医学遗传学 重点总结

医学遗传学第一章绪论本章节重点：遗传病的概念、遗传病的类型一、医学遗传学的定义1、医学遗传学(medical genetics)：是遗传学与医学相结合的一门学科，研究对象是与人类遗传有关的疾病，即遗传病(genetic disease)。

2、研究内容：遗传病的发生机理(Etiology)、传递方式(Passage)、诊断(Diagnosis)、治疗(Therapy)、预后(Prognosis)、再发风险(Recurrence)、预防方法(Preventive medicine)，从而控制遗传病在一个家庭中的再发，降低在人群中的危害，增进人类的健康水平。

3、什么是遗传？Genetics is the study of genes, heredity, and variation in living organisms.二、遗传病的定义1、关于遗传病的一些误解：家族性疾病(familial disease)就是遗传病、先天性疾病(congenital disease)就是遗传病2、遗传病(genetic disease)：遗传物质改变所导致的疾病。

包括单基因病、多基因病、染色体病、体细胞遗传病。

三、遗传病的类型1、单基因病(single gene disorder)：如果一种遗传病的发病仅仅涉及一对基因，这个基因称为主基因(major gene)，其导致的疾病称为单基因病。

常染色体显性(AD)遗传病、常染色体隐性(AR)遗传病、X 连锁显性(XD)遗传病、X连锁隐性(XR)遗传病、Y连锁遗传病、线粒体病2、多基因病(polygenic disease)：一些常见的疾病或畸形有复杂的病因，既涉及遗传基础，又需要环境因素的作用才发病，也称为多因子病(multifactorial disease，MF)。

遗传基础不是一对基因，而是涉及到许多对基因，这些基因称为微效基因(minor gene)。

3、染色体病（chromosome disease）：由于染色体数目或结构的改变而导致的疾病称为染色体病。

染色体数目或结构的改变往往涉及到许多基因，常表现为复杂的综合征(syndrome)。

4、体细胞遗传病(Somatic disorder)：人体细胞中遗传物质改变而导致的疾病。

肿瘤和一些先天畸形。

四、遗传病的影响1、遗传病对新生儿的影响：我国大约有1500万新生儿，其中约1.3 %有严重的出生缺陷或先天畸形，70~80 %涉及遗传因素（13~15万）；自然流产约占15 %，50 %由染色体畸变引起（112万）；已存活的儿童，住院就诊的约有1/4~1/3患与遗传有关的疾病。

2、遗传病对我国人群的影响：人群中，约3％～5％患某种单基因病；约15％～20％患某种多基因病；约1％患染色体病。

体细胞遗传病中的恶性肿瘤构成我国不同地区人群死亡原因的第一或第二位。

我国人群中智力低下的发生率约为2.2％，其中1/3以上有多基因、单基因或染色体改变的基础。

3、遗传负荷(genetic load)：未受累的人群中，据估计平均每个人都携带有5～6个隐性有害基因。

他们没有患病，称为致病基因的携带者(carrier)，可将有害基因传递给后代，形成遗传负荷。

五、医学遗传学的发展简史1865年：Mendel G发表《植物杂交试验》，揭示遗传性状的分离和自由组合规律。

1900年：Landsteiner K发现ABO血型系统。

1924年：Bernstein F确定ABO血型受一对复等位基因控制。

1902年：Garrod A首次提出先天性代谢病概念，AR。

1908年：Hardy GH－Weinberg W，群体遗传学研究。

1909年：Nilsson-Ehle H提出数量性状，多基因遗传理论。

1910年：Morgan TH，连锁遗传、染色体遗传学说。

1、生化遗传学：研究人类遗传物质的性质，以及遗传物质对蛋白质合成和对机体代谢的调节控制。

1902年：Garrod A首次提出先天性代谢病概念，AR。

1941年：Beadle GW和Tatum EL，“一个基因一种酶”。

1949年：Pauling L，镰状细胞贫血症(Sickle Cell Anemia)、“分子病”。

1956年：Ingram VM，hemoglobin 6 Glu→6 V al。

2、细胞遗传学：研究人类染色体的正常形态结构以及染色体数目、结构异常与染色体病关系的学科。

1923年：Painter TS，2n＝48条，XX、XY。

1952年：Hsu TC，低渗处理法；1956年：Tjio JH，46条。

1959年：21三体；Turner；Klinefelter；染色体病。

1960年：Denver体制——人类染色体命名体制。

1961年：Lyon假说。

1970年：Caspersson T，染色体显带技术。

1975年：高分辨(亚带水平)。

20世纪80年代：FISH(荧光原位杂交)技术。

3、分子遗传学1944年：Avery OT，McLeod CM，McCarthy M——DNA1953年：Watson JD和Crick FHC，DNA双螺旋结构。

1967年：Holley RW，Khorana HG，Nirenberg MW——genetic code1968年：Arber W，Smith H，Nathans D发现限制性酶。

1977年：Sanger F，双脱氧核苷酸分析DNA序列。

1985年：Mullis K提出聚合酶链式反应(PCR)。

20世纪90年代：人类基因组计划(HGP)。

第二章遗传的细胞和分子基础本章重点：Lyon假说及X染色体的剂量补偿效应、真核基因的分子结构特征、遗传印迹、动态突变第一节遗传的细胞基础一、染色质与染色体1、染色质(chromatin)：1882，Flemming将细胞内易被碱性染料着色的物质称为染色质。

2、常染色质和异染色质常染色质(euchromatin)：细胞间期核内纤维折叠盘曲程度小，分散度大，染色较浅（光镜下难以辨认）且具有转录活性的染色质。

多位于细胞核的中央。

异染色质(heterochromatin)：细胞间期核内纤维折叠盘曲紧密，呈凝集状态，染色较深且一般没有转录活性的染色质。

对于维持染色体的结构十分重要。

结构异染色质(Constitutive)：指各类细胞的全部发育过程中都处于凝缩状态的染色质。

大多位于着丝粒区和端粒区，不具有转录活性。

兼性异染色质(Facultative)：指在特定细胞的某一发育阶段具有的凝缩状态的染色质。

由常染色质失去转录活性转变而成。

二、人类染色体1、染色体的结构：染色单体(chromatid)、着丝粒(centromere)、主缢痕(primary constriction)短臂(p) & 长臂(q)、端粒(telomere)、副缢痕(secondary constriction)、随体(satellite)2、丹佛体制：1960年，在美国Denver召开了第一届国际细胞遗传学会议，讨论并确定正常人有丝分裂染色体的标准命名体制。

根据Denver体制，按相对长度、臂比和着丝粒指数把人类46条染色体分为23对，7个组。

其中1～22对为男女共有，称为常染色体(autosome)，另一对与性别有关，在组成上男女有所不同，称为性染色体(sex chromosome)。

XX代表女性，XY代表男性。

核型(Karyotype)：一个体细胞中的全部染色体即构成其核型。

核型分析：将待测细胞的全套染色体按照Denver体制配对、排列后，分析确定其与正常核型的异同，称为核型分析(karyotype analysis)。

臂比：染色体短臂与长臂长度之比，p/q。

着丝粒指数：短臂占整条染色体长度的百分比，即p/(p+q)×100 ％相对长度：某条染色体长度占一套染色体长度总和的百分比。

3、性染色质(sex chromatin)——X染色质(X-chromatin)1949年，Barr在雌猫神经元细胞核发现一种浓缩小体，在雄猫中见不到。

后来在其它雌性哺乳动物也发现这种显示性别差异的结构，称为性染色质(X染色质或Barr小体)。

Lyon假说——X染色体失活假说①雌性哺乳动物体内仅有一条X染色体有活性，另一条在遗传上是失活的，在间期细胞核中异固缩为X染色质。

②失活发生在胚胎早期(人胚第16天)，此前2条X染色体都有活性。

③X染色体的失活是随机的，但是是恒定的。

注意：失活的X染色体上的一部分基因仍保持一定的活性，因此X染色体数目异常的个体在表型上有别于正常个体，出现多种临床症状。

由于雌性细胞中的两条X染色体中的一条发生异固缩，失去转录活性，这样保证了雌雄两性细胞中都只有一条X染色体保持转录活性，使两性X连锁基因产物的量保持在相同水平上，这种效应称为X 染色体的剂量补偿(dosage compensation)。

4、性染色质(sex chromatin)——Y染色质(Y-chromatin)正常男性的间期细胞用荧光染料染色后，细胞核内出现一个强荧光小体，称为Y染色质。

三、人类性别决定的染色体机制性染色体学说——性染色体(X和Y)在性别决定中起核心作用，人类性别是受精时由精子和卵子中的性染色体决定的。

Y染色体决定睾丸的形成，Y染色体短臂上有一个决定男性的基因——睾丸决定因子(TDF)，也叫SRY(sex-determining region of Y)。

四、配子发生和减数分裂1、精子的发生增殖期生长期成熟期变形期2、卵子的发生增殖期生长期成熟期3、减数分裂：是产生配子的一种特殊的连续两次细胞分裂，在生殖细胞成熟过程中，DNA复制一次，细胞连续分裂两次，结果形成的4个配子的染色体的数目只有原来母细胞的一半。

构成减数分裂的两次连续分裂，通常称为第一次减数分裂(减数分裂Ⅰ)和第二次减数分裂(减数分裂Ⅱ)，都可以再细分为前期、中期、后期和末期。

41）自由组合与交换——同源染色体分离，非同源染色体自由组合，增加了配子中染色体组合的多样性，是有性生殖过程中表现的复杂遗传变异现象的基础。

2）减数分裂与受精——产生染色体数目减半的成熟生殖细胞，保证了亲代和子代遗传物质的相对稳定性。

第二节遗传的分子基础一、染色体的分子组成1、单一序列(unique sequence):在一个基因组中只出现一次或少数几次，在人类基因组中占60%-65%。

大多数编码蛋白质和酶类的基因即结构基因为单一序列。

2、重复序列(repetitive sequence):在基因组中有很多拷贝的DNA序列1）高度重复序列：结构通常很简单，重复频率很高，长度2～200 bp，重复次数106~108。

卫星DNA(satellite DNA)、小卫星DNA (minisatellite DNA) 和微卫星DNA (microsatellite DNA) or STR——肿瘤细胞中微卫星DNA经常发生不稳定、反向重复序列(inverted repeat sequence)也叫回文序列(palindrome)2）中度重复序列：由长度300 bp～7000 bp的序列重复而成，重复次数102~105。