骨髓造血干细胞壁龛研究进展

血 干 细胞 和分 化 中 的 血 液 细 胞都 有 自 己特 殊 的定 位 ， 们 以 多 种 多 样 的 方式 与 周 围 发 生 物 质 和 信 息 交 流 ， 它
并 由此 决 定 未来 命 运 。关 于 这 方 面 的 研 究 一 直 是 科 学 家 着 迷 的领 域 ， 经 参 与 造 血 调 节 的新 发 现 又 开辟 了 神
节通 路 还不 清 楚 ， 足 以表 明 神经 系统 活跃 于造 血组 但 织 ］ 。当骨髓 受到 应激 时 选择 壁 龛 能使 ＨＳ Ｃ进 入外
周血 ， 骨髓 之 外 的 器 官 ， 如 ： 在 例 肝脏 和脾 脏 建立 选 择
壁 龛 ， 持 ＨＳ 的更 新和 分化 。 维 Ｃ
通讯 作 者 ： 海 静 ， ｍａｌｓｈ ｉｎ ｓａ ｄ ｎ ＠ ｓｎ ．ｏ ｌ 苏 Ｅ ｉ ｕ ａｉｇｈ ｎ ｏ ｇ ｉａｃ ｎ １ ｊ
胞、 内皮 细胞 、 巨噬细胞 和 载脂细 胞 等ｌ ］它们 形成 一 ２。
个 相互 协 作 的集 体 来 调节 ＨＳ 的行 为Ｌ ； Ｃ 的增 Ｃ ４ ＨＳ
殖 分化 行 为 一方 面 被细 胞 本 身 预先 程 序化 ， 另一 方 面 受 壁龛 细胞 的影 响 ： 壁 龛通过 细胞 与 细胞 、 ① 细胞 与细 胞 外基 质 等方式 调 控 ＨＳ Ｃ进 行 自我更 新 ｌ ； 通 过分 ５② 泌黏 附 因 子 和分 化 因子 维 持 ＨＳ Ｃ更 新 和分 化 之 间 的 平衡 ； 控 制 ＨＳ 的分 化方 向 ， ③ Ｃ 防止 癌变 ｌ 。任何 ２ ］
静 止 壁 龛 主 要 位 于 骨 小 梁 表 面 的 骨 内 膜 上 ｌ。 ９ ］
Ｚ ａ ｇ等 通 过基 因工 程 实验 发 现 ＨＳ 伴 随成 骨 细 ｈｎ Ｃ
胞 同时增 加 或减少 ， 明其 主要 由成 骨细 胞构 成 。 并 表 但
神 经 的 调节 ， 感 神经 发 出 的信 号 可 以抑 制 成 骨 细胞 交
２ ＨＳ Ｃ与壁 龛的分 子 交谈
粘 蛋 白 ， Ｃ 表 达 的 升 高 可诱 导 Ｔ ｅ２和 Ｎ一 粘 蛋 ＭＹ ｉ一 钙
白表达 的 降低 ， 使 ＨＳ 促 Ｃ从 骨 内膜 上 的静 止 壁龛 向选 择 壁 龛 移 行 。在 静 止 壁 龛 内部 ＭＹＣ 基 因 是 关 闭 的ｌ ⑧ 壁 龛通过 Ｎ ｔｈ ｗｎ 信号 途径 维持 ＨＳ ３ 。 ｏｃ 、 ｔ Ｃ和
新 的 视角 。本 文 对 最 近 几 年 在造 血 微 环境 方 面 的 研 究 成 果 进 行 综 述 。
【 键 词 】 造 血 干 细胞 ； 壁 龛 ； 骨 髓 关
造 血 干 细胞 （ ｅ ｔｐ ｉ ｉ ｓｅ ｃｌ， Ｃ） 典 ｈ ｍａｏ ｏｅ ｃ ｔｍ ｅ ＨＳ 是 ｔ ｌ
心组 成 部分
Ｎｏｃ ｔｈ通 路 的上游 通过 对 Ｎｏ ｃ ｔｈ通路 产生 作 用来影 响 ＨＳ Ｗｎ ３ 可 上 调 Ｎｏｃ Ｃ； ｔＡ ｔｈ信 号 ， Ｎｏｃ 在 ｔｈ信 号缺 失 时其不 能发 挥作 用 。 这些 信号 通路 之 间存在 交叉 在
现象 ， 分 子机 制还 需要 进一 步研 究 。 钙离 子敏 感蛋 其 ④ 白受 体 是 一七 层 跨 膜 蛋 白 ， 在 于 ＨＳ 存 Ｃ的 表 面 ， 与细 胞 内的 Ｇ 蛋 白偶 联 ， 细胞 外钙 离 子浓 度信 号 转 变 为 把
破性 的认Байду номын сангаас 。
保持 处 于 Ｇ。 。Ｖｉ ｊ 期 ｓ ｉ ｌ ｎ ｃ等 ｌ 也证 实成 骨 细胞 的缺 失
会导 致造 血受 损 。
ＨＳ 的 自我 更 新通 常 有两 种 方式 ： 在 静 止壁 龛 Ｃ ①
的边 缘 实现 一 个 ＨＳ 分 裂 为 两个 子 代 细 胞 ： 个 处 Ｃ 一 于 静止 壁 龛 内部 ， 实现 自我更 新 ， 为一 个 新 的 ＨＳ 成 Ｃ； 另一 个则 成为 多 向分化 祖细 胞或 造血 祖细 胞并 逐渐 分
子促 进 ＨＳ Ｃ与 基 质 的黏 附 ， 持 ＨＳ 维 Ｃ在 静 止 壁 龛 并
种信 号分 子 （ 生长 因子 及其 受 体 、 素 及介 导分 子 ）的 激 总称 。 ９ ８ Ｓ ｈ ｆ ｌ 象地 称之 为 壁龛 （ ｉ ｅ 。 １ ７ 年 ｃ ｏｉ ｄ形 ｅ ｎｃ ） 最 ｈ 近几 年 的研 究 ， 人们 对 骨髓 造血 干 细胞 壁龛 有 了 突 使
的屏 障 。 血祖 细胞 在选 择 壁龛 中逐渐 分化 成熟 ， 终 造 最 进 入外周 血行 使功 能 。 ］ 目前 ， 了解 从静 止壁 龛 到选 据 择壁 龛有 以下变化 ： 越接 近静 止壁 龛氧 含量越 低 ， ① 越 靠 近选 择壁 龛 氧含量 越 高 ； Ｃ在 造 血 干细胞 壁 龛 受 ＨＳ 到保 护 的机 制之一 是 由于造 血 干细胞 壁 龛能够 提供 相 对 低 氧 的环境 ； 鼠体 内调 节 毛细 血 管 扩 张 的基 因变 小 异 可导致 骨髓 抑制 ， 而造成 ＨＳ 从 Ｃ减少 和 缺 失 。 动 对 物 实施抗 氧处 理可 使 ＨＳ Ｃ恢 复 。 越 接 近静止 壁龛 钙 ② 离子 浓度 越高 ， 越靠 近选 择壁 龛 钙离子 浓度 越低 ， 离 钙 子 浓度影 响 ＨＳ Ｃ与壁 龛 的吸 附 。 ③成 纤维 细胞 生 长因 子 的表 达量从 静止 壁 龛到选 择壁 龛呈 梯度 升高 ［ 。 ８ ］
］ ａｖ 等［ 。Ｃ ｌｉ １ 现成 骨 细 胞对 壁 龛 具 发
型 的成体 干细胞 ， 能分 化形成 血 液系统 的 全部 细胞 。 它
自 １６ ９ １年被 确定 为干 细胞 以来 一 直是 干 细 胞研 究 的
有强 大 的调 节作 用 ， 通 过 多 种方 式 ， ： ｎ 、 ｏ ｃ 它 如 ｗ ｔ Ｎ ｔｈ
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国际输血及血液学杂志 ２０ ０ ７年第 ３ Ｏ卷 第 ５期
１ ３ 静 止 壁龛 与选 择壁 龛的关 系 ． 静 止壁 龛 和选 择 壁 龛 并 不是 截 然 分开 的 ， 们 作 它 为一 个整 体来 活动 并实 现其 功 能［ 。静 止壁 龛 提供 相 ４ ］ 对 稳 定 的 环 境 ， ＨＳ 能 保 持 长 时 间静 止 并 自我 更 使 Ｃ
胞构 成 的复杂 的 随时间 变化 的三维 空 间结构 。一般包 括 三个 成分 ： 壁龛 支持 细胞 、 细胞 外基 质和 来源 于壁 龛 细胞 的 可溶性 因子 ｎ 。 龛 细胞特 指 与干细 胞 相邻 、 ］壁 能
够 产 生 诱 导 微 环 境 的 细 胞 ， 括 成 骨 细 胞 、 纤 维 细 包 成
胞 内信号 。 这方 面 缺陷 的小 鼠不能 获得 骨髓 造 血重建 ，
在 ＨＳ Ｃ与 壁 龛 的相 互 作 用 中有 多 种 信号 通 路 或 细 胞 因 子 参 与 其 中 。主 要 有 以下 几 类 ： 趋 化 因 子 ① （ｈ ｍｏ ｉｅ ： 质 细 胞 衍 生 因 子 １（ ｔ ｍａ—ｅｌ ｃ ｅ ｋｎ ） 基 ｓｒ ｌ ｌ ｏ ｃ — ｄ ｒ ｅ ａ ｔｒ１ Ｓ Ｆ １ 及 其 受 体 Ｃ Ｒ４２ ； 生 ｅｉ ｄ ｆｃｏ ， Ｄ 一 ） ｖ ＸＣ ｌ ② 长 因 子 Ｓ Ｆ ｃＫｉ ２ Ｃ ／— ｔ 、血 小 板 生 成 素 及 其 受 体 ｌ
功能 的发挥 ， 制 ＨＳ 控 Ｃ与 壁 龛的结 合 。虽然 精确 的调
不是 所 有 的 成骨 细 胞都 参 与对 ＨＳ 的调 节 ， 中 Ｎ Ｃ 其
钙 粘 连素 ＋Ｃ ５ 的梭形 成 骨 细 胞 是ＨＳ Ｄ４ 一 Ｃ壁龛 的核
作 者 单 位 ：１ ０ ０深圳 市 深 圳 大 学 生 物 医 学 工 程 重 点 实 验 室 ５８６
各种 细胞 因子 信号 ， 现 向特定方 向的分化 。 用药 物 实 采
对 ＨＳ Ｃ动 员 ， 之 进 入 外 周 血 时 （ 移 ） 或 者相 反 植 使 迁 ，
入 的 ＨＳ Ｃ进 入壁 龛时 （ 归巢 ） 选 择 壁龛都 要 分泌 多种 ，
信 号 分 子 进 行 调 节 ， 受 来 自壁 龛 的 各 种 信 号 的 检 接 验Ｅ ］ ｌ１ 。能够 成功 地定 居壁 龛 内 的细胞才 是 ＨＳ ６８ Ｃ。最 近 ， ｔｙ ｍａ等 发 现 ＨＳ 的迁 移 和 归巢 受 到 交感 Ｋａａ ａ Ｃ
新 等 功能 的发挥 都依 赖于 它们所 处 的微环 境 。微环 境
是指 存 在 于干 细胞 所处 的基 质 中 ， 于干 细 胞 的命 运 对
（ 增殖 ／ 分化 ）起 调控作 用 的三 维 空间 和来 自它 们 的各
ｐ ｏｅ ｒｔｉ ｎ，Ｂ ＭＰ） ＨＳ 对 Ｃ进 行 调节 。生 长 因 子 Ｓ Ｆ ｃ Ｃ ／— Ｋｉ、 ｅ ／ ｇ １ Ｎ一 粘连 素 、一 ｔＴｉ Ａｎ 一 和 ２ 钙 连环 蛋 白等 黏附 分
信 号 通 路 和 转 化 生 长 因 子 Ｇ ｔａ ｓｏｍｉｇ ｇ ｏ ｈ （ｒｎ ｆｒ ｎ ｒｗｔ
ｆｃｏ — ＴＧＦ ）骨 发 生 蛋 白 （ ｏ ｅ ａｔ ｒ ， — ／ ｂ ｎ ｍｏ ｐ ｏ ｅ ｉ ｒ ｈ ｇ ｎｃ
代表 。 经过 多年 的深 入研究 发 现 ， Ｃ增 殖 、 ＨＳ 分化 和更
骨髓 内主要有 三 方 面的原 因 ： 骨髓 能够 为 ＨＳ ① Ｃ提 供 极 低 氧 的 环 境 ； 成 骨 细 胞 分 泌 多种 细 胞 因 子 调 控 ② ＨＳ 同 时成 骨 细 胞 又 受 其他 细胞 因子 调 节 ； 骨 髓 Ｃ， ⑧
附近有 丰 富 的矿物 质如 钙离 子 。 １ ２ 选择 壁龛 ．
新 ； 择壁 龛 在结 构 上相 当于 骨髓 静 止 壁 龛 和外 周 血 选
组 织 的形 成 。成 骨细胞 上存 在 Ｂ ＭＰ信 号受 体 ， 当受体 发 生基 因 突变时 ， 成骨 细胞 数 目会 大量增 加 ， 从而 导致 ＨＳ Ｃ数量 的增加 和更 新 。在正 常小 鼠 中 ， ＭＰ的表达 Ｂ 能 够促 进 ＨＳ Ｃ的 分化［ 最近 研究 发现 ， Ｓ １ 引 Ｈ Ｃ通 过原 癌基因（ ＭＹＣ） Ｔｉ ２相拮 抗 的 方 式 间接 调 节 Ｎ一 和 ｅ 一 钙
ＨＰ Ｃ静 止 ， 进 Ｈ Ｃ更 新 。 ｔｈ途 径 由来 自成骨 促 Ｓ Ｎｏｃ
细 胞 的 Ｎｏｃ ｔｈ信号 配体 Ｊｇ ｅ 一 活 ， 可 由相 邻 的 ａ ｇ ｄ １激 也 ＨＳ Ｃ激活 【 无论 体 内还 是体 外 实验 都证 实 Ｎｏｃ ２ 。 ｔｈ能 够 抑 制 ＨＳ Ｃ分 化 ， ｔｈ的 缺 失 会 导 致 ＨＳ 的过 度 Ｎｏｃ Ｃ 增 殖 ； ｔ途 径 也 参 与 了 ＨＳ 的 更 新 ， 能 处 于 Ｗｎ Ｃ 可
１ 造血 干细胞 壁 龛的定 位 与分 类 造血 干细 胞壁 龛通 常位 于骨髓 内 。它是 由多种细
化成 熟 ｌ ② 在静 止壁 龛 内部分 裂 为两个 相 同 的细胞 １ 。
并 都 成 为 ＨＳ Ｃ。除 成 骨 细胞 外 的其 他 基 质 细 胞 也 是 ＨＳ 壁龛 的重要 组 成部 分 。 目前认 为 ＨＳ Ｃ Ｃ壁 龛位 于
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国际输血及血液学杂志 ２０ ０ ７年 第 ３ Ｏ卷 第 ５期
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综 述
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骨髓 造 血 干 细胞 壁 龛研 究 进 展
苏海静 综 述 宋 国丽 审校
【 要 】 造 血 干 细 胞 壁 龛 是 造 血 干 细 胞 栖 息 的 场 所 ， 各 种 血 液 细 胞 赖 以 生 成 的物 质 基 础 ； 这 里造 摘 是 在
导致 干细 胞脱 离其 壁龛 的变 化都 可能诱 发 肿瘤 。根据 功能 不 同又可 分为 静止 壁龛 和选择 壁 龛 。 ｊ
１ １ 静 止 壁 龛 ．
成人骨髓 选择 壁龛 是指从 静 止壁 龛 的边 缘 到骨髓
微 血 管 的部 分 ， 由壁龛 细胞 构成 的髓 血窦 ｌ 。 向分 是 １ 多 ｊ 化祖 细胞 和造 血祖 细胞 在选 择壁 龛 内接受 来 自壁龛 的