《药物合成反应》第三章 酰化反应

药物合成反应
(ii) Lewis酸催化法 （BF3、AlCl3、FeCl3、CoCl2、SnCl4 等）
O R C OH
AlCl3
AlCl3 O 配位键(增加C的正电性)
R C OH
药物合成反应
(iii) Vesley法 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙 催化能力强、收率高、条件温和
Vesley法
药物合成反应
•例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成
药物合成反应 （v）偶氮二羧酸二乙酯法（DEAD）（Mitsunobu reaction）
药物合成反应
（4）应用特点
A 伯醇酯的制备：伯醇羟基活性最大，对伯醇进行选择性酰化或保护 伯、仲醇的选 择性
药物合成反应
例：镇痛药盐酸哌替啶的合成
杜 冷 丁
例：降血脂药氯贝丁酯的合成
药物合成反应
•例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成
药物合成反应
D 内酯的制备：一般分子内酰化优于分子间酰化
药物合成反应
2. 羧酸酯为酰化剂
（1）反应通式
（2）反应机理
药物合成反应
（3）影响因素
A 羧酸酯结构的影响
￭ R基团的影响：α位连有吸电子基团，活性较强 ￭ R1基团的影响：RCOOAr > RCOOCH3 > RCOOC2H5
B 醇结构的影响
HS R CHO +
HS
R`X - LiX
RS C
RS
S
R CH S
n-C4H9Li
S RC Li S
H2O/HgCl2
O R C R`
药物合成反应
二、自由基反应机理
药物合成反应
第二节 氧原子上的酰化反应
• 醇的O-酰化反应 • 酚的O-酰化反应 • 醇、酚羟基的保护
药物合成反应
一、醇的O-酰化反应
(CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2
N C N (CH2)2 N O
药物合成反应 （v）偶氮二羧酸二乙酯法（DEAD）（Mitsunobu reaction）
由日本化学家光延旺洋（Mitsunobu, Oyo） 等人于1967年发明，是现 代有机合成中常用的反应。 该反应能将醇通过与三苯基膦和偶氮二羧酸二 乙酯（DEAD） 反应转化为多种化合物，比如酯。此反应的特点是条件温 和，产率高并带有构型翻转。
O
C NH2 ,
O 酰卤 * C X
O C NR2
乙烯酮 CH2=C=O
药物合成反应
• 酰基：从含氧的有机酸或无机酸分子中去掉一个或几个 羟基后所剩余的基团
药物合成反应
药物合成反应
• 2 应用： • 药物本身有酰基 • 活性化合物的必要官能团 • 结构修饰和前体药物 • 羟基、胺基等基团的保护
CH3COOH + CH3OH 10min
CH3COOCH3 (94%)
药物合成反应 (iv) DCC法（ dicyclohexylcarbodiimide，二环己基碳二亚胺）
药物合成反应
4-dimethylaminopyridine;DMAP
DCC类似物：
CH3-N=C=N-C(CH3)3
R-N=C=N-R CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2
(2) 双分子历程
来自百度文库
限速步骤：动力学二级反应
采用羧酸、羧酸酯和酰胺等为酰化剂的酰化反应趋向于双分子历程进行。
药物合成反应
（3）酰化剂的反应活性
(活性酯和活性酰胺除外) （4）被酰化物的活性
药物合成反应
2.亲核反应机理
O CO
O
NH4Cl
s-BuLi
s-BuC
-110 0C
Li
-110 0C
OH C Bu-s O
O2N
HOCH2CH2N(C2H5)2/ 二甲苯
COOH
HCl(gas)
O2N
COOCH2CH2N(C2H5)2
Fe/HCl H2N
45℃,2h
COOCH2CH2N(C2H5)2·HCl
药物合成反应
B 仲醇酯的制备：仲醇羟基活性中等，一般需加催化剂
构型翻转的应 用
药物合成反应
C 叔醇酯的制备：叔醇羟基活性较差，反应中一般需加入DCC类催化剂
药物合成反应
教学内容
1.酰化反应机理 2.氧原子上的酰化反应 3.氮原子上的酰化反应 4.碳原子上的酰化反应
药物合成反应
第一节 酰化反应的机理
药物合成反应
一、电子反应机理
1.亲电反应机理: (1) 单分子历程
限速步骤：动力学一级反应
采用酰卤、酸酐等强酰化剂的酰化反应趋向于单分子历程进行。
药物合成反应
L: X, OCOR, OH, OR', NHR Nu: R'O(O), R''NH(N), Ar(C)
• 2 分类：
• 根据接受酰基原子的不同可分为：
•
氧酰化、氮酰化、碳酰化
药物合成反应
概 述常用的酰化试剂
• 常用的酰化试剂
O 羧酸 * C OH
O 羧酸酯 * C O R
酸酐 酰胺
O C
O C
O
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药物合成反应
材料与化学工程系
药物合成反应
第三章 酰化反应
Chapter Third
Acylation Reaction
药物合成反应
概述
• 1 定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应
O
R C L + Nu-H
酰化剂
被酰化物
O R C Nu + HL
1. 羧酸为酰化剂
（1）反应通式
（2）反应机理
提高收率: ￭ 增加反应物浓度 ￭ 减少生成物的浓度 ￭ 除去反应中生成的水 ￭ 添加催化剂，增加反应物的活性
药物合成反应
（3）影响因素
A 羧酸结构的影响
羧酸的酸性越强，其酰化能力越强
药物合成反应 B 醇结构的影响
醇羟基的亲核能力越强，其反应活性越强 甲醇 > 伯醇 > 仲醇 > 叔醇、烯丙醇、苄醇
C 催化剂的影响
a 用来提高羧酸反应活性的催化剂
质子酸 Lewis酸 Vesley法
DCC
b 用来提高醇反应活性的催化剂 （偶氮二羧酸二乙酯法）
药物合成反应
(i) 质子酸催化法 ￭无机酸：浓硫酸、磷酸、氯化氢气体、高氯酸、四氟硼酸等 ￭有机酸：苯磺酸，萘磺酸、对甲苯磺酸等 ￭简单，但对于位阻大的酸及叔醇容易脱水。
醇羟基的亲核能力越强，其反应活性越强 甲醇 > 伯醇 > 仲醇 > 叔醇、烯丙醇、苄醇
药物合成反应
C 催化剂的影响 含有碱性基团的醇或叔醇进行酯交换反应，一般适宜采用醇钠等碱性催化剂。
多羟基化合物 ，一般采用以硅藻土为载体的Lewis酸或强酸型离子交换树脂。
药物合成反应
（4）应用特点
反应条件温和，可利用减压蒸馏迅速将生成的醇蒸出，反应温度较低，反应时间较短 A 羧酸甲酯或羧酸乙酯的应用