-晚期肝癌系统治疗的现状与进展

中国台湾 n=1587 61(12) n=1580 987(63) 489(31) 66(4) 84(5) n=1461 213(15) 810(55) 176(12) 250(17) 12(1)
韩国 n=1227 57(10) n=1172 884(75) 112(10) 110(9) 68(6) n=1152 82(7) 290(25) 149(13) 605(53) 26(2)
2018年2月，国家癌 症中心发布了最新一 期的全国癌症统计数
据 ，肝癌发病位居第
4位，死亡高居第2位。 预计2015年，肝癌新
发病例可达46.6万，
死亡42.2万。
北美 n= 2326 平均年龄(SD) HCC发病相关因素, n (%) HBV HCV ALD NASH BCLC 分期, n(%) 0 A B C D
日本 n=534 69(9) n=446 64(14) 284(64) 59(13) 9(2) n=433 107(25) 206(48) 62(14) 53(12) 5(1)
62(11) n=2243 522(23) 876(39) 471(21) 275(12) n=1588* 107(7) 474(30) 157(10) 673(42) 177(11)
晚期肝癌系统治疗的现状和进展
南京中医药大学附属八一医院全军肿瘤中心内科
龚新雷
肝癌：世界常见，中国高发
中国是肝癌的重灾区！ 发病位居第6位，死亡高居第2位。
Global Cancer Statistics, 2012
2017年10月5日，《JAMA肿瘤学》发表了全球疾病负担研究肝癌协作组
的一项研究，报道了2015年全球疾病负担研究中关于1990年至2015年全
AFP, 甲胎蛋白; BSC, 最佳支持疗法; ECOG PS, 东部肿瘤合作组体力状况评分; ROW, 世界其他地区 Bruix J, et al. Lancet. 2017 Jan 7;389(10064):56-66.
瑞戈非尼首个被证实二线OS显著获益
主要终点：OS
死亡风险降低 37%
瑞戈非尼 (n=379) 安慰剂 (n=194) 存活率(%)
RESORCE 探索性研究：序贯治疗全程 OS达 26 个月 RESORCE 探索性分析研究证实 N-S序贯mOS 达 26 个月
瑞戈非尼治疗必须在索拉非尼进展后10周内开始
一线治疗
患者在接受索拉非尼治疗的最后 20天或28天里接受索拉非尼的剂 量应≥400mg/天，Child-Plugh A，ECOG：0或1
Ikeda M, et al. Jpn J Clin Oncol. 2017 Dec 15.
系统治疗的主要进展
靶向治疗：捷报频传 系统化疗：继续前行
免疫治疗：曙光已现 基础肝病管理：重要保证
瑞戈非尼
瑞戈非尼
抗血管生成作用1-3
抑制主要血管生成受 体：VEGFR-1, -2, 和3; TIE-2; PDGFR; 以 及FGFR-1 和-2 (通过 激酶抑制)
Park JW, et al., Liver Int. 2015
欧洲 n=3673 65(11) n=3466 362(10) 1590(46) 1290(37) 334(10) n=2261* 84(4) 582(26) 253(11) 1158(51) 184(8)
中国大陆 n=8683 52(12) n=8538 6575(77) 255(3) 416(5) 53(1) n=6501* 192(3) 1973(30) 591(9) 3606(55) 139(2)
风险比 (95% CI) 年龄组： <65岁 ≥65岁 男性 女性 地理区域：亚洲 世界其他地区 ECOG评分: 0 1 AFP: <400 ng/mL ≥400 ng/mL Child-Pugh评分: A5 A6 肝外扩散 (EHS): 否 是 大血管侵犯 (MVI): 否 是 乙型肝炎: 否 是 丙型肝炎: 否 是 酒精摄入: 否 是 n/事件 315/253 259/206 504/405 69/54 216/177 357/282 377/287 196/172 324/252 249/207 362/272 199/177 161/129 412/330 409/315 164/144 357/291 216/168 454/359 119/100 428/339 145/120 安慰剂 更好
疾病进展或死亡
PFS率 (%) 瑞戈非尼 (n=379) 安慰剂 (n=194)
风险降低 54%
瑞戈非尼 (n=379) 中位PFS 3.1个月 (2.8, 4.2) 安慰剂 (n=194) 1.5个月(1.4, 1.6)
随机化后时间(月)
mRECIST
最佳总缓解* 完全缓解 (CR)
HR: 0.46 (95% CI, 0.37-0.56); P<0.0001
n=193
3级 1% 5% 5% 8% 10% 4级 NA NA 0 3% 2% 任意 级别 52% 30% 23% 19% 13%
n=374
3级 13% 6% 13% 6% 4% 4级 NA NA <1% <1% 1% 任意 级别 7% 19% 5% 4% 8%
n=193
3级 1% 2% 3% 2% 5% 4级 NA NA 0 0 1%
4% (8; 2-8)
32% (62; 26-39) 0 56% (108; 48-63) 4% (8; 2-8) 4% (8; 2-8)
临床进展† 客观缓解(CR + PR)* 疾病控制*
23% (86; 19-27) 11% (40) ‡ 65% (247) §
21% (40;15-27) 4% (8) ‡ 36% (70) §
瑞戈非尼更好
*2017年1月23日 AFP, 甲胎蛋白; CI, 臵信区间; ECOG PS, 东部肿瘤合作组体力状况评分; OS, 总生存期 Bruix J, et al. Presented at the ESMO 2017; Barcelona, Spain.
RESORCE 中位PFS增加一倍 次要终点： PFS
*中国大陆患者具有显著的特征，包括发病年龄小，HBV感染多和BCLC分期晚等。
原发性肝癌诊疗规范2017年版：肝癌的临床分期与治疗路线图
http://www.nhfpc.gov.cn/yzygj/
现有内科治疗的水平：疗效有限，亟待突破
研究 Oriental 研究 药物 索拉非尼 安慰剂 索拉非尼 安慰剂 FOLFOX4方案 阿霉素 OS (m) 6.5 4.2 10.7 7.9 6.4 4.9 TTP(m) 2.8 1.4 5.5 2.8 2.9 1.7 RR(%) 3.3 1.3 2 1 8.2 2.7 DCR(%) 35 16 43 32 52 32
（亚太人群）
SHARP 研究 （欧美人群）
EACH研究 （亚太地区）
Cheng AL et al. Lancet Oncology 2009;Llovet et al. NEJM 2008; Qin et al. JCO 2013.
索拉非尼之后, HCC靶向新药研究纷纷失败
多数靶向新药在II期研究往往获得较好的数据，可进入III期研究后 却纷纷以失败告终。一线治疗中，试验组的mOS为5.8-13.7个月 ；二线治疗研究中，mOS为6.6-12.7个月。
多靶点、多激酶抑制剂：VEGFR1-3， TIE-2、RAF-1、BRAF、BRAFV600、 KIT、RET、PDGFR和 FGFR
RESORCE（NCT01774344）：研究设计
• 索拉非尼治疗期间有记录在案影像学进展 的HCC患者 (N=573) • 耐受索拉非尼治疗 (在治疗的最后28天内 有≥20天剂量≥400 mg/d) • 分层因素如下： − 地理区域 (亚洲 vs ROW) − 大血管侵犯 − 肝外转移 − ECOG PS (0 vs 1) − AFP (<400 ng/mL vs ≥400 ng/mL)
球195个国家或地区的原发性肝癌发病、死亡和健康生命损失年数的结果； 26年间，肝癌（新发）病例增加了75％； 2015年，全球范围内，肝癌新发约85.4万，死亡达81.0万。
1、JAMA Oncol, 2017.
中国的发病率、死亡率有降低，但绝对人数仍在增加！
国家癌症中心：2018全国最新癌症报告
抗免疫抑制作用4,5
通过抑制CSFR-1，一种在 强效阻断多种蛋白激 巨噬细胞分化中起重要作用 酶，包括在细胞增殖 的受体，破坏肿瘤免疫 中起重要作用的KIT、 RAF和RET等
抗增殖作用1,3,5
抗肿瘤转移作用1,6
抑制VEGFR-2和-3等在内皮细胞 增殖和迁移中发挥重要作用的介 质。阻断被认为在肿瘤相关成纤 维细胞诱导的肿瘤转移中发挥作 用的PDGFR
瑞戈非尼 n = 379
1% (2; <1-2)
安慰剂 n = 194
0
部分缓解 (PR)
疾病稳定 非CR/非PD PD 不可评估 未评估
10% (38; 7-14)
54% (206; 49-59) <1%(1; 0-2) 23% (86; 19-27) 5% (19; 3-8) 7% (27; 5-10)
腹水源自文库
贫血 低磷酸盐血症 脂肪酶增加
16%
16% 10% 7%
4%
4% 8% 5%
二线治疗
Finn RS, et al. 2017 ASCO-GI Abstract 344.
RESORCE 研究结果：不良反应
治疗中的不良事件 瑞戈非尼 安慰剂 与药物相关的不良事件 瑞戈非尼 安慰剂
n=374
任意 级别 HFSR 疲劳 高血压 胆红素升高 AST 升高 53% 41% 31% 29% 25% 3级 13% 9% 15% 10% 10% 4级 NA NA <1% 1% 1% 任意 级别 8% 32% 6% 18% 20%

2:1
R
N=573
瑞戈非尼 160 mg po 每日1次 给药3周/停药1周 (4周为一周期) (n=379) 安慰剂 (n=194)
纳入来自北美洲、南美洲、欧洲、澳大利亚和亚洲地区21 个国家的152 个中心 中国大陆及台湾地区: 共有32 家中心参加了研究，共入组了156例HCC患者（137+19例） 所有患者均接受最佳支持治疗 治疗直到患者出现疾病进展、死亡或不能耐受的毒性反应
亚组
0.0
0.5
1.0
1.5
风险比 (95% CI) 0.64 (0.50, 0.83) 0.68 (0.51, 0.90) 0.63 (0.51, 0.77) 0.79 (0.45, 1.38) 0.62 (0.45, 0.84) 0.66 (0.51, 0.84) 0.60 (0.47, 0.76) 0.72 (0.52, 0.99) 0.64 (0.49, 0.86) 0.65 (0.50, 0.92) 0.60 (0.47, 0.78) 0.70 (0.52, 0.95) 0.89 (0.62, 1.30) 0.57 (0.46, 0.72) 0.63 (0.50, 0.79) 0.66 (0.46, 0.98) 0.71 (0.56, 0.90) 0.55 (0.40, 0.76) 0.60 (0.48, 0.74) 0.85 (0.56, 1.29) 0.59 (0.47, 0.74) 0.78 (0.54, 1.12)
24 个月
21% (15-26)
16%(10-22)
11%(5-17)
9%(3-15)
随机化后时间(月)
30 个月
Bruix J, et al. Lancet. 2017 Jan 7;389(10064):56-66.
RESORCE在预设亚组中观察到一致的OS获益
OS在预设的各个亚组中观察到一致的获益
中位 OS 瑞戈非尼 (n=379) 安慰剂 (n=194)
10.6个月 (9.1, 12.1)
7.8个月 (6.3, 8.8)
HR: 0.63 (95% CI, 0.50-0.79); P<0.0001
存活率, % (95% CI)2
瑞戈非尼 (n=379) 12 个月 18 个月 45 (40-51) 30% (25-36) 安慰剂 (n=194) 29 (22-37) 15%(9-22)