光动力学疗法

光动力学疗法

光动力学疗法光动力学疗法（photodynamic therapy, PDT）是光敏剂与相应波长的光相作用发生光动力反应，产生单态氧，从而杀死肿瘤细胞的治疗方法。目前用于治疗支气管癌、食管癌、贲门癌、胃、直肠癌、胆管癌、喉癌、乳腺癌、喉癌、宫颈癌、皮肤癌、膀胱癌等皮肤表浅及空腔肿瘤，不仅可以作为姑息性治疗，而且对某些早期肿瘤，可达到治愈目的。光动力学疗法发展史光动力学疗法属于光医学范畴。早在4000年前的古埃及时代，人们就发现植物中的补骨脂灵口服后会积聚在皮肤中，日光照射后导致皮肤色素沉着，应补骨脂灵加紫外线照射可治疗皮肤白斑。嗣后，相继应用类似方法治疗包括痤疮、湿疹、单纯疱疹和牛皮癣等多种皮肤病。1903年Niels Finsen因发明紫外线辐射治疗皮肤结核病而获得诺贝尔医学奖。PDT应用于肿瘤始于1903年Jesionek和Tappeiner应用伊红致敏肿瘤，引起肿瘤细胞破坏。1976年Kelly 和Snell应用一种血卟啉衍生物（hematoporphyrin,HpD）治疗膀胱肿瘤成功，由此开创了PDT。近年来由于光敏物质、光激活装置和导光系统的发展和进步，PDT已逐步成为肿瘤的基本治疗手段之一[1] （表1）。光敏剂光敏剂是能吸收和重新释放特殊波长的卟啉类分子，具有四吡咯基结构。第一代光敏剂有血卟啉衍生物

（Photosensitzers derivative,HpD）、二血卟啉酯（dihaematoporphyrin ether,DHE）或porfimer

sodinm(Photofrin) [5]。Photofrin是第一个被批准应用的光敏剂，静脉注射后，组织内分布最高在肝，其后依次为脾、肾上腺、膀胱和肾以及皮肤。从体内排除主要途径是肠道，从尿排除量仅4%。在肿瘤、皮肤、以及网状内皮系统包括肝脾等器官内存留时间较长。体内半寿期100小时以上。从肿瘤内清除较之从正常组织为慢，最大的肿瘤/正常组织浓度比见于48~72小时。第一代光敏剂有不少缺点，包括不能充分地被光转为细胞毒性物质、需光照时间较长以及持续较长时间的皮肤光敏反应。例如Photofrin，破仅呈中度活性，这是因为激活其所需的波长的激光穿透力较差，而且在此波长下吸收带较弱，能量从光转移到细胞毒性产物的有效率仅0.5，因此其作用所及的深度仅0.5cm，而其皮肤光敏性可持续几周。目前，已有一组第二代光敏剂问世，包括5-氨基酮戊酸（5-ALA）、meso tetrahydroxyphenyl chlorin(mTHPC)、初卟啉锡（tin etiopurpurin，SnEtz）、亚甲基兰methylene blue 和亚甲苯兰(toluidine blue)、zinc phthalocyanines 和aluminium phthalocyanines、苯卟啉(benzoporphyrin) 衍生物，以及lutelium texaphyrins (Lu-Tex)。第二代光敏剂部分地克服了第一代光敏剂的缺点，表现为光敏期短，作用的光波波长较长，因而增加作用的深度，产生的单态氧也较多，对肿瘤更有选

择性[5]。另最新第三代的光敏剂Foscan最近己通过美国FDA, 欧洲CE认证。其穿透力达到约2cm, 波长652nm。比其它药物如(Photofrin,Photosan,Photogem) 穿透力只达

0.7-1cm,5-ALA穿透力只达0.3-0.5cm光敏剂常静脉静注。如用Photofrin，Photosan,Photogem,剂量为1.5~2.0mg/kg，48

小时后，在内镜下用630nm红色激光照射癌肿。光敏剂也可局部给予。如果应用5-ALA，则可口服，该物质为前药，在体内转化为光反应性初卟啉Ⅸ衍生物（PPⅨ）[5]。另更新一代的光敏剂Foscan最近己通过美国FDA, 欧洲CE认证。其穿透力达到约2cm, 比其它药物如

(Photofrin,Photosan,Photogem) 穿透力只达0.7-1cm,5-ALA穿透力只达0.3-0.5cm光敏剂能直接掺入细胞膜内,而不进入细胞核内。新生物组织对光敏剂优势摄取,并较长时间滞留其内。某些肿瘤如脑瘤时，光敏剂的肿瘤/正常组织浓度之比达12/1。光敏剂被肿瘤选择性摄取的机制不甚清楚，可能有：（1）HpD和Photofrin与血清白蛋白和脂蛋白尤其是低密度脂蛋白(LDL)相结合，由于肿瘤细胞较正常细胞具有更多的LDL受体，因此光敏剂通过LDL受体介导可较多地进入肿瘤细胞内；（2）卟啉类可被动地弥散入细胞内，而弥散效率与细胞外pH值有关，pH值越低弥散越多。肿瘤组织代谢加速，以致其细胞外pH值比正常组织为低，卟啉类进入瘤细胞也多。照射光照射光常采用可见红光。大多数光敏剂能强

烈吸收630nm或长于630nm的光。激光是最方便和可携带性光源，具凝聚性（coherent）和单色性，即产生高能量的单一波长的光波，输出功率可被精确调控，能直接通过纤维光缆，引入中空器官和深在肿瘤内。二极管激光比之金属蒸汽激光或色调（tuned-dye）激光便宜，可携带，因此常采用[1、3]。治疗时间与光敏剂吸收光能力和光传递能量给氧的效力有关。光敏反应不同光敏剂的光物理和光化学特性差异很大，但是产生光敏效应的途径相似。光敏剂在吸收了合适波长的激活光线后，从基态转变为激活的单线态，再与氧起反应，产生高活性单线态分子（002），后者与分子氧起反应，产生激发态反应性单态氧（activated siglet oxygen），再与邻近的分子（如氨基酸、脂肪酸或核酸）相互反应，产生毒性光化学产物。直接的细胞毒性和局部的微血管损伤，导致癌细胞凋亡和坏死[1-3]。有证据提示PDT尚能启动抗肿瘤免疫反应[4]。适应证PDT已广泛用于治疗传统疗法无效或副作用大的癌肿。对某些肿瘤的控制率，PDT不亚于传统疗法如手术、放疗的效果。归结起来，PDT具有以下优点：（1）对肿瘤细胞具有相对选择性和组织特异性；（2）毒性低，安全，不会引起免疫抑制和骨髓抑制；（3）冷光化学反应，不影响其他治疗，与手术、放疗和化疗有相辅相成作用。放疗、化疗或手术均不排除PDT，所有接受PDT治疗的病人均可同时应用传统治疗；（4）可作多疗程，无药物耐受性；（5）治