烯酮等。 2． 一般 Claisen 酯缩合反应选用与羧酸酯的烷氧基相同的醇钠作为缩合催化剂， 为什么？但 对于只有一个 α-H 的羧酸酯的 Claisen 反应， 往往须选用比醇钠强的多的碱， 如 NaOH、 PhCNa 等，才能完成反应，请予解释。 参考答案： 选择与羧酸酯的烷氧基相同的醇钠主要是避免由于酯交换反应而得混合物； 对于 α位只有一个氢的酯，酯缩合反应产物β酮酸酯的α位无活性氢，不能烯醇化，从而对缩合 反应平衡的移动不利，醇钠的碱性不足以转化酯羰基烯醇化所以很难完成这类酯的 Claisen 反应。Claisen 反应机理请参阅 p157。 3．什么叫 Vesley 酯化法？Vesley 法的主要优点是什么？ 参考答案：Vesley 等采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙催化酯化反应，可加快反应速度、提 高收率。 4．简述试剂 DCC 的结构特点及主要用途。 参考答案：DCC 的全称是 dicyclohexylcarbodiimide, 结构式如下：
(95%)
5．完成以下反应： 参考答案：
《药物合成反应》酰化反应护理课件
酰化反应使用的原料和试剂可能具有腐蚀 性和毒性，因此需要佩戴个人防护用品， 并确保实验区域通风良好。
酰化反应的实验操作注意事项
遵守实验室规定
在进行酰化反应时，必须遵守 实验室的安全规定和操作规程
。
注意个人防护
佩戴实验服、化学防护眼镜、 化学防护口罩等个人防护用品 ，以防止试剂溅到身上或吸入 有害气体。
避免明火和高温
酰化反应中使用的原料和试剂 可能易燃易爆，因此应远离明 火和高温，并确保实验室通风 良好。
注意废物处理
实验结束后，应按照实验室规 定正确处理废物，避免对环境
和人体造成危害。
04 酰化反应的实例分析
酰化反应实例一：某药物的合成
总结词
通过酰化反应合成某药物，具有高效率和低成本的优势。
详细描述
酰化反应的护理要点
掌握酰化反应的基化学机制、反应条件和常用酰化试剂，为护理
提供理论基础。
熟悉酰化反应的实验操作流程
02
掌握酰化反应的实验操作步骤、试剂添加顺序和注意事项，确
保实验安全顺利进行。
了解酰化反应的实验安全风险及应对措施
03
熟悉酰化反应可能存在的安全隐患，掌握相应的应急处理措施
酰化反应的机理
总结词
酰化反应的机理可以分为两步，首先是羧酸与醇或酚形成活化态，然后是脱去水 分子生成酯或酰胺类化合物。
详细描述
在酰化反应中，羧酸与醇或酚首先在催化剂的作用下形成活化态，这是通过将羧 酸转化为羧酸盐或使用酸酐等物质实现的。然后，活化态的羧酸与醇或酚发生酯 化或酰胺化作用，脱去水分子，生成酯或酰胺类化合物。
该药物是一种治疗心血管疾病的常见药物，其合成过程中采用了酰化反应，通过酰化试剂与原料的反应，实现了 高效、低成本的合成，为药物的生产提供了重要的技术支持。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
HS R CHO +
HS
R`X - LiX
RS C
RS
S
R CH S
n-C4H9Li
S RC Li S
H2O/HgCl2
O R C R`
药物合成反应
二、自由基反应机理
药物合成反应
第二节 氧原子上的酰化反应
• 醇的O-酰化反应 • 酚的O-酰化反应 • 醇、酚羟基的保护
药物合成反应
一、醇的O-酰化反应
药物合成反应
教学内容
1.酰化反应机理 2.氧原子上的酰化反应 3.氮原子上的酰化反应 4.碳原子上的酰化反应
药物合成反应
第一节 酰化反应的机理
药物合成反应
一、电子反应机理
1.亲电反应机理: (1) 单分子历程
限速步骤：动力学一级反应
采用酰卤、酸酐等强酰化剂的酰化反应趋向于单分子历程进行。
药物合成反应
药物合成反应 （v）偶氮二羧酸二乙酯法（DEAD）（Mitsunobu reaction）
药物合成反应
（4）应用特点
A 伯醇酯的制备：伯醇羟基活性最大，对伯醇进行选择性酰化或保护 伯、仲醇的选 择性
药物合成反应
例：镇痛药盐酸哌替啶的合成
杜 冷 丁
例：降血脂药氯贝丁酯的合成
药物合成反应
•例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成
CH3COOH + CH3OH 10min
CH3COOCH3 (94%)
药物合成反应 (iv) DCC法（ dicyclohexylcarbodiimide，二环己基碳二亚胺）
药物合成反应
4-dimethylaminopyridine;DMAP
DCC类似物：
CH3-N=C=N-C(CH3)3
R-N=C=N-R CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2
醇羟基的亲核能力越强，其反应活性越强 甲醇 > 伯醇 > 仲醇 > 叔醇、烯丙醇、苄醇
药物合成反应
C 催化剂的影响 含有碱性基团的醇或叔醇进行酯交换反应，一般适宜采用醇钠等碱性催化剂。
多羟基化合物 ，一般采用以硅藻土为载体的Lewis酸或强酸型离子交换树脂。
药物合成反应
（4）应用特点
反应条件温和，可利用减压蒸馏迅速将生成的醇蒸出，反应温度较低，反应时间较短 A 羧酸甲酯或羧酸乙酯的应用
药物合成反应
D 内酯的制备：一般分子内酰化优于分子间酰化
药物合成反应
2. 羧酸酯为酰化剂
（1）反应通式
（2）反应机理
药物合成反应
（3）影响因素
A 羧酸酯结构的影响
￭ R基团的影响：α位连有吸电子基团，活性较强 ￭ R1基团的影响：RCOOAr > RCOOCH3 > RCOOC2H5
B 醇结构的影响
O
C NH2 ,
O 酰卤 * C X
O C NR2
乙烯酮 CH2=C=O
药物合成反应
• 酰基：从含氧的有机酸或无机酸分子中去掉一个或几个 羟基后所剩余的基团
药物合成反应
药物合成反应
• 2 应用： • 药物本身有酰基 • 活性化合物的必要官能团 • 结构修饰和前体药物 • 羟基、胺基等基团的保护
药物合成反应
•例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成
L: X, OCOR, OH, OR', NHR Nu: R'O(O), R''NH(N), Ar(C)
• 分类：
• 根据接受酰基原子的不同可分为：
•
氧酰化、氮酰化、碳酰化
药物合成反应
概 述常用的酰化试剂
• 常用的酰化试剂
O 羧酸 * C OH
O 羧酸酯 * C O R
酸酐 酰胺
O C
O C
O
【北京大学】药学院《药物合成反应》精品课件
精品课程
药物合成反应
材料与化学工程系
药物合成反应
第三章 酰化反应
Chapter Third
Acylation Reaction
药物合成反应
概述
• 1 定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应
O
R C L + Nu-H
酰化剂
被酰化物
O R C Nu + HL
药物合成反应
(ii) Lewis酸催化法 （BF3、AlCl3、FeCl3、CoCl2、SnCl4 等）
O R C OH
AlCl3
AlCl3 O 配位键(增加C的正电性)
R C OH
药物合成反应
(iii) Vesley法 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙 催化能力强、收率高、条件温和
Vesley法
(CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2
N C N (CH2)2 N O
药物合成反应 （v）偶氮二羧酸二乙酯法（DEAD）（Mitsunobu reaction）
由日本化学家光延旺洋（Mitsunobu, Oyo） 等人于1967年发明，是现 代有机合成中常用的反应。 该反应能将醇通过与三苯基膦和偶氮二羧酸二 乙酯（DEAD） 反应转化为多种化合物，比如酯。此反应的特点是条件温 和，产率高并带有构型翻转。
1. 羧酸为酰化剂
（1）反应通式
（2）反应机理
提高收率: ￭ 增加反应物浓度 ￭ 减少生成物的浓度 ￭ 除去反应中生成的水 ￭ 添加催化剂，增加反应物的活性
药物合成反应
（3）影响因素
A 羧酸结构的影响
羧酸的酸性越强，其酰化能力越强
药物合成反应 B 醇结构的影响
醇羟基的亲核能力越强，其反应活性越强 甲醇 > 伯醇 > 仲醇 > 叔醇、烯丙醇、苄醇
(2) 双分子历程
限速步骤：动力学二级反应
采用羧酸、羧酸酯和酰胺等为酰化剂的酰化反应趋向于双分子历程进行。
药物合成反应
（3）酰化剂的反应活性
(活性酯和活性酰胺除外) （4）被酰化物的活性
药物合成反应
2.亲核反应机理
O CO
O
NH4Cl
s-BuLi
s-BuC
-110 0C
Li
-110 0C
OH C Bu-s O
C 催化剂的影响
a 用来提高羧酸反应活性的催化剂
质子酸 Lewis酸 Vesley法
DCC
b 用来提高醇反应活性的催化剂 （偶氮二羧酸二乙酯法）
药物合成反应
(i) 质子酸催化法 ￭无机酸：浓硫酸、磷酸、氯化氢气体、高氯酸、四氟硼酸等 ￭有机酸：苯磺酸，萘磺酸、对甲苯磺酸等 ￭简单，但对于位阻大的酸及叔醇容易脱水。
O2N
HOCH2CH2N(C2H5)2/ 二甲苯
COOH
HCl(gas)
O2N
COOCH2CH2N(C2H5)2
Fe/HCl H2N
45℃,2h
COOCH2CH2N(C2H5)2·HCl
药物合成反应
B 仲醇酯的制备：仲醇羟基活性中等，一般需加催化剂
构型翻转的应 用
药物合成反应
C 叔醇酯的制备：叔醇羟基活性较差，反应中一般需加入DCC类催化剂