影响药物代谢的因素

影响药物代谢的因素

01基因多态性

基因多态性的重要性在于确保单一毒素、细菌或病毒无法消除整个生物群体。基因多态性体现在编码蛋白的DNA上单个核苷酸的差异或整条基因的不同，从而造成编码蛋白中某个氨基酸或整个蛋白序列的变化，导致一部分个体表达的蛋白与其他群体所表达的在结构与功能上具有显著差异。基因多态性指的是存在于1%以上群体的基因变种。多态性蛋白的功能一般较正常（野生型）蛋白的弱，甚至功能完全丧失。

常见的基因多态性是由单一核苷酸置换引起的，意味着编码蛋白上某一个氨基酸的不同，被称为单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）。基因多态性来源于变异，普遍存在于人群中。代谢酶的基因多态性可导致药物治疗失败（适用于药物是前药的情形，前药需要由代谢转换成活性代谢物而产生药效）或产生毒副作用，降低药物耐受程度（适用于本身具有药理活性的药物，代谢酶多态性导致药物蓄积、浓度过高）。

02年龄

早在20世纪50年代，人们就认识到年龄可影响药物代谢与清除。一般而言，老年人由于代谢系统效率降低，药物清除能力也降低。新生儿（小于4周龄）

由于体内代谢酶发育不成熟，代谢清除药物的能力有限，故这两种情形均可能造成药物在体内蓄积而导致毒性。

当年龄超过70岁时，人体许多机能急剧下降，其中包括药物清除能力。值得注意的是，除了CYP1A2活性有所降低外，其他主要CYP活性不发生改变。影响老年人药物清除的因素实际上是生理变化，如肝、肠血流量降低，肾功能下降和脂肪堆积等。相比于30岁的青年人，60～70岁老年人的肝血流量减少了约40%。因此，老年人对高固有清除率药物的清除会有所减少。例如，普萘洛尔（propranolol）在老年人体内的清除率下降了50%。

新生儿中CYP活性是成年人的1/3～1/2，无法较好地完成经CYP代谢药物的清除，药物半衰期可延长至成年人的10倍以上。新生儿肝脏内CYP表达过低，如CYP2C是成年人的10%～20%，CYP2E1是成年人的10%，而CYP1A2表达极低。咖啡因（CYP1A2底物）在早产儿体内的清除率约为成年人体内的1/9。

新生儿体内UGT表达也较低，是导致新生儿黄疸的主要原因（因无法较好地清除胆红素）。相比于成年人，经UGT代谢药物（如劳拉西泮、吗啡、齐多夫定和丙泊酚）在新生儿体内的清除率可降低＞75%。肾功能不全也是影响新生儿药物清除的因素。经由肾脏清除的药物（如西咪替丁、万古霉素和氨苄西

林）在新生儿体内的清除率不到成年人的1/3。药物代谢清除障碍在早产儿中尤为严重。早产儿代谢清除药物的能力不足足月儿的一半。

此外，药物在新生儿体内的吸收也可能发生改变。由于肠道发育不成熟，新生儿一般具有较高的肠道通透性和药物吸收率。

03饮食

食物中含有大量的化合物，其中包括抗氧化剂、植物毒素、防腐剂、多酚、多环芳烃和环境污染物。食物来源的化合物可能像药物分子一样影响代谢酶的表达和催化活性。植物（如茶）含有数以千计的多酚类化合物，如酚酸、黄酮、二苯乙烯类和木脂素类。黄酮化合物槲皮素（quercetin）和漆黄素（fisetin）是COMT的底物，可竞争性抑制内源物儿茶酚胺和儿茶酚雌激素的代谢。烤肉中含有多环芳烃、亚硝胺和杂环芳胺，它们可诱导CYP1A1、CYP1A2、GST 和UGT等酶的表达。十字花科蔬菜（西兰花、花菜、卷心菜和甘蓝）含有大量的有益物质，如多酚、硫代葡萄糖苷（glucosinolate）和异硫氰酸酯（isothiocyanate）。

西兰花中主要的硫代葡萄糖苷为萝卜硫苷（glucoraphanin），其在食物制备过程中被酶解为萝卜硫素（sulforaphane）。萝卜硫素具有多种生物活性：①

激活Nrf2系统，从而诱导解毒酶如GST和环氧水解酶；②提高GSH水平；

③下调CYP3A4表达，减少类固醇产生；④具有抗炎和心血管保护作用。此外，十字花科蔬菜可诱导CYP1A2表达，或对其底物代谢造成影响。

水田芥（watercress）含有异硫氰酸苯乙酯（phenethyl isothiocyanate），可抑制CYP1A2和CYP2E1活性，从而抑制香烟相关致癌物的激活。很多饮料如咖啡、茶和可乐中含有咖啡因，咖啡因主要被CYP1A2代谢，能竞争性抑制CYP1A2对其他底物的代谢。

04性别

性别也是影响药物清除的因素。男性CYP1A2和CYP2E1活性比女性高，而女性CYP2A6、CYP2B6和CYP3A4活性比男性高。CYP2C和CYP2D6在两性中没有差别。女性体内氟喹诺酮类药物如环丙沙星清除较男性慢，其血药浓度水平是男性的1.3倍以上，副作用也较男性强。对造成该类药物在两性中清除差别的具体原因目前尚不清楚。

05吸烟

香烟中含有约4000种化学物质，包括45～50种致癌物。其中，β-萘胺和4-氨基联苯为膀胱癌的诱导剂。吸烟对药物清除的影响相对狭窄，仅限于

CYP1A2。由于香烟的诱导作用，CYP1A2在约45%的高加索人群中高表达，因此可能影响CYP1A2底物（如茶碱、华法林、氟伏沙明、氯氮平和奥氮平）的代谢清除。

06饮酒

乙醇在体内主要经由乙醇脱氢酶（ADH）和乙醛脱氢酶（ALDH）代谢清除。ADH将乙醇代谢为乙醛，而后ALDH将乙醛转变成乙酸。ADH基因位于21位染色体，包括5个家族：ADH1 ～ADH5。ADH1A、ADH1B和ADH1C 在肝脏中表达，而ADH3、ADH4和ADH1C在小肠表达。对ADH5的功能目前还不清楚。最重要的两种ALDH为ALDH1A1和ALDH2。ALDH2代谢乙醛的效率是ALDH1A1的数百倍。ADH和ALDH都具有基因变体，这是造成个体间乙醇耐受巨大差异的原因。

ADH1B*1（野生型，普遍存在于高加索人群）是代谢乙醇效率最高的基因型，其蛋白的第47位和369位氨基酸为精氨酸。ADH1B*2（普遍存在于中国、日本和韩国人群）的第47位氨基酸为组氨酸，代谢乙醇的效率是野生型的1/4 左右。ADH1B*3（存在于某些非洲族群）的第369位氨基酸为半胱氨酸，代谢乙醇的能力很低。ALDH*1*1（野生型）是各ALDH基因型中活性最高的。ALDH*1*2存在于东方人群，活性约为野生型的25%。ALDH*2*2编码的蛋白没有活性，因此使其携带者对乙醛中毒相当敏感。