医学免疫学 肿瘤免疫

isolate tumor cells
immunize with irradiated tumor A cells
challenge with live tumor A
2 weeks
2 weeks
no tumor
challenge with live tumor B
2 weeks
2 weeks
tumor
• 细胞因子基因
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
– IL-2～12、IFN-γ、TNF-α、CSF等基因
• 肿瘤抗原基因
– MAGE、CEA等基因
• MHC基因
• 协同刺激分子基因
– B7、CD54、LFA-3等基因
• 肿瘤自杀基因
– TK、CD基因等
• 抑癌基因
– RB基因、p53基因等
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新型肿瘤免疫治疗策略-1 CAR T cell immunotherapy
【肿瘤免疫】本章复习要点
TSA, TAA 机体抗肿瘤免疫机制 肿瘤的免疫逃逸机制 肿瘤的免疫治疗
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下课了，真开心！！！
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1. 肿瘤细胞的免疫原性弱及抗原调变
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• 抗原调变（antigenic modulation）
– 宿主对肿瘤 抗原的体液 免疫应答可导致肿瘤细 胞表面抗原的减少或丢 失，使肿瘤细胞不易被 宿主免疫系统识别，从 而逃避免疫攻击
Kumar et al. Basic Pathology 6th ed. Figure 6-32
44
第四节 肿瘤的免疫逃逸机制
一、肿瘤细胞相关的因素:
1. 肿瘤细胞的免疫原性弱及抗原调变 2. 肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被封闭 3. 肿瘤细胞MHCⅠ类分子表达低下或缺失 4. 肿瘤细胞缺乏协同刺激分子 5. 肿瘤细胞分泌免疫抑制因子 6. 肿瘤细胞抗凋亡或诱发免疫细胞凋亡
可溶性抗原
中等大小的IC沉积于血管壁基底膜或其它组织
IgG或IgM
间隙；激活补体,吸引中性粒细胞,释放溶酶体酶,
补体
引起炎症反应；血小板凝聚,微血栓形成,导致局
中性粒细胞、嗜碱性粒 部缺血、瘀血和出血
细胞、血小板
抗原使T细胞致敏；致敏T细胞再次与抗原物质
胞内菌、半抗原
相遇直接杀伤靶细胞或产生各种淋巴因子,引起
过500ng/ml • 肝癌早期筛查、诊断、判断疗效和监视复发的一
项重要免疫学指标
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癌胚抗原(CEA)
• 膜结合型、分子质量为180kDa的糖蛋白 • 高水平出现于2-6月胎儿肠、胰和肝脏等组织 • 正常机体，消化道分泌后大多进入肠腔，血清中水平极低
8
9
机体免疫系统通过细胞免疫等机制能识别 并特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成 肿瘤之前即被清除，但当机体免疫监视功能不 能清除突变细胞时，则可形成肿瘤。
——肿瘤免疫监视学说 （Burnet in 1967）
10
第二节 肿瘤抗原
肿瘤抗原(tumor antigens)：细胞在癌变过程
中出现的新抗原以及过度表达的抗原物质的总称。
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2. 肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被封闭
肿瘤细胞抗原被多糖覆盖
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3. 肿瘤细胞MHCⅠ类分子表达低下或缺失
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4. 肿瘤细胞缺乏协同刺激分子
×
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5. 肿瘤细胞分泌免疫抑制因子
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6. 肿瘤细胞抗凋亡或诱导免疫细胞凋亡
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1. 胚胎抗原：胚胎发育期由胚胎组织产生的正常
成分，出生后表达量很低或完全消失。当细胞 癌变时，胚胎抗原重新合成，大量表达于肿瘤 细胞表面或分泌到血清中。
Tumour-specific T cells home to tumour site, along with macrophages and other effectors to eliminate tumour cells.
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二、抗体
1. 补体依赖的细胞毒作用 (CDC) 2. ADCC 3. 调理作用
T细胞、巨噬细胞 炎症反应
山东大学医学院免疫学研究所
1
第二十五章 肿瘤免疫
2
概述 肿瘤抗原 机体抗肿瘤免疫的机制 肿瘤的免疫逃逸机制 肿瘤的免疫学治疗
3
第一节 概 述
4
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Lymphocytic inflammation associated with certain tumors
7
肿瘤排斥抗原具有肿 瘤特异性
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病毒诱生的肿瘤抗原
• DNA病毒、RNA病毒 • 低特异性
– 病毒特异性
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病毒感染诱导的肿瘤抗原
----无个体和组织特异性
inject an oncogenic virus (SV40)
2 weeks
remove tumors A&B
isolate tumor cells
immunize with irradiated tumor A cells
40
Lytic pathway:
insertion of lytic complex into cell membrane
C6
C7
b
CC9 C9
C 9
C 9C
9C 9
C 9
C 9
9
MAC
41
42
Opsonization
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肿瘤免疫机制
CTL
Tumor cell
NK细胞
体液免疫
Macrophage
四型超敏反应比较及其特征
类型
I型
参与的分子与细胞
发生机理
变应原
IgE 肥大细胞、嗜碱性粒细 胞、嗜酸性粒细胞等
IgE吸附于肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面； 过敏 原与细胞表面的IgE结合；脱颗粒释放活性物质， 作用于效应器官
II型 III型 IV型
细胞表面抗原 IgG或IgM 补体
巨噬细胞、NK细胞
抗体与细胞表面抗原结合；补体参与引起细胞溶 解或损伤；巨噬细胞吞噬杀伤靶细胞；NK细胞 通过ADCC效应杀伤靶细胞
CEA(carcino-embryonic antigen, 癌胚抗原) ---结肠癌
21
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二、人类常见的肿瘤抗原
1. 胚胎抗原 2. 病毒诱发的肿瘤抗原 3. 突变的癌基因与抑癌基因编码的蛋白质 4. 过度或异位表达的自身蛋白
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第三节 机体抗肿瘤免疫的机制
一、细胞免疫应答 二、体液免疫应答
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二、与宿主免疫系统相关的因素:
–机体免疫系统功能障碍
• 先天性免疫缺陷 • 后天获得性免疫功能低下者
–肿瘤直接或间接抑制机体免疫功能
• 恶性肿瘤可直接侵犯免疫器官 • 激活体内抑制性免疫细胞，如Treg
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第五节 肿瘤的免疫学治疗
一．主动免疫疗法 二．免疫导向疗法 三．过继免疫疗法 四．细胞因子疗法 五．基因疗法
– 多分布在全身各处上皮组织内 – 不受经典MHC分子限制 – 杀伤对NK细胞不敏感的靶细胞 – 免疫监视功能的第一道防线
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2. NK细胞:
杀伤多种类型肿瘤细胞，尤其是表达低水 平MHC I分子、逃逸CTL杀伤的肿瘤细胞。
32
NK细胞表面MHC-I分子的受体
KIR2DS
KIR2D
KIR2DL
KIR
Enzyme
drug prodrug
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三、过继免疫疗法
将免疫效应细胞在体外诱导、激活、扩 增后回输至肿瘤个体，发挥抗肿瘤效应
如：LAK, TIL, CD3AK, CTL
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• LAK（lymphokine activated killer）
– 用高浓度IL-2激活来自患者自体或正常供者的外周血单 个核细胞
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• Monoclonal antibodies that recognize tumor-specific antigens might be used in a variety of ways to help eliminate tumors
53
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tumor
toxin radioisotope
亦称为肿瘤特异性移植抗原(TSTA)。 ✓ 理化因素诱生的肿瘤特异性抗原 ✓ 病毒诱生的肿瘤抗原：SV40
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甲基胆蒽
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理化因素诱导的TSA
• 高特异性
– 个体特异性
A
B
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化学因素诱导的肿瘤抗原
inject carcinogen (MCA)
----组织特异性
2 weeks
remove tumors A& B
• TIL（tumor infiltrating lymphocytes）
– 从切除的瘤组织或癌性胸腹水中分离淋巴细胞，体外经 IL-2诱导激活扩增
• CD3AK（CD3 antibody activated killer）
– 抗CD3单抗辅以小剂量IL-2激活外周血单个核细胞
• CTL
– 用特异性多肽抗原体外诱导CTL克隆
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4. DC:
① APC------诱导特异性免疫应答 ② 直接抑制肿瘤生长
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IR-Mediated Tumour Elimination
NKT
NK
γδT
IFNγ
DC
Innate IR recognises tumour cell establishment
NKT
NK
γδ T
NK NK
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新型肿瘤免疫治疗策略-2
免疫抑制性受体的阻 断性抗体疗法
Anti-PD-1 Anti-PD-L1 Anti-CTLA-4
2013 Breakthrough
Cancer Immunotherapy
CRISPR CLARITY Human Stem Cells from Cloning Mini-Organs Cosmic Particle Accelerators Identified Perovskite Solar Cells Why We Sleep Our Microbes, Our Health In Vaccine Design, Looks Do Matter
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58
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四、细胞因子疗法
• 细胞因子注入体内，调节、增强一种或多种免 疫细胞的活性。
• IL-2 ---- 促进NK、CTL增殖 • IFN-γ---- 增强NK杀伤活性和多种细胞 MHC I
分子的表达 • 副作用大
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五、基因疗法 ---- 细胞因子、协同刺激分子等
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目前常用的抗肿瘤目的基因
2 weeks
challenge with live tumor A
2 weeks
challenge with live tumor B
2 weeks
2 weeks
no tumor no tumor
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2. 肿瘤相关抗原（TAA）
➢ 概念：正常细胞微量存在，细胞癌变时含量明显增加的
肿瘤抗原
➢ 无肿瘤特异性 ➢ 包括：AFP----原发性肝癌
ITIM
KIR3DL
KIR3D
KIR3DS
DAP12 ITAM
CD94/NKG2A：ITIM
KLR
CD94/NKG2C：DAP12 -ITAM
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Nature Reviews Immunology 12, 239-
NK细胞杀伤肿瘤细胞机制
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3. Mφ:
① APC ② 释放溶酶体酶、氧反应中间产物、NO等 ③ ADCC ④ 分泌细胞因子
T细胞: αβT, γδT NK细胞
Mφ DC
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1. T细胞:
1）CTL介导的肿瘤细胞杀伤是肿瘤免疫的重要机制
肿瘤抗原
DC交叉递呈
CD8+T细胞（CTL）
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2）CD4+T细胞
– 产生大量细胞因子 – 促进CD8+T细胞活化 – 激活MΦ参与抗肿瘤作用
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3）γδT细胞
➢ 诊断肿瘤的重要辅助指标 ➢ 常见：
• 甲胎蛋白(AFP) ----- 胎肝和卵黄囊；肝癌 • 癌胚抗原(CEA) ----- 胎儿肠、胰、肝脏；肠癌、
食管癌、胃癌等
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甲胎蛋白(alpha fetoprotein, AFP)
• 分泌型胚胎抗原，主要由胎肝和卵黄囊产生的 70kDa的糖蛋白
• 正常成人血清中含量极微≤20ng/ml • 肝细胞发生癌变时，血清中含量急剧增加，常超
NKT NK
CXC10-12
IFNγ
IFNγ
LN CXC10-12
DC
CTL CD4
CTL CTL CD4 CTL
MΦ MΦ
MΦ
NK cells and other effectors recruited to site by chemokines, which also target tumour growth directly.
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一、主动免疫疗法
以肿瘤细胞、肿瘤抗原或经抗原致敏的APC 免疫机体，刺激机体产生特异性抗肿瘤免疫
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二、免疫导向疗法 肿瘤抗原单克隆抗体+杀伤因子
生物导弹
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• 常用的杀伤因子：
– 放射性核素 – 抗肿瘤药物
• 氨甲蝶呤 • 阿霉素
– 毒素
• 蓖麻毒素 • 白喉毒素 • 绿脓杆菌外毒素
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一、肿瘤抗原的分类
根据特异性可将肿瘤抗原分为两类： 1. 肿瘤特异性抗原(Tumor Specific antigen ,TSA) 2. 肿瘤相关抗原(Tumor associated antigen, TAA)
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1. 肿瘤特异性抗原（TSA）
• 概念：肿瘤细胞特有、正常细胞不存在的抗原，