精准医学背景下肿瘤放射治疗的发展方向——从物理精准走向生物精准解答

生物信息 统计分析
临床决策支 持
精准医学研 究
13
大数据平台支持转化医学
生物样本中心
临床信息中心
组学数据中心
知识库
数据提取和脱敏
大数据平台
多组学数据生成
质控，清洗和压缩
基于云计算的数据处理
结构转化，基于深度学习的 可分析数据
大数据平台
专家指导的，自动化数据解读 综合性分子分型
Clinical decision support
案例解析
劳拉替尼
患者治疗过程肿瘤内部克隆演化模式图
天津医科大学肿瘤医院肿瘤生 物标本组织库
• 2013年开始收集组织样本
• 13年来累计收集样本4.5万余例
• 2010年获得国家科技部科技支撑重点项目支持
样品共享 &
应用系统
6
累计收集组织样本, 2003-2015
年 100.0%
90.0%
乳腺
51,516例
Onishi H, et al. Cancer 2004
ASTRO 2014—肿瘤体积与SBRT剂量
9/19/2019
Koshy M, et al. USA, ASTRO 2014
放射治疗剂量与非小细胞肺癌的预后
Percent Survival Percent Survival
GTV ≤ 51.8 cm3
100
80
BED ≤ 79.2 Gy (N=24)
60
BED > 79.2 Gy (N=21)
40
20
0 0
BED
20 40 60 80 100 120 Overall Survival (months)
Median No Survival (Mo) P value*
9/19/2019
物理精准的典型：
立体定向放疗技术的演进
•影像引导：从无到有
•共面照射
非共面照射
•呼吸运动的处理：从无到有
•单次照射剂量：3~4Gy
9/19/2019
20Gy
Targeting System
射定波位系刀统 系统介绍
Synchrony™
camera 同步追踪器
X-ray sources X光射源
肿瘤放射治疗的历史
• 1895年伦琴发现X射线 • 1897年就有应用X射线治疗癌症的报告 • 1899年放射治疗治愈了第一例病人 • 1922年生产出了早期的放射治疗设备：深部X线机 • 20世纪50年代钴60治疗机及电子直线加速器相继应
用于肿瘤的放射治疗 • 70年代开始应用中子、重离子等治疗肿瘤
98.05 98.23 ……
98.12 98.07
图1 显著突变的基因 (SMG)
肾癌数据的初步结果
TP53 LRP18 MUC6 ARID1A KCNB2 CDH1 OR4C15 ZFHX4 ZNF835
（a）顶部颜色不同的竖条分别代表109例样本的同义和非同 义体细胞突变率。
( b ) MuSiC 所识别出的显著的基因突变通过q值排列（右侧）
9/19/2019
Chang JY, et al. Lancet Oncol, 16:630-637, 2015
精确放疗技术降低了局部晚期 NSCLC病人治疗毒副作用
重度放射治疗相 关肺炎: 12个月 8% vs 32%
From Dr. Cox, SANTRO 2008
精确放疗技术提高了局部晚期 NSCLC病人生存率
局部晚期非小细胞 肺癌三维适形放疗 与调强及4D技术的 总生存率
From Dr. Cox, SANTRO 2008
放疗技术进步降低了肺癌术后放 疗死于心脏病的人数
6148例NSCLC手术治疗病人，3589例病人(58%)
1973-2003年美国SEER数据库： 接受了PORT，2559例(42%)没有接受PORT
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初步研究及结果
• 测序平台： Illumina HiSeq X Ten（全 外显子组测序，PE: 2×150 bp）
• 样本信息：
癌症类型
亚型
样本量
肾癌
RCC
114 对
肺癌
EGFR (+/-)
113对
肝癌
16
HCC
108对
肾癌数据的初步结果
数据的产生
• 我们对109对肿瘤样本和与之相匹配的正常样本进行全外显子组测序。 • 共产生：2.42T 原始数据。 • 每个样本平均有11.09 G 。 • 目标区域平均深度：90.70 x .
精准医学背景下肿瘤放射治疗的发展方向 ——从物理精准走向生物精准
天津医科大学肿瘤医院 王平
9/19/2019
精准医疗概念的提出
美国总统奥巴马在 2015年国情咨文演讲中 宣布美国将启动“精准 医学”计划，精准医疗 在全球范围内迅速成为 瞩目的焦点。
我国的精准医疗发展历史及现状
精准医疗在我国
2015年3月召开 2015年2月组成 2006年提出
Precision medicine research
Precision public health advisories
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第一阶段
时间：6-8个月
第二阶段
时间：12个月
第三阶段
时间：24个月
三阶段具体目标
在三种癌症（肾癌，肝癌，肺癌）进行初步研究 扩展到医院中所有的临床科室
建立全国范围内的肿瘤精准医学合作网络
66.68 58.38
96.69 96.27 96.35 96.25
96.25 96.54 ……
96.36 96.43
95.49 93.59 94.84 98.23
99.31 85.56 ……
97.15 92.92
Coverage Of Target (%)
98.14 97.97 97.90 97.94
80.31 68.96
Clean Rate (%)
99.9 97.48 98.66 82.98 95.00 97.31 …… 97.76 95.57
Duplicate Rate (%)
11.33 14.38 7.81 15.03
9.28 11.23 ……
13.83 12.21
表1：全外显子组测序统计汇总
Tianjin Medical University Cancer Institute & Hospital HuanhuXi Road, TiYuanBei, He Xi District, Tianjin 300060, PRC Tel: +86-22-23340123 Fax: + 86-22-23341405 Web site: www.tmucih.org
数据和 知识 融合
一体式搜索 服务
样本准备
智能分析引 擎
数据质控
样本填充 样本分组
按列
对比ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
数据
分析
关联
挖掘
结果报告
可视化展示及操作
组织结构图
伦理委员会
国家肿瘤精准医学联盟执行委员会 项目执行办公室
学术委员会
大数据中心
生物样本中心
临床信息中心
组学数据 中心
大数据资源支持 转化医学
云计算平台
转化医学研究中心
本世纪初关注
首次精准医疗战略专家会
国家精准医疗战略专家委员会
精准外科概念
精准医学
NSCLC的治疗已经进入了个体化时代
组织学或分子学的 标记 基因检测
EGFR突变NSCLC患者NCCN指 南推荐使用TKI
ALK阳性 NSCLC患者服用 克唑替尼获得更长的OS
个体化治疗确保了患者获得最佳的治疗方案
克唑替尼
Effective Reads (M)
Mapped Reads
(M)
Mapped Rate (%)
Depth On Target (X)
70.27 60.62 61.43 63.88
63.23 59.32 ……
69.20 60.54
67.94 58.36 59.19 61.49
60.86 57.26 ……
100%
配对石蜡包埋组织块的收集
●超过4,000例配对的石蜡包埋组织块 ●大约80%的肿瘤组织是配对石蜡包埋组织块 ●组织芯片技术已经用来支持科研项目
●肺癌，肝癌，食管癌，胃癌和膀胱癌
Dia.2cm
Dia.1cm
癌症类型
结直肠 胃 其他 肺 肾 肝 子宫 食管 卵巢 胰腺 脑 总
例数
631 584 523 725 317 275 262 184 90 91 58 4,106
放射治疗 “物理精准”的发展
• 计算机技术、影像技术及放射治疗技术的进展
– 精确定位——找准治疗靶区 – 精确计划——精确计算治疗靶区及危及器官剂量 – 精确实施——精准地将计算出的剂量投照到肿瘤部位
9/19/2019
放射治疗 “物理精准”的意义
• 提高肿瘤局部剂量>>>肿瘤控制率的提高 • 降低正常组织损伤>>>治疗相关毒副作用的降低 • 最终带来病人生存时间的延长，生活质量的提高
9/19/2019
Lally BE, Cancer 2007
放疗新技术的应用降低了乳腺癌放疗 病人心脏病死亡率
美国SEER数据库数据，共27283例病人，中位随诊111个月
乳腺癌病人随访十五年死于缺血性心脏病的比例
Giordano SH, J Natl Cancer Inst, 2005
放疗新技术的应用降低了乳腺癌放疗 病人心脏病死亡率
9/19/2019
我国精准放疗技术应用时间表
1995: 立体定向放疗(SRT) 1996: 三维适形放疗(3D-CRT) 2000: 调强放疗(IMRT) 2005: 质子治疗 2006: 重离子治疗/图像引导放疗(IGRT) 2007: 断层旋转调强放疗(TOMO) 2009: 旋转调强放疗(IMAT) 2015: 重离子治疗/MRI模拟定位
9/19/2019
立体定向放疗剂量与早期 NSCLC预后
• 日本Onishi早期研究 (241例I期NSCLC) – 提高立体定向放射治疗 （SBRT）剂量可以提高 病人生存率 – 可手术病人放疗BED >100Gy和<100Gy的3年 OS分别为88.4%和69.4% （P < 0.01)
9/19/2019
肿瘤生物标本和临床数据库
组织定位和病理诊断
临床数据库
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临床数据管理平台
基于深度学习的EMR 数据处 理
基于云平台的多组学数据处 理流程
大数据分析 交互平台
处理建议和 指导性分析
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工作流程-从数据到可供分析的报告
精准医学大数据中心科研平台
科研流程支持 资料查询
临床和随访信息 组学信息
文献库 公共数据库
蓝色：1973–1979, 红色：1980–1984, 绿色：1985–1989, 实线：左侧乳腺癌 虚线：右侧乳腺癌
9/19/2019
“物理精准”向“生物精准”的转变
放疗的物理精准不能解决放疗适应症的问题 提高剂量并不能提高所有肿瘤病人的生存期 高剂量照射也并不是针对所有的治疗靶区 肿瘤的生物学行为决定了肿瘤的照射靶区和照射剂量
80.0% 70.0% 60.0% 50.0% 40.0% 30.0% 20.0% 10.0%
0.0%
肺
胃
结直肠
甲状腺
其他
肾
肝
食管
骨软组织
子宫颈 子宫
头颈 卵巢
胰腺 脑 膀胱
累计收集病例
收集的各组织所占比例
累计收集血液样本, 2007-2015
年
癌症类型 乳腺 甲状腺 肺 骨软组织 胃 肝 食管 头&颈 子宫颈 肾 卵巢 子宫 结直肠 膀胱 脑 胰腺 其他 总计
样本
001N 001T 002N 002T 003N 003T …… 114N 114T
Raw Reads
(M)
79.33 72.63 67.54 90.59
73.37 68.67 ……
82.15 72.16
Clean Reads
(M)
79.25 70.81 66.64 75.18
69.70 66.82 ……
病例数 15,658 20,218 6,625 4,260 2,433 1,786 1,763 2,001 1,267 1,506 944 791 785 685 333 292 5,375
66,722
比例 23.47% 30.30%
9.93% 6.38% 3.65% 2.68% 2.64% 3.00% 1.90% 2.26% 1.41% 1.19% 1.77% 1.03% 0.50% 0.44% 8.06%
Manipulator 机械手臂
Linear Accelerator 直线加速器
Robotic Delivery System 机器人照射系统
Treatment couch 治疗床
Image
Detectors 高速照相机
不同SBRT技术剂量分布的比较
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早期非小细胞肺癌的立体定向放疗
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肾癌数据的初步结果
图2 : 全基因组拷贝数变异 (CNV)
a
b
图2 : 全基因组拷贝数变异 a Circos图总结了CNV数据 b. 从显著的常见CNV区域中通过GISTIC 分析筛选出突出的癌症相关基因
精准医疗大数据科研平台第一期项目时间表（2016年）
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预计9月底之前将完成500例肾癌、肝癌和肺癌的全部测序和基本生物信息学分析工作。