无菌药品生产工艺验证培训教材
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PET无菌线验证培训内容PPT精选文档
2020/5/21
13
8、培养基测试：系统无菌能力测试
（1）培养基配方，调配好后经过UHT 138℃*32S 杀菌后存于大无菌罐中。
（2）系统在正常的CIP/COP/SIP/SOP后，进行培 养基灌装（以标准生产条件、最高生产速度）， 开机灌装5000瓶、第24小时再灌装5000瓶、48小 时后灌装8000瓶；第72小时灌装10000瓶，依次 打开洗瓶、充填、封盖三个区域的安全窗各1分 钟，进行短SOP后继续灌装，灌装2000瓶，总计 30000瓶。全部为半瓶量灌装，待机时每4小时做 一次短SOP。
2020/5/21
4
3°PAA单元能够运行并制备符合设定参数的杀 菌药剂，如温度，浓度，背压和流量等。药剂检 测需要人工滴定后将结果数值输入程序，由设备 自行调节。
4°无菌空气氮气能运行并提供符合设定参数的 无菌气体。压力？
5°蒸汽障能保证阀门动作时的无菌状态，应设 定温度预警程序，低于设定值失去无菌即需重新 建立无菌系统。
6°正压罩单元能够保证各区压差，尘埃粒子和 风机检漏。出现异常即需重新建立无菌环境。
2020/5/21
5
2、尘埃粒子检测和烟雾测试
（1）尘埃粒子检测：高效过滤器安装后，用尘 埃粒子计数器对每一块过滤器、过滤器和设备连 接处进行检漏（以0.3u大小计， 为0）
（2）烟雾测试：验证正压罩各区域压差是否正 常？在模拟正常生产状态下，从压力最高的区域 使用烟雾发生器发散烟雾。观察烟雾流动方向。 按照工艺参数设定值：罐装区＞封盖区＞冲洗区 ＞杀菌区＞出/入口
PET无菌线验证培训内容
讲课人：王有才 日期 ：20151009
2020/5/21
1
一、无菌线验证步骤 二、无菌线CCP点管控
无菌概念和工艺质控培训
纸盒的灭菌效果与以下因素有关
H2O2浓度 (33-35%) H2O2喷洒量及温度 H2O2反应时间 纸盒的菌数(纸盒出厂时纸盒几乎无菌,注意贮藏时的环境,以防再污染)
不良品追踪调查
不良品原因调查
环境品质
员工
原料
纸盒
充填机
UHT 工艺
其它
充填区品 质 空气品质 10,000 至 100,000 级 供应品质 水,蒸汽,压 缩空气等
无菌环境的建立
HEPA FILTER : High Efficient Particulate Air Filter 即高效率过滤网 无菌风来自无菌风产生系统,经过初过滤网及HEPA,过滤 后经无菌风管传送至充填机,再经过一次HEPA,然后分配 给无菌区,耳翼及底封.
二层效率为99.95%的HEPA 的 二层效率为 相当于 一层效率为99.999975的HEPA 的 一层效率为
1,000 10,000 0.5 以下 0.0175 以下 6,000 以下 64,600 以下 2.5 以下 0.0884 以下 30,000 以下 323,000 以下
康美包灌装机灌装区的洁净度可控制至100级. 灌装车间要求设计至10,000级左右.
无菌环境的维持
1.底部活化 2.无菌空气槽 3.无菌空气过滤网 4.耳翼成形站 5.无菌风管 6.无菌空气过滤网 7.预滤网 8.消音器 9.节流阀 10.鼓风机
清洗与灭菌 原则: 原则:任何东西和任何地方会跟食品和饮料直接或间接接触的部位
都必须清洗得很干净. 产品管 工作区和充填区 清洗与卫生 充填机 员工 产品桶/无菌桶
清洗与灭菌 清洗与灭菌 是保证无菌工艺卫生与安全的关键
灭 菌 目 的 与 内 容 无菌的 无菌 与 与无菌 的 的 的 生 , , 无菌 无菌 灭菌
2010版GMP附录1无菌药品培训教材
2010版GMP无菌药品附录
15章、81条、10471个字
本附录包含的各章节
第一章 范围 第二章 原则 第三章 洁净度级别及 监测 第四章 隔离操作技术 第五章 吹灌封技术 第六章 人员 第七章 厂房 第八章 设备 第九章 第十章 第十一章 第十二章 第十三章 第十四章 第十五章 消毒 生产管理 灭菌工艺 灭菌方法 无菌药品的最 终处理 质量控制 术语
第二章
原则
第六条 物料准备、产品配制和灌装或分装等操作 必须在洁净区内分区域（室）进行。 第七条 应当根据产品特性、工艺和设备等因素， 确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操 作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可 能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的 风险。 确定无菌药品生产用洁净区的级别应根据风险评 估结果，不应机械、教条地执行规定 强调无菌药品生产的环境应达到动态洁净度标准
第五章 吹灌封技术
第十七条 用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备 自身应装有A级空气风淋装置，人员着装应当符合 A/B级洁净区的式样，该设备至少应当安装在C级 洁净区环境中。在静态条件下，此环境的悬浮粒子 和微生物均应当达到标准，在动态条件下，此环境 的微生物应当达到标准。 用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应当安装 在D级洁净区环境中。 吹灌封技术是另一种先进的密闭生产技术，是鼓 励采用的生产方法
表面微生物 洁净度 级别 浮游菌 cfu/m3 沉降菌 （90mm） cfu /4小时 1 5 50 接触 （55mm） cfu /碟 1 5 25 5指手套 cfu /手套 1 5 －
A级 B级 C级
1 10 100
D级
200
100
50
－
第三章 洁净度级别及监测
精选无菌药品生产工艺验证培训教材
灌装封口设备基本要求
工艺与设备验证确认
－－装量准确，精度好，装量检测方便－－速度满足生产规模要求－－分装部件可在线/离线清洗灭菌－－瓶转送系统稳定，对玻璃容器损害程度低－－灌药时无外溢、带药等现象并有无药止灌功能－－加塞位置准确－－轧盖松紧适中，产品密封性好
灌装封口设备基本要求（具体内容）
工艺与设备验证确认
湿热灭菌
工艺与设备验证确认
方法：将热电偶编号安置于灭菌机内制定位置，按121℃，15分钟 的灭菌程序操作，连续进行3次，确定灭菌室内冷点判断标准：各测点温度达到121℃，最冷点与各测点平均温差不超过±2.5℃为合格
空载热分布试验
工艺与设备验证确认
试验方法：待灭菌物每一品种、每一规格中的每一种装载组合方式中编号放置热电偶，分别进行3次灭菌操作，还应做最大与最小装载方式试验判断标准：各种组合方式的被灭菌物中，各测点受热温度FH>=121℃（按冷点温差校正后温度），持续时间30分钟以上，此时，应有F0>6
生产管理过程的确认
无菌药品生产直接接触药品包装材料不得回收使用无菌药品生产直接接触药品的包装材料、设备和其他物品的清洗、干燥、灭菌到使用时间的间隔应有规定无菌药品的药液从配制到灭菌或除菌过滤和灌装完毕的时间间隔应有规定
生产管理过程的确认
无菌操作区不设置水池和地漏更衣室、物料缓冲间通常设连锁装置或报警装置，防止污染空气倒流关键操作间应设压差表，规定压差范围人员进入，必须穿无菌衣、鞋、手套及口罩
无菌药品生产的特殊要求
洁净（无菌）厂房确认
优秀的厂房和设备的设计实施带来的是药品生产简洁的运行，安全高效的和具有相当弹性空间的工艺流程设计确认（DQ）贯穿整个洁净（无菌）厂房运行周期中的每一个环节
降低成本，减少洁净区域（“全封闭”技术）98版GMP中空气压差数值对无菌药品生产来说较低
工艺与设备验证确认
－－装量准确，精度好，装量检测方便－－速度满足生产规模要求－－分装部件可在线/离线清洗灭菌－－瓶转送系统稳定，对玻璃容器损害程度低－－灌药时无外溢、带药等现象并有无药止灌功能－－加塞位置准确－－轧盖松紧适中，产品密封性好
灌装封口设备基本要求（具体内容）
工艺与设备验证确认
湿热灭菌
工艺与设备验证确认
方法：将热电偶编号安置于灭菌机内制定位置，按121℃，15分钟 的灭菌程序操作，连续进行3次，确定灭菌室内冷点判断标准：各测点温度达到121℃，最冷点与各测点平均温差不超过±2.5℃为合格
空载热分布试验
工艺与设备验证确认
试验方法：待灭菌物每一品种、每一规格中的每一种装载组合方式中编号放置热电偶，分别进行3次灭菌操作，还应做最大与最小装载方式试验判断标准：各种组合方式的被灭菌物中，各测点受热温度FH>=121℃（按冷点温差校正后温度），持续时间30分钟以上，此时，应有F0>6
生产管理过程的确认
无菌药品生产直接接触药品包装材料不得回收使用无菌药品生产直接接触药品的包装材料、设备和其他物品的清洗、干燥、灭菌到使用时间的间隔应有规定无菌药品的药液从配制到灭菌或除菌过滤和灌装完毕的时间间隔应有规定
生产管理过程的确认
无菌操作区不设置水池和地漏更衣室、物料缓冲间通常设连锁装置或报警装置，防止污染空气倒流关键操作间应设压差表，规定压差范围人员进入，必须穿无菌衣、鞋、手套及口罩
无菌药品生产的特殊要求
洁净（无菌）厂房确认
优秀的厂房和设备的设计实施带来的是药品生产简洁的运行，安全高效的和具有相当弹性空间的工艺流程设计确认（DQ）贯穿整个洁净（无菌）厂房运行周期中的每一个环节
降低成本，减少洁净区域（“全封闭”技术）98版GMP中空气压差数值对无菌药品生产来说较低
药品生产验证(工艺验证)课件
总结词：该抗癌药物的生产工艺验证涉及了合成路线、原料选择、反应条件等多个方面。通过验证，确保了生产工艺的可行性和可靠性，为抗癌药物的安全性和有效性提供了保障。
总结词：该疫苗的生产工艺验证涉及了细胞培养、病毒灭活、配制与灌装等环节。通过验证，确保了生产工艺的稳定性和可靠性，为疫苗的安全性和有效性提供了保障。详细描述：在某疫苗的生产过程中，首先进行了细胞培养，选择适合的细胞系进行病毒繁殖。接着进行病毒灭活和纯化，去除杂质和有害物质。最后进行配制和灌装，将疫苗配制成适合的剂型并进行包装。在生产工艺验证过程中，对每个环节的关键工艺参数进行了严格监控和记录，并对成品进行了稳定性考察和安全性检测。通过这些验证措施，确保了疫苗生产工艺的稳定性和可靠性，为疫苗的安全性和有效性提供了有力保障。该疫苗的生产工艺验证为后续类似疫苗的研发和生产提供了参考和借鉴。
根据验证过程和结果评估，撰写详细的验证报告，包括验证方案、实施过程、数据分析、结论与建议等内容。
结果评估
根据试验数据和合格标准，对验证结果进行评估，判断工艺是否达到预期目标。
报告审核与批准
对验证报告进行审核，确保报告的准确性和完整性，并获得批准后存档。
药品生产验证(工艺验证)的法规要求
PART
04
PART
01
药品生产验证(工艺验证)是对药品生产过程进行评估和证明，确保生产出的药品符合预定标准和规定的过程。
定义
确保药品生产过程中的关键工艺参数、设备性能和操作程序符合预定要求，保证药品质量和安全性。
目的
通过工艺验证，可以确保生产过程中各环节的稳定性和可靠性，从而保证药品质量的稳定性和一致性。
生产环境条件如温度、湿度、清洁度等不符合规定要求，可能影响产品质量和验证结果。
GMP与无菌操作(培训课件之十)
无菌操作验证测试与评价
空气采样与微生物测试 方生状 态。
无菌操作设备与工具的 验证
验证无菌操作设备和工具的有 效性，以确保操作的可靠性。
产品检测与评价
对最终产品进行检测和评价， 确保产品符合质量标准。
GMP与无菌操作的实际应用
制药、医疗器械等行业实践案例
探索制药、医疗器械等行业中成功应用GMP 与无菌操作的案例。
成功的GMP与无菌操作策略分享
分享成功应用GMP与无菌操作的关键策略和 经验。
提高GMP与无菌操作的挑战与解决方案
探讨在实践中提高GMP与无菌操作的挑战，并提出相应的解决方案。
GMP与无菌操作(培训课 件之十)
本课件将详细介绍GMP与无菌操作的重要性、规章制度、验证测试与评价、 实际应用以及挑战与解决方案。
GMP与无菌操作简介
GMP，即Good Manufacturing Practice（良好生产规范）是确保药品、医疗器械等生产过程的质量 和安全性的制度。无菌操作是在纯净环境下进行的操作，以防止微生物的污染。
GMP与无菌操作的规章制度
GMP的定义与原则
GMP定义了从原材料采购到产品交付的全过 程质量管理原则。
无菌操作环境的验证与监控
验证和监控无菌操作环境有助于确保操作的 有效性。
纯净区域的要求与设计
纯净区域的设计与维护对无菌操作至关重要。
操作人员的培训与资质
培训和确保操作人员具备必要的知识和技能 是保证无菌操作质量的关键。
药品GMP检查员培训课件6、无菌药品的GMP检查-上海张华
无菌药品生产过程中的GMP检查事项
1
设备清洁和消毒
确保设备的清洁和消毒，避免微生物污染。
2
材料管理
合格的原材料和包装材料的选择和管理，防止交叉污染。
3
空气质量控制
严格监测和控制无菌室的空气质量，确保微生物数量符合要求。
常见的无菌药品GMP违规问题及其处理
污染物发现
立即停止生产，排除污染源，并采取纠正措施，以避免影响产品质量。
3 关键控制点
生产过程中的关键控制点包括材料清洁度、空气质量、消毒程序等。
无菌药品GMP检查的原则和要求
1 全程记录
要求生产过程中记录所有关键步骤和操作，确保追溯性和可审查性。
2 工艺验证
验证工艺参数和设备能够确保无菌状态，避免污染。
3 员工培训
员工需接受培训，了解无菌药品生产的GMP要求，并严格遵守操作规程。
记录不完整确保生产Fra bibliotek程中的记录完整，如有缺失，进行补充和说明。
操作规程不符
进行员工培训和再教育，确保员工理解并遵守操作规程。
总结和讨论
无菌药品的GMP检查需要严格遵守相关规定，从生产环境到员工培训都至关重要。希望通过今天的课程， 大家能进一步理解和掌握无菌药品的GMP检查要点。
药品GMP检查员培训课件 6、无菌药品的GMP检查上海张华
欢迎参加药品GMP检查员培训课程，这是第六节课，我们将探讨无菌药品的 GMP检查。我是上海张华，期待与大家分享知识。
无菌药品的定义和特点
1 无菌药品
指在生产过程中无任何微生物存在的药品。
2 高要求的生产环境
生产无菌药品需要无菌室和严格的操作规范，确保产品的纯净和安全。
药品生产工艺验证 清洁验证与工艺核查培训分享
生产工艺、检验方 关键的生产工艺核 验证状态。《确认
法等发生变更时， 操作规程应当定期 与验证》附件第二
应当进行确认或验 再验证，确保其能 节持续工艺确认，
证。
够达到预期结果。 27-30条。
我国GMP对工艺验证只包括FDA和欧盟的第二和第三阶段，第二阶段叫工艺验 证，不叫工艺确认。
第三节：如何将传统工艺验证与 现代工艺验证有机结合
A型添加药物的产品和加药 饲料；
兽药；
医疗器械；
生物和生物技术产品；
膳食补充剂；
制剂及API（药物活性成分/原料药）；
公共卫生服务法361节下的 人体器官移植
复合产品（药品和医疗器 自动化工艺控制系统的验证 械）中的药物成分
第一节：FDA/欧盟/WHO/中国工 艺验证法规指南的解读和比较
• WHO对工艺验证三个阶段
第二节：传统工艺验证与现代工 艺验证的特点与区别
•取消回顾性工艺验证的理由
验证类型
前验证 同步验证 回顾性验证
过去对各种工艺验证方法的允许使用情况
新产品/产品 现有产品 转移
轻微变更
最佳
不适用
过于严厉
不适用
可接受
不需要
不适用
不推荐
不存在
重要变更
最佳 极力推荐 不存在
第三节：如何将传统工艺验证与现代工艺验 证有机结合
第三节：如何将传统工艺验证与 现代工艺验证有机结合
我国将现代工艺验证和传统工艺验证结合情况
我国GMP附件《确认与验证》，既不提传统工艺验 证，也不提现代工艺验证，而是将二者结合起来。 第19条：工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定 的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要 求的产品。工艺验证应当包括首次验证、影响产品 质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产 品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处 于验证状态。
无菌技术操作培训教材(PPT 31张)
无菌技术的基本操作方法
无菌持物钳的使用法
无菌持物钳是用来夹取和传递无菌物品的器械
持物钳的类别
三叉钳
三叉，呈 弧形向内 弯曲
卵圆钳
卵圆形 环
镊子
由于两环平行紧贴，不能持重物。用以夹取刀、
用以夹取盆、盒、瓶、罐等较重的物品。 剪、钳、镊、治疗碗及弯盘等。
用以夹取棉
无菌持物钳的使用法
方法一 ：消毒 液浸泡 1、经压力蒸汽灭菌后浸泡在内盛消毒液的大口有盖容器内 法
抓住 四个角
递无菌碗
无菌包使用法
无菌包使用注意事项
检查无菌包的有效期及质量，潮湿、破损时不可使
用。
打开无菌包时避免系带污染无菌区。 开包、关包时手不可触及包布内面、污染包内无菌 物品，不能跨越无菌区 。 无菌物品一次未使用完，关包时系带横向缠绕，表 示此包已打开过，且要准确注明开包日期及时间， 剩余物品可在24h内使用。
2、容器深度与钳长度比例适合
持物钳的存放
3、消毒液面浸没无菌持物钳轴节以上 2～3cm或镊子长度的1／2
4、每个容器只能放置一把无菌持物钳 ， 以免相互碰撞 5、容器及无菌持物钳应保持无菌，每周消毒、灭菌一次，同时更 换消毒液。手术室、门诊换药室、注射室等每日消毒、灭菌。
2-3
将盛有无菌持物钳的无菌干罐保 治疗前开包，4～8h更换一次
无菌罐
无菌容器的使用法
手托底部，手指 不能触及容器边 缘及内面
手持无菌容器
打开无菌容器
无菌容器的使用法
无菌容器注意事项
保持无菌容器盖的内面无菌，避免灰尘落入无菌容
器内。
用无菌持物钳取物时，钳及物品未触及容器边缘 用毕盖严容器盖，避免无菌容器内无菌物品在空气 中暴露过久
灭菌工艺验证及灭菌器确认培训资料ppt课件
❖ 三柜次空载运行完成后，对验证数据进行分析，从有效装载区各探头 数据中分析找出升温和降温最快的各2个点、升温和降温最慢的各2个 点、底部探头横截面中温度最低的点和最高的点、整个灭菌过程中温 度最高和最低出现次数最多的各3个点，共16个点（如有重合，可选 在闲置空间最大的区域的几何中心位置）。
❖ 以该16个点作为该灭菌器进行再确认空载热分布及首次满载热分布 、首次满载热穿透的探头放置位置，重新按位置编号并对应放置验证 探头，进行该灭菌器的满载验证。
❖ 超出范围的要对灭菌器相关喷淋机构进行调整，达到喷淋均匀性满足 基本要求。
首次确认管理内容与方法
❖ 6.测试和确认系统维护功能正常。如输入系统维护密码，可对程序进 行修改；还要确认开、关门按钮、进出器链条控制按钮、门密封安全 装置、密封门机械锁紧装置、灭菌程序（自动）、灭菌程序（手动） 、三级操作权限、循环水泵电流监测装置、PID比例调节阀、压力传 感器、气动阀门、系统程序安全性、断电/恢复功能、温度控制、循环 水泵运行控制情况是否正常。
空载热分布、满载热分 布、最小装载热分布
验证至少使用10只验 证探头
验证至少使用10只验 证探头
隧道灭菌干燥 空载热分布、满载热分 空载热分布、满载热分 验证至少使用10只验
机
布
布
证探头
❖ 性能确认过程注意事项
❖ 1.验证周期：每个项目运行一柜次为一个周期，连续确认三个周期。
❖ 2.验证产品及灭菌条件的选择、装载量确定
❖ 空载热分布验证连续运行三次，主要考察设备性能参数，考察灭 菌过程中灭菌器各个不同位置的温差情况，最高温度和最低温度的最 大波动数据，相对冷点、相对热点的位置，为满载热分布和热穿透验 证提供数据支持。通过验证数据分析，灭菌阶段如有点出现最低或最 高温度的频次在三次空载热分布验证数据中总的最高或最低点数量的 四分之一以上时，可判定为该灭菌器的空载热分布的相对冷点或相对 热点；如没有点出现最低或最高温度的频次在总数量四分之一以上则 认为该灭菌柜没有相对热点和相对冷点区域。
化学药品注射剂灭菌无菌工艺研究及验证指导原则PPT课件2020版
工艺。
不同工艺流程，有不同的风险因素，进而有不同的风险控制要求和措施
仿制产品的无菌保证水平，通常不应低于参比制剂。
8
一、概述
灭菌/无菌工艺选择的决策树
9
目 录
CONTENTS
一 概述 二 湿热灭菌工艺的研究和验证 三 无菌生产工艺的研究和验证 四 小结
二、湿热灭菌工艺研究和验证
2008年7号文
• 结合热分布、 热穿透、灭菌 前污染微生物 的生物负荷检 测，确定灭菌 柜内各个位置 的待灭菌产品 是否能够达到 预期的无菌保 障水平。 13
二、湿热灭菌工艺研究和验证-生物学确认
生物学确认
生物指示剂选用 的一般原则
• 常用生物指示 剂
• 嗜热脂肪芽孢 杆菌：1.5-3.0
• 枯草芽孢杆菌： 0.3-0.7
通过研究和验证确定可能影响产品无菌保障的关键因素，并在工艺中加以固定。
•湿热灭菌工艺：灭菌设备的原理；灭菌程序的温度、时间、F0值；装载方式；残存概率法生产关键步骤的时间/保持 时间，微生物负荷控制，等等。 •无菌工艺：滤膜的型号、材质、连接方式；除菌滤器上下游压差、滤器使用时间/次数、滤器完整性测试；生产关键 步骤的时间/保持时间，微生物负荷控制；等等。 •其他：包材的来源、材质、尺寸、型号。
• 包括微生物截留 测试、完整性测 试、生物安全测 试、流速测试、 水压测试、多次 灭菌测试、可提 取物测试、颗粒 物释放测试和纤 维脱落测试等。
细菌截留试验
• 挑战菌：缺陷型 假单胞菌。
• 滤膜：必须和实 际生产中所用过 滤器材质完全相 同，多个批次。
• 挑战溶液的选择生存性实验。
• 细菌截留试验条 件应综合确定。
20
三、无菌生产工艺研究和验证—模拟试验
不同工艺流程，有不同的风险因素，进而有不同的风险控制要求和措施
仿制产品的无菌保证水平，通常不应低于参比制剂。
8
一、概述
灭菌/无菌工艺选择的决策树
9
目 录
CONTENTS
一 概述 二 湿热灭菌工艺的研究和验证 三 无菌生产工艺的研究和验证 四 小结
二、湿热灭菌工艺研究和验证
2008年7号文
• 结合热分布、 热穿透、灭菌 前污染微生物 的生物负荷检 测，确定灭菌 柜内各个位置 的待灭菌产品 是否能够达到 预期的无菌保 障水平。 13
二、湿热灭菌工艺研究和验证-生物学确认
生物学确认
生物指示剂选用 的一般原则
• 常用生物指示 剂
• 嗜热脂肪芽孢 杆菌：1.5-3.0
• 枯草芽孢杆菌： 0.3-0.7
通过研究和验证确定可能影响产品无菌保障的关键因素，并在工艺中加以固定。
•湿热灭菌工艺：灭菌设备的原理；灭菌程序的温度、时间、F0值；装载方式；残存概率法生产关键步骤的时间/保持 时间，微生物负荷控制，等等。 •无菌工艺：滤膜的型号、材质、连接方式；除菌滤器上下游压差、滤器使用时间/次数、滤器完整性测试；生产关键 步骤的时间/保持时间，微生物负荷控制；等等。 •其他：包材的来源、材质、尺寸、型号。
• 包括微生物截留 测试、完整性测 试、生物安全测 试、流速测试、 水压测试、多次 灭菌测试、可提 取物测试、颗粒 物释放测试和纤 维脱落测试等。
细菌截留试验
• 挑战菌：缺陷型 假单胞菌。
• 滤膜：必须和实 际生产中所用过 滤器材质完全相 同，多个批次。
• 挑战溶液的选择生存性实验。
• 细菌截留试验条 件应综合确定。
20
三、无菌生产工艺研究和验证—模拟试验
无菌工艺模拟试验培训课程(PDF 38页)
暂存 压盖
人员操作 时间
人员操作 时间
灌装速度 灌装时间长短 干扰操作及次数 人员数量 停机操作……
转移操作 时间 暂存位置时
间
时间
药品认证管理中心
干扰操作
种类：任何进入百级层流的操作都为干扰 操作，应包括所有类型的干扰操作 ，
常规的（灌装线装配，称量调节，加胶塞，处 理倒瓶，取样，环境监测）
非常规的（设备故障，灌装线堵塞，轨道调节 ，拆卸/替换破损的部件）
确保其内壁和瓶塞充分接触培养基
培养基促生长试验 应由有资质的人员进行检查 无缺损的瓶均应该培养，任何不作培养的瓶子都
应说明不作培养的原因 要进行物料平衡计算
15
药品认证管理中心
培养基灌装的先决条件 洁净室/设备的验证状态确认 经过重大维修或变更后进行了生产线的运 行确认或性能确认 参与培养基灌装的人员接受了培训
药品认证管理中心
灌装速度、瓶子尺寸、灌装量
几个原则
速度慢，产品暴露时间长；速度快，有时造成较多 的干扰
瓶子大（包括敞口大小），灌装速度慢 尽量按产品实际灌装体积，如不可行，体积应能充
分接触所有表面、并足够支持微生物生长
举例：
多规格的瓶子 - 最慢的速度，最大的瓶子规格;最小 的瓶子规格，最快的速度
单一规格的瓶子 – 正常或略慢速度
药品认证管理中心
最差条件挑战
最长允许的灌装时间（如考察操作人员疲劳操 作风险）ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
有代表性的正常性操作活动的数量、种类和复 杂性，非常规的干扰和各类突发事件（如维修 、灌装中断等）
冻干过程 无菌设备的装配
11
药品认证管理中心
最差条件挑战
人员数量及其活动，换班，休息，更衣等 具有代表性数量的无菌操作（如添加容器，密
工艺验证培训教材(PPT 38张)
五、验证状态维护
结论。根据所有发现的问题、制定的整改措
施及相应的整改计划，对系统的验证状态做 出明确结论，如有重大问题，表明系统的验 证状态不符合要求，则需要进行风险评估， 并根据评估结果给出适当的建议（包括再验 证），以重现系统的验证状态。
五、验证状态维护
再验证：药监部门或法规要求的强制性在验
（一）计划制定依据：
定期的再验证： 首先各车间部门应有一本验证台帐（实时更新），上 面能够明确显示各设备、工艺、清洗等验证的状态 、时间。 ---------关键设备台帐、产品方案。 按照时间周期要求，制定计划。
第二，从上面台帐梳理出没有做过验证的关键设备， 从现在开始将其做进计划，开始安排做。 第三，确保每台设备是验证的，并且都在验证状态。 第四，工艺验证、分析方法、清洁验证等都是这样。
同步验证 验证时机：在某项工艺进行的同时进行的验证。 用实际运行过程汇总获得的数据作为文件的 依据，以此证明该工艺达到预期的要求。 作用：特殊监控条件下的试生产，对所验证的对 象已有相当的经验即把握的情况下采用。 用途：采用同步验证应具备的条件：有经过验证 的检验方法，其灵敏度、选择性等较好；生 产及监控条件比较成熟，取样计划完善；对 所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握。
三、具体实施验证
1、做到边确认、边记录，检查人员及时签字。
对于非常专业的设备、仪器仪表的确认一定 要有设备、QC人员参加。 2、实施完成后一般是一周内完成报告、包括 收集验证原始数据、证明文件、审核、批准。 3、报告盖QA章。
四、验证文件归档
验证文件盖QA章，归档保存，及时更新验证
验证培训
一、什么是验证
证明任何程序、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果 的有文件证明的一系列活动。----98版GMP 证明任一程序、加工、设备、物料、活动或系统实际上能导 致预想结果，载入文件的行动。----WHO1992年 验证的基本概念是保证工艺、设施、设备和规程是适合的。-美国CGMP2004年 提供高度保证特定的生产工艺，能稳定的生产符合其预定的 规格标准和质量性能，所建立的文件。----美国生产工艺验证 一般原则指南1990年。 有文件证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能达 到预期结果的一系列活动。----第二次征求意见稿。
无菌操作基础知识培训PPT课件
A/B级：应用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应塞进衣领内， 应戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜。应戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉） 散发的橡胶或塑 料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应塞进脚套内，袖口应塞 进手套内。
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人员无菌操作——无菌服的灭菌与更衣规范
• 无菌更衣的关键——穿无菌连体服 • 这是无菌更衣的最关键时刻。这个更衣室是个特区，其中一部分是“有菌区”一部分是无菌区。首先，人
▪ 只有没有人进入的洁净室才能达到真正的“洁净”！！
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人体散发的尘粒数
（万个/每分钟）
50
100-250
第3页/共26页
人是最大的细菌携带者
•每只手可携带40万个细菌；刚洗过的手，每 平方厘米也可检验出3200个细菌 。 •皮肤表面：1～10万个细菌/1cm2
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人员不良行为所产生的污染
第23页/共26页
洁净区操作人员工作照
第24页/共26页
培训结束啦！
本次培训到此结束， 感谢大家的聆听， 希望以后咱们通力 合作，为产品的无 菌生产共同努力。
第25页/共26页
感谢您的观看！
第26页/共26页
站在“有菌区”，拿取一套连体服，注意，手指能接触连体服的内面和领口部位。首先伸入一只脚，穿好 后，这只脚要踏在“无菌区”。穿衣时，另一条裤腿和袖子的外表面不得接触任何其它表面，包括墙壁地 面和人体，否则便失去“无菌”状态。需重新更换连体服。穿好的脚踏在“无菌区”再穿另一只脚，穿戴 完毕踏在“无菌区”，再穿衣袖。穿衣时，袖子的外表面不得接触任何其它表面，包括墙壁地面和人体， 否则便失去“无菌”状态。需重新更换连体服。
保持无菌物料附近的无菌状态，应在适当的侧面进行操作，在垂直单向流条 件下不得在产品上游方向进行无菌操作。
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人员无菌操作——无菌服的灭菌与更衣规范
• 无菌更衣的关键——穿无菌连体服 • 这是无菌更衣的最关键时刻。这个更衣室是个特区，其中一部分是“有菌区”一部分是无菌区。首先，人
▪ 只有没有人进入的洁净室才能达到真正的“洁净”！！
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人体散发的尘粒数
（万个/每分钟）
50
100-250
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人是最大的细菌携带者
•每只手可携带40万个细菌；刚洗过的手，每 平方厘米也可检验出3200个细菌 。 •皮肤表面：1～10万个细菌/1cm2
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人员不良行为所产生的污染
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洁净区操作人员工作照
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培训结束啦！
本次培训到此结束， 感谢大家的聆听， 希望以后咱们通力 合作，为产品的无 菌生产共同努力。
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感谢您的观看！
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站在“有菌区”，拿取一套连体服，注意，手指能接触连体服的内面和领口部位。首先伸入一只脚，穿好 后，这只脚要踏在“无菌区”。穿衣时，另一条裤腿和袖子的外表面不得接触任何其它表面，包括墙壁地 面和人体，否则便失去“无菌”状态。需重新更换连体服。穿好的脚踏在“无菌区”再穿另一只脚，穿戴 完毕踏在“无菌区”，再穿衣袖。穿衣时，袖子的外表面不得接触任何其它表面，包括墙壁地面和人体， 否则便失去“无菌”状态。需重新更换连体服。
保持无菌物料附近的无菌状态，应在适当的侧面进行操作，在垂直单向流条 件下不得在产品上游方向进行无菌操作。
2010版GMP培训资料(无菌附录)
培训内容简介
八、无菌药品（第八章—设备）
九、无菌药品（第九章—消毒）
十、无菌药品（第十章—生产管理） 十一、无菌药品（第十一章—灭菌工艺） 十二、无菌药品（第十二章—灭菌方法） 十三、无菌药品（第十三章—灭菌药品的最终处理） 十四、无菌药品（第十四章—质量控制）
附录1—无菌药品（第一章—范围）
第一章—范围
临近房间的洁净级别不同)。无菌工艺气闸的目的是排除从较低级别区域的尘埃
粒子和微生物污染侵入。
附录1—无菌药品（第二章—原则）
3、 明确机械方式传输物料，应确保高级别区域对低级别区域的相对正压，并 且应监测压差。目前采用机械传输物料主要是西林瓶清洗后通过灭菌隧道传输 至A级区进行无菌灌装。
附录1—无菌药品（第二章—原则）
附录1—无菌药品（第二章—原则）
9、鲎（hò u），属节肢动物门，肢口纲， 剑尾目鲎科，鲎属。俗称三刺鲎、两公婆、
海怪，因其长相既像虾又像蟹，因此人们又称之为“马蹄蟹”,是一种栖生于海洋的低
等无脊椎动物并且是一类与三叶虫 (现在只有化石)一样古老的动物。鲎的祖先出现在 地质历史时期古生代的泥盆纪，泥盆纪常被称为“鱼类时代”。当时恐龙尚未崛起， 原始鱼类刚刚问世，随着时间的推移，与它同时代的动物或者进化、或者灭绝，而惟 独只有鲎从4 亿多年前问世至今仍保留其原始而古老的相貌，所以鲎有“活化石”之 称。现存于世的鲎有三属四种，常见的有两种美洲鲎和东方鲎。
பைடு நூலகம்
3、静态：指所有生产设备均已安装就绪，但没有生产活动且无操作人员在场的状态。
4、动态：指生产设备按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员在现场操作的 状态。 5、空态：条件下测试是指系统(洁净室)已处于正常运行状态，但工艺设备、生产人 员还未进入情况下测试的。
药品生产验证(工艺验证)ppt课件
3、检查
《1》取样 1）洗液法：取清洗后最终淋洗水定 容后作为被检样品； 2）擦拭法：常用清洁棉签擦拭指定 区域的一定面积定容后作为被检样 品。
精选ppt课件2021
39
《2》可接受标准
1）残留量限度 ① 化学残留量 10ppm
（上批产品对下批产品的污染量 10mg/kg）
② 生物活性成分 1‰ （上批产品的残留量 其正常治疗日剂量的1‰）
精选ppt课件2021
（A） （B） （C） （D） （E） （F） （G）
41
残留量限度计算：
10 ppm
0.001 (1‰)
洗液法 10 ppm×A×E / B 0.001×F×A/G×1/B×E
擦拭法 10 ppm×A×E×C / D 0.001×F×A/G×C/D×E
微生物限度：
洗液法 50CFU/ml
成品销售------------成品放行
药品退货等---------市场监督等
精选ppt课件2021
7
（4） 体现在质量观念的转变上
质量控制--事后把关抓结果转变到事先控制抓原因；
质量内涵--“符合性”转变到“适用性”。
（5）体现在严密的、有效运行的QAS上
实施GMP的过程也是QAS运行的过程。
预防性的企业文化要素就体现在对质量意识的理 念上和质量体系的建设上，这也是实施GMP的中 心指导思想。
（生物制剂分册）
药品认证 管理中心
出版社
精选ppt课件2021
15
（四）工艺验证与工艺试验
工艺试验 工艺验证
时段 内容 目的
工艺开发 工艺条件 确定最佳
过程中 的优选试 工艺条件
验
正式投产 工艺条件 证实设定
无菌原料药生产工艺验证方案
无菌原料药生产工艺验证方案一、引言二、验证目标1.验证生产工艺中的各个关键控制点，包括无菌操作室、设备清洁及消毒、生产操作流程等。
2.验证生产设备的性能和稳定性，确保其能够满足生产工艺的要求。
3.验证生产工艺中的无菌过程是否能够有效地控制细菌、霉菌和其他微生物的污染。
4.验证生产工艺中的工艺参数是否合理，并且能够在规定的条件下保持稳定。
三、验证方法1.实验设备的验证通过验证实验设备的性能和稳定性，可以确认其是否能够满足生产工艺的要求。
验证方法包括检查设备的设备清洁记录、设备操作记录、设备维护记录等。
2.空气采样验证通过在无菌操作室和生产过程中采集空气样品，进行细菌和霉菌的分析，以验证无菌操作室的洁净度。
同时，对取样点的选择、采样装置、采样时间和采样方法等进行论证和确定。
3.原料药的微生物限度测试原料药是无菌生产中的关键因素之一，因此，其微生物限度需要进行验证。
验证方法包括取样点选择、样品处理方法、菌落总数测定、大肠菌群测定、有害菌测定等。
4.清洁程序验证清洁程序是保证生产设备和无菌操作室的清洁和无菌的重要步骤。
验证方法包括可见的物理清洗和消毒剂的使用，以及有效地清除污染物和微生物的验证。
5.工艺参数验证工艺参数是生产工艺的关键控制点，其合理性和稳定性对生产工艺的有效性有着重要的影响。
验证方法包括参数的选择、参数的测定方法、参数的持续性和可重复性的验证等。
四、评价指标1.空气采样验证的评价指标包括细菌和霉菌的检出限、空气中微生物的菌落总数、厌氧菌等指标。
2.原料药的微生物限度测试的评价指标包括菌落总数、大肠菌群数、有害菌等。
3.清洁程序验证的评价指标包括设备的清洁程度、无菌状态的保持能力等。
4.工艺参数验证的评价指标包括参数的测量误差、参数的稳定性、参数的可重复性等。
五、总结通过以上的验证试验和评价指标，可以评估无菌原料药生产工艺的合理性和有效性。
通过验证工作，可以发现和改正潜在的问题和风险，以确保所生产的无菌原料药符合相关的质量和安全要求。
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清洗介质－醇（溶解度小，难溶物质）
工艺与设备验证确认
判断标准
残留物：小等于10ppm 重铬酸钾残留物：小等于10ppm pH值：与原注射用水一致 杂菌：小于25cfu/ml 内毒素：小于0.25EU/ml
工艺与设备验证确认
采用重铬酸钾硫酸液为清洁剂时，因 清洁能力极强，不再检测产品的残留量， 而检测控制重铬酸钾硫酸液的残留量
轧盖、注水试验） －－真空泄露法（常压压塞、轧盖、
抽真空、注水试验） －－电真空检漏 －－设备自动检漏
工艺与设备验证确认
配制工艺设备与管道系统基本要求
需密闭，进出料时应尽量避免开口区暴露 计量装置准确，不会对系统造成污染 材质化学稳定性好，接触药液的表面光滑 系统清洗、消毒功能好 搅拌密封严密，不会对配料造成污染 阀门、管路连接严密，装卸方便 系统应方便进行在线清洗（CIP）、灭菌
关键参数允许的变化范围（最大及最小） 产品所能承受的F0值限度 对灭菌工艺波动情况所做统计分析的评估报告 再验证计划
工艺与设备验证确认
除菌过滤设备的基本要求 禁止使用含石棉的过滤器材 过滤装置是否吸附药物组分、释放物质
工艺与设备验证确认
过滤系统要求
无泄露 压力、流速、温度要求 化学性质、pH值 溶剂溶出物 生物性质应确认 毒性试验 通过起泡点试验，判断确认孔径大小符
概述
无菌药品生产的特殊要求
操作人员：洁净工作服＋灭菌 原料及内包装材料：除菌、灭菌、去热原 工艺用水、氮气、压缩空气：除菌过滤 生产设备：在线或离线清洗和灭菌 清洁工具：清洁灭菌和消毒
消毒剂：酒精要除菌过滤
洁净（无菌）厂房确认
优秀的厂房和设备的设计实施带来的 是药品生产简洁的运行，安全高效的 和具有相当弹性空间的工艺流程
重点：内包完成后制品灭菌工艺过程完整性验证 配料：最好在万级洁净度下进行。也允许在10万
级洁净度下进行，前提：工艺过程其他步骤有降 低污染可能的手段。（如采用封闭配料罐，且罐 的开口进料区应在万级保护下） 无菌药品灌装必须在层流罩下工作，灌装时空气 洁净度等级为100级。
洁净（无菌）厂房确认
设计确认（DQ）贯穿整个洁净（无菌） 厂房运行周期中的每一个环节
洁净（无菌）厂房确认
无菌药品生产洁净区域分区基本原则
降低成本，减少洁净区域（“全封 闭”技术）
98版GMP中空气压差数值对无菌药 品生产来说较低
洁净（无菌）厂房确认
无菌药品生产线厂房基本要求
关键：无菌区域和非无菌区域之间的工 艺联系和隔离措施，搞清无菌区域与洁
（吸吮）
工艺与设备验证确认
配制工艺设备与管道系统的清洁验证
清洗介质－水（溶解度较大物质）
－－化学清洗剂、重铬酸钾硫酸液清洗，然后用注 射用水冲洗，测溶液残留物。
－－1～2％过氧化氢冲洗，然后再用注射用水冲洗， 测内毒素
－－2%NaOH清洗后，用水冲后再用2％酸冲洗， 最后用注射用水冲洗，测内毒素
合工艺要求
工艺与设备验证确认
灌装封口设备基本要求
便于操作和调节 便于清洁处理 与单向流（层流）系统具有最佳的
配合状态 可重复重现工作状态（验证目的） 高灵活性
工艺与设备验证确认
灌装封口设备基本要求（具体内容）
－－装量准确，精度好，装量检测方便 －－速度满足生产规模要求 －－分装部件可在线/离线清洗灭菌 －－瓶转送系统稳定，对玻璃容器损害程度低 －－灌药时无外溢、带药等现象并有无药止灌
负载热穿透试验
试验方法：待灭菌物每一品种、每一规格中 的每一种装载组合方式中编号放置热电偶， 分别进行3次灭菌操作，还应做最大与最小 装载方式试验
判断标准：各种组合方式的被灭菌物中，各 测点受热温度FH>=121℃（按冷点温差校 正后温度），持续时间30分钟以上，此时， 应有F0>6
工艺与设备验证确认
工艺与设备验证确认
干热灭菌实例：隧道灭菌机验证项目
空载热分布试验 负载热穿透试验
试验材料 微生物－枯草杆菌黑色变种芽孢的制备 内毒素－大肠杆菌内毒素的制备 灭菌机冷却段高效过滤器性能试验与空气洁 净度 灭菌机热量和风量平衡确认
工艺与设备验证确认
湿热灭菌
原理：使微生物中类蛋白质及酶变性和凝固 标准灭菌时间F0 基本要求 －－设备升温、降温速度符合要求
非最终灭菌无菌药品工艺平面检查关键
未经消毒灭菌的物料不能进入无菌室内 经过消毒灭菌处理后的物料应直接出现
在无菌操作区内 清洗验证和灭菌验证需完整
工艺与设备验证确认
灭菌工艺确认
最终灭菌产品：关键在于内包完成后， 制品灭菌工艺过程完整性验证。
非最终灭菌产品：生产过程的无菌控制 器械灭菌，湿热，干热灭菌 液体原料的除菌：0.22微米滤膜。关键
卫生管理系统的验证
无菌厂房的清洁灭菌 检查无菌区域内的厂房清洁规程
－－无菌区域的厂房灭菌介质、方法和验证文件 －－无菌区域的灭菌后管理情况，无菌保证周期
卫生管理系统的验证
无菌厂房的清洁灭菌
无菌设备的清洁 －－清洁完成后，应将水排空 －－采用饱和蒸汽灭菌时，应在温度较低
的地方放置生物指示剂和温度传感器 －－使用甲醛作为灭菌剂时，应对设备、
容器表面的甲醛残留物检测
卫生管理系统的验证
洁净（无菌）衣的洗涤与消毒灭菌确认
检查条款5204：100000级以上区域的洁 净工作服是否在洁净室（区）内洗涤、干燥、 整理，必要时是否按照要求灭菌。按此条款理
解，无菌操作区工作服可在十万级，甚至三十 万级区清洁，经灭菌后，装在一个加盖的容器 中，然后作为一个无菌物料经物料缓冲间送入 无菌操作区，但在无菌药品生产过程中，这种 做法存在污染的风险，应尽量避免，除非有强 有力的数据证明可行。
卫生管理系统的验证
无菌1万级区域灭菌方法 液体消毒剂灭菌 －－室内地面、墙面、天棚、门窗 －－设备、用具、操作台、桌椅表面 －－设备搬入过程的消毒
卫生管理系统的验证
无菌1万级区域灭菌方法
气体消毒剂灭菌（无菌室内空间） －－甲醛气体 －－石碳酸与乳酸混合气体（1：1） －－戊二醛气体 －－气化双氧水 －－臭氧 －－紫外线
验证管理
无菌药品生产验证主要内容
生产环境（厂房） 设备（洗瓶、灭菌、过滤、灌装） 材料（瓶、塞、铝盖） 介质（N2、压缩空气） 人员（鞋、帽、衣、手套、口罩） 工艺（灌装作业要求）
验证管理
无菌药品生产验证主要内容
检验方法：无菌检查 滤器完整性检查：数据汇总表（趋
势分析） 无菌产品验证应检查验证试验产品
清洁用具：定期清洗、消毒，相关管 理文件
洁净（无菌）厂房确认
洁净厂房卫生要求（无菌洁净室）
送、回风过滤器框架不得采用脱屑、产 尘、长菌材质
不得设置可开启式窗户 检查室应按无菌操作区管理，不得与生
物检定、微生物限度检查、污染菌鉴别 和阳性对照试验使用同一试验室
洁净（无菌）厂房确认
最终灭菌无菌产品工艺平面检查要点
－－应有空载热分布试验、负载热穿透试验和 细菌挑战三个必要试验
工艺与设备验证确认
空载热分布试验
方法：将热电偶编号安置于灭菌机内制定 位置，按121℃，15分钟 的灭菌程序操 作，连续进行3次，确定灭菌室内冷点
判断标准：各测点温度达到121℃，最冷 点与各测点平均温差不超过±2.5℃为合格
工艺与设备验证确认
为确保产品无菌，最为重要的是灭菌工艺和 无菌灌封工艺的验证
－－无菌培养基灌装试验：灌装过程中，模拟 实际生产的暴露条件，将培养基暴露于操作 者、设备、表面和环境，然后将装有培养基 的密闭容器进行培养以检查微生物的生长， 并对结果进行评价，借以确定实际灌封生产 中单位产品的污染概率
验证管理
培养基无菌灌装的问题
（难以达到高温）；关机时反之，以 保持洁净度
工艺与设备验证确认
玻璃瓶洗涤效果验证 标准：溶液污染瓶的洗涤效率＝
减少量>3（对数单位） 洗涤内包材的主要目标为去除热原
工艺与设备验证确认
干热灭菌工艺
原理：使微生物氧化分解 除热原工艺条件较杀孢子程序苛刻
若干热法除热原工艺能使细菌内毒素 下降3个对数单位，则不必进行微生 物的生物指示剂挑战性试验
无菌药品生产工艺 验证
概述
无菌药品分类
最终灭菌的无菌药品（大容量注射剂、小容量
注射剂、部分口服液等） －－制品耐热 －－关键：最终有一个可靠的灭菌措施
非最终灭菌的灭菌药品（粉针、冻干粉针滴眼
剂、分装无菌原料） －－制品不耐热 －－制品无菌性依赖于整个生产过程的无菌控制
概述
无菌药品生产的特殊要求
关键区域：无菌产品或容器/密封件 （灭过菌的产品、容器和密封件）所暴 露的环境区域。
关键表面：与无菌产品或容器/密封件 相接触的表面
概述
无菌药品生产的特殊要求
环境：1万级＋局部百级或百级、不 设水池及地漏，外部能监控；（应在
组分和产品暴露区取样，如配料区和 制备区等。应监控无菌作业区的微生 物学质量，以确定灌封过程中无菌条 件是否得到保持）
验证管理
无菌药品密封性试验
供试品：3％胰蛋白胨大豆肉汤，灌封，灭菌 菌液：大肠杆菌，32℃培养48小时，标定 供试品浸入，32℃培养14天，淋洗，消毒 检查：供试品是否浑浊，有无破裂 标准：不得浑浊，破裂者除外 阳性对照
蒸汽灭菌程序的验证内容
灭菌设备构造、组成部分功能、辅助系 统概述、设备运行控制系统、记录系统
所使用的灭菌方式（饱和蒸汽、水浴、 水喷淋式等）
灭菌的工艺参数和运行标准（温度、压 力、时间等）
工艺与设备验证确认
蒸汽灭菌程序的验证内容
待灭菌物装载情况（装载方式、容器大小、最 大及最小装载量）
灭菌程序的监控方法（如热电偶、生物指示剂 的数量、位置及合格/不合格标准）
功能 －－加塞位置准确 －－轧盖松紧适中，产品密封性好
工艺与设备验证确认
判断标准
残留物：小等于10ppm 重铬酸钾残留物：小等于10ppm pH值：与原注射用水一致 杂菌：小于25cfu/ml 内毒素：小于0.25EU/ml
工艺与设备验证确认
采用重铬酸钾硫酸液为清洁剂时，因 清洁能力极强，不再检测产品的残留量， 而检测控制重铬酸钾硫酸液的残留量
轧盖、注水试验） －－真空泄露法（常压压塞、轧盖、
抽真空、注水试验） －－电真空检漏 －－设备自动检漏
工艺与设备验证确认
配制工艺设备与管道系统基本要求
需密闭，进出料时应尽量避免开口区暴露 计量装置准确，不会对系统造成污染 材质化学稳定性好，接触药液的表面光滑 系统清洗、消毒功能好 搅拌密封严密，不会对配料造成污染 阀门、管路连接严密，装卸方便 系统应方便进行在线清洗（CIP）、灭菌
关键参数允许的变化范围（最大及最小） 产品所能承受的F0值限度 对灭菌工艺波动情况所做统计分析的评估报告 再验证计划
工艺与设备验证确认
除菌过滤设备的基本要求 禁止使用含石棉的过滤器材 过滤装置是否吸附药物组分、释放物质
工艺与设备验证确认
过滤系统要求
无泄露 压力、流速、温度要求 化学性质、pH值 溶剂溶出物 生物性质应确认 毒性试验 通过起泡点试验，判断确认孔径大小符
概述
无菌药品生产的特殊要求
操作人员：洁净工作服＋灭菌 原料及内包装材料：除菌、灭菌、去热原 工艺用水、氮气、压缩空气：除菌过滤 生产设备：在线或离线清洗和灭菌 清洁工具：清洁灭菌和消毒
消毒剂：酒精要除菌过滤
洁净（无菌）厂房确认
优秀的厂房和设备的设计实施带来的 是药品生产简洁的运行，安全高效的 和具有相当弹性空间的工艺流程
重点：内包完成后制品灭菌工艺过程完整性验证 配料：最好在万级洁净度下进行。也允许在10万
级洁净度下进行，前提：工艺过程其他步骤有降 低污染可能的手段。（如采用封闭配料罐，且罐 的开口进料区应在万级保护下） 无菌药品灌装必须在层流罩下工作，灌装时空气 洁净度等级为100级。
洁净（无菌）厂房确认
设计确认（DQ）贯穿整个洁净（无菌） 厂房运行周期中的每一个环节
洁净（无菌）厂房确认
无菌药品生产洁净区域分区基本原则
降低成本，减少洁净区域（“全封 闭”技术）
98版GMP中空气压差数值对无菌药 品生产来说较低
洁净（无菌）厂房确认
无菌药品生产线厂房基本要求
关键：无菌区域和非无菌区域之间的工 艺联系和隔离措施，搞清无菌区域与洁
（吸吮）
工艺与设备验证确认
配制工艺设备与管道系统的清洁验证
清洗介质－水（溶解度较大物质）
－－化学清洗剂、重铬酸钾硫酸液清洗，然后用注 射用水冲洗，测溶液残留物。
－－1～2％过氧化氢冲洗，然后再用注射用水冲洗， 测内毒素
－－2%NaOH清洗后，用水冲后再用2％酸冲洗， 最后用注射用水冲洗，测内毒素
合工艺要求
工艺与设备验证确认
灌装封口设备基本要求
便于操作和调节 便于清洁处理 与单向流（层流）系统具有最佳的
配合状态 可重复重现工作状态（验证目的） 高灵活性
工艺与设备验证确认
灌装封口设备基本要求（具体内容）
－－装量准确，精度好，装量检测方便 －－速度满足生产规模要求 －－分装部件可在线/离线清洗灭菌 －－瓶转送系统稳定，对玻璃容器损害程度低 －－灌药时无外溢、带药等现象并有无药止灌
负载热穿透试验
试验方法：待灭菌物每一品种、每一规格中 的每一种装载组合方式中编号放置热电偶， 分别进行3次灭菌操作，还应做最大与最小 装载方式试验
判断标准：各种组合方式的被灭菌物中，各 测点受热温度FH>=121℃（按冷点温差校 正后温度），持续时间30分钟以上，此时， 应有F0>6
工艺与设备验证确认
工艺与设备验证确认
干热灭菌实例：隧道灭菌机验证项目
空载热分布试验 负载热穿透试验
试验材料 微生物－枯草杆菌黑色变种芽孢的制备 内毒素－大肠杆菌内毒素的制备 灭菌机冷却段高效过滤器性能试验与空气洁 净度 灭菌机热量和风量平衡确认
工艺与设备验证确认
湿热灭菌
原理：使微生物中类蛋白质及酶变性和凝固 标准灭菌时间F0 基本要求 －－设备升温、降温速度符合要求
非最终灭菌无菌药品工艺平面检查关键
未经消毒灭菌的物料不能进入无菌室内 经过消毒灭菌处理后的物料应直接出现
在无菌操作区内 清洗验证和灭菌验证需完整
工艺与设备验证确认
灭菌工艺确认
最终灭菌产品：关键在于内包完成后， 制品灭菌工艺过程完整性验证。
非最终灭菌产品：生产过程的无菌控制 器械灭菌，湿热，干热灭菌 液体原料的除菌：0.22微米滤膜。关键
卫生管理系统的验证
无菌厂房的清洁灭菌 检查无菌区域内的厂房清洁规程
－－无菌区域的厂房灭菌介质、方法和验证文件 －－无菌区域的灭菌后管理情况，无菌保证周期
卫生管理系统的验证
无菌厂房的清洁灭菌
无菌设备的清洁 －－清洁完成后，应将水排空 －－采用饱和蒸汽灭菌时，应在温度较低
的地方放置生物指示剂和温度传感器 －－使用甲醛作为灭菌剂时，应对设备、
容器表面的甲醛残留物检测
卫生管理系统的验证
洁净（无菌）衣的洗涤与消毒灭菌确认
检查条款5204：100000级以上区域的洁 净工作服是否在洁净室（区）内洗涤、干燥、 整理，必要时是否按照要求灭菌。按此条款理
解，无菌操作区工作服可在十万级，甚至三十 万级区清洁，经灭菌后，装在一个加盖的容器 中，然后作为一个无菌物料经物料缓冲间送入 无菌操作区，但在无菌药品生产过程中，这种 做法存在污染的风险，应尽量避免，除非有强 有力的数据证明可行。
卫生管理系统的验证
无菌1万级区域灭菌方法 液体消毒剂灭菌 －－室内地面、墙面、天棚、门窗 －－设备、用具、操作台、桌椅表面 －－设备搬入过程的消毒
卫生管理系统的验证
无菌1万级区域灭菌方法
气体消毒剂灭菌（无菌室内空间） －－甲醛气体 －－石碳酸与乳酸混合气体（1：1） －－戊二醛气体 －－气化双氧水 －－臭氧 －－紫外线
验证管理
无菌药品生产验证主要内容
生产环境（厂房） 设备（洗瓶、灭菌、过滤、灌装） 材料（瓶、塞、铝盖） 介质（N2、压缩空气） 人员（鞋、帽、衣、手套、口罩） 工艺（灌装作业要求）
验证管理
无菌药品生产验证主要内容
检验方法：无菌检查 滤器完整性检查：数据汇总表（趋
势分析） 无菌产品验证应检查验证试验产品
清洁用具：定期清洗、消毒，相关管 理文件
洁净（无菌）厂房确认
洁净厂房卫生要求（无菌洁净室）
送、回风过滤器框架不得采用脱屑、产 尘、长菌材质
不得设置可开启式窗户 检查室应按无菌操作区管理，不得与生
物检定、微生物限度检查、污染菌鉴别 和阳性对照试验使用同一试验室
洁净（无菌）厂房确认
最终灭菌无菌产品工艺平面检查要点
－－应有空载热分布试验、负载热穿透试验和 细菌挑战三个必要试验
工艺与设备验证确认
空载热分布试验
方法：将热电偶编号安置于灭菌机内制定 位置，按121℃，15分钟 的灭菌程序操 作，连续进行3次，确定灭菌室内冷点
判断标准：各测点温度达到121℃，最冷 点与各测点平均温差不超过±2.5℃为合格
工艺与设备验证确认
为确保产品无菌，最为重要的是灭菌工艺和 无菌灌封工艺的验证
－－无菌培养基灌装试验：灌装过程中，模拟 实际生产的暴露条件，将培养基暴露于操作 者、设备、表面和环境，然后将装有培养基 的密闭容器进行培养以检查微生物的生长， 并对结果进行评价，借以确定实际灌封生产 中单位产品的污染概率
验证管理
培养基无菌灌装的问题
（难以达到高温）；关机时反之，以 保持洁净度
工艺与设备验证确认
玻璃瓶洗涤效果验证 标准：溶液污染瓶的洗涤效率＝
减少量>3（对数单位） 洗涤内包材的主要目标为去除热原
工艺与设备验证确认
干热灭菌工艺
原理：使微生物氧化分解 除热原工艺条件较杀孢子程序苛刻
若干热法除热原工艺能使细菌内毒素 下降3个对数单位，则不必进行微生 物的生物指示剂挑战性试验
无菌药品生产工艺 验证
概述
无菌药品分类
最终灭菌的无菌药品（大容量注射剂、小容量
注射剂、部分口服液等） －－制品耐热 －－关键：最终有一个可靠的灭菌措施
非最终灭菌的灭菌药品（粉针、冻干粉针滴眼
剂、分装无菌原料） －－制品不耐热 －－制品无菌性依赖于整个生产过程的无菌控制
概述
无菌药品生产的特殊要求
关键区域：无菌产品或容器/密封件 （灭过菌的产品、容器和密封件）所暴 露的环境区域。
关键表面：与无菌产品或容器/密封件 相接触的表面
概述
无菌药品生产的特殊要求
环境：1万级＋局部百级或百级、不 设水池及地漏，外部能监控；（应在
组分和产品暴露区取样，如配料区和 制备区等。应监控无菌作业区的微生 物学质量，以确定灌封过程中无菌条 件是否得到保持）
验证管理
无菌药品密封性试验
供试品：3％胰蛋白胨大豆肉汤，灌封，灭菌 菌液：大肠杆菌，32℃培养48小时，标定 供试品浸入，32℃培养14天，淋洗，消毒 检查：供试品是否浑浊，有无破裂 标准：不得浑浊，破裂者除外 阳性对照
蒸汽灭菌程序的验证内容
灭菌设备构造、组成部分功能、辅助系 统概述、设备运行控制系统、记录系统
所使用的灭菌方式（饱和蒸汽、水浴、 水喷淋式等）
灭菌的工艺参数和运行标准（温度、压 力、时间等）
工艺与设备验证确认
蒸汽灭菌程序的验证内容
待灭菌物装载情况（装载方式、容器大小、最 大及最小装载量）
灭菌程序的监控方法（如热电偶、生物指示剂 的数量、位置及合格/不合格标准）
功能 －－加塞位置准确 －－轧盖松紧适中，产品密封性好