肿瘤细胞迁移中的信号通路

及时封闭无效微丝的生长正端，使游离的ATP肌动蛋白供应有限的正端生长，从而保证运动 方向的微丝有效而快速地生长。
微丝骨架滚动式循环的调节因子-Arp2/3 complex
Arp2/3 复合物: 存在于细胞膜的波动边缘，由于它与actin 在结构上的同源性，能促使 小G蛋白等 actin 成核，制造F-actin？？？ 的分支点。 Arp2/3 复合物的上游活化因子是Wiskott-Aldrich Syndrome Proteins (WASP)家族成员， WASP 小G蛋白、PIP2、Cdc42可以结合到WASP上，解除其自身抑制而将其活化。
黏着斑形成
ERK1/2
小G蛋白
MEK1/2
FAK构象改变 Tyr397自身磷酸化
WASP
Ras c-Raf1
PIP2/PIP3 p85
Crk
P
Src family
Grab2/SOS
CAS
FAK6个磷酸化位点 全部被磷酸化
FAK相关GTP酶调节因子 (GTPase regulator associated with FAK)
Arp2/3
成纤维细胞中检测不到Arp2/3复合体
小G蛋白等 Profilin
FH1 formin FH2
微丝骨架滚动式循环的调节因子-Myosin
Myosin 是一种ATP 水解酶，将ATP 上的化学能转换成机械能，产生运动所需要的能量。
Rho associated kinase (ROCK)
P
两个脯氨酸富集区，能和含有 SH3结构的蛋白结质合，使 FAK参与调节细胞骨架运动。
FERM同源结构域，可以同其 他蛋白酪氨酸激酶以及细胞骨 架相关蛋白相互作用.
细胞迁移中调控微丝骨架滚动式循环的信号转导通路-FAK
PTEN 整合素
第lO号染色体缺失性磷酸酶张力蛋白同源性基 因(phosphatase and tensin homology deleted on chromosome Ten，PTEN)。
3-ser cofilin
P
Profilin P myosinⅡ P LIMK MLCP RLC P Rho Cdc42：主要参与细胞极性的建立； Rac1： 促进板状和丝状伪足形成； RhoA：促进应力纤维和黏着斑形成；激 活myosin，促使细胞尾部的收缩。 P formin
ROCK
细胞迁移中调控微丝骨架滚动式循环的信号转导通路-MAPKs
myosin light chain kinase (MLCK)
Myosin Ⅱ
Ser19
调节轻链（MLC）
P
myosin light chain phosphatase (MLCP)
myosin 的磷酸化过强或过弱都会影响细胞体 的收缩过程，而进一步影响细胞的迁移能力。
细胞迁移中调控微丝骨架滚动式循环的信号转导通路-Rho GTPases
FAK
P
paxillin 调节黏着斑与细胞基质的粘附
integrin p38
参与了生长因子和细胞因子介导的细胞迁移，但其作用机制尚不十分清楚。
细胞迁移中调控微丝骨架滚动式循环的信号转导通路-FAK
Focal adhesion kinase（FAK）: 黏着斑激酶是一种非受体酪氨酸蛋白激酶，通过其激酶活性和 “脚手架”的功能在细胞迁移的各个过程中发挥关键作用。大部分的FAK存在于粘着斑中，少 部分的FAK存在于细胞质中。 黏着斑靶向(focal adhesiontargeting， FAT)序列，可作为踝蛋白及桩蛋白的 结合位点，增强RhoA的活性。 激酶区的6个磷酸化位点是FAK发 挥信号转导功能的关键部位，其中 Tyr397是其主要的自磷酸化位点
上调细胞骨架调节蛋白，如profilin 的表达和激活spir （WASP 家族的成员）
JNK 磷酸化桩蛋白paxillin（ser178），引起细胞尾部黏着斑的解聚
P Ser19 P
MLCK
Myosin Ⅱ
促进微丝的收缩
Ras c-Raf1 MEK1/2
ERK1/2
m-calpain
促进黏着斑的解离，促进细胞粘附
Mg2+
Arp2/3、formin、spire等 成核蛋白
肌动蛋白活化 Activation
Ca2+
成核 Nucleation
延伸 Elongation
稳态 Steady state
微丝装配过程中的踏车行为
Profilin
解聚因子（ADF）和加帽蛋白（CP）分别独立地调节肌动蛋白的动态变化，从而 实现对微丝骨架滚动式循环即踏车行为的精密调控。
肿瘤细胞迁移过程中
肌动蛋白的调控与变化
1.细胞迁移是恶性肿瘤侵袭和转移中的关键步骤之一。
细胞前端伸 出板状伪足
形成新的细 胞黏着
细胞体收缩
细胞尾端黏 着解离
2.细胞定向运动需要细胞骨架的参与，尤其是由肌动蛋白组成的微丝骨架。
3.肌动蛋白是运动细胞伪足中最主要的结构组分。 利用抑制微丝聚合的特异性药物细胞松弛素D(Cytochalasin D)处理细胞后可抑制细 胞的定向运动。 4. 细胞在迁移过程中主要受到Rho GTPases的调节，发生肌动蛋白骨架重组，获得定 向迁移的能力。
微丝骨架滚动式循环的调节因子-ADF/cofilin
解聚因子（actin disassembly factor, ADF），即切丝蛋白（cofilin），活化的
ADF可以加速微丝负端的单体解离。
限速步骤
Slingshot磷酸酶 P
P
ADF
微丝负端单体解离
Biblioteka Baidu
促进微丝骨架滚动循环
LIM蛋白激酶
Profilin
F-actin的形成
胞质中单体球状肌动蛋白 （G- actin）在生理状态 下可以装配成具有分子极 性的丝状肌动蛋白（Factin）。肌动蛋白的生 化特性和单体肌动蛋白的 极性是大多数细胞运动的 基础。
G-actin G-actin
G-actin G-actin F-actin
G-actin
G-actin G-actin
MAPKs（mitogen-activated protein kinases）家族包括JNK（Jun N-terminus kinase）、 p38 和ERK（extracellular signal-regulated kinase），在结构上的共同点是在激酶区包含 Thr-x-Tyr 序列。MAPKs是细胞迁移过程所必需的。
Rho GTPases 是Rho 超家族中的一类小分子的GTP 水解酶，其中对RhoA、Rac1 和 Cdc42 的功能研究最多。Rho GTPases 与GTP结合被激活。Rho GTPases 通过控制细 胞骨架蛋白的组装和调节粘着斑的重排，在细胞的极化和迁移过程中起到了中心枢纽的作 用。
Cdc42 P P LIMK PAK Rac
Rac PP ADP G-actin PPP ATP G-actin
微丝骨架滚动式循环的调节因子-CP/Gelsolin、DNase I等
终止微丝正端持续伸长从而抑制微丝的长度， 保证有效地产生推动细胞膜延展所需要的力 （与长微丝相比，短的微丝更刚硬）。
加帽蛋白（capping protein, CP）
Graf
Rho GTPase
ROCK
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