慢性心力衰竭的药物治疗
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《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》
ACE抑制剂 ——拮抗神经体液机制，抑制心室重塑
激肽释放酶
BK B2受体
血管舒张
↑一氧化氮 ↑前列腺素 ↑ EDHF
激肽原 缓激肽
ACEI
血管紧张素原
抑
肾素
制
Ang I
ACE
无活性肽
Ang II
ARB
阻 断
AT1受体
AT2受体
AT3受体
AT4受体
血管收缩 增殖
不良反应：主要是肾功能恶化和高钾血症，还可引起男性乳房疼痛或乳房增生症，为可 逆性。
《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》
心率增快导致心衰患者远期预后不良
心血管死亡/心衰住院的患者比例%
安慰剂组
50
P<0.0001
40
30
20
≥87 bpm
80 to <87 bpm 75 to <80 bpm 72 to <75 bpm 70 to <72 bpm
禁忌证：(1)肌酐>221 μmoL/L或eGFR<30 ml·min-1·1.73 m-2；(2)血钾>5.0 mmol/L；(3) 妊娠妇女。
应用方法：螺内酯，初始剂量10-20mg，1次/d，至少观察2周后再加量，目标剂量2040mg，1次/d（2014版中国心衰指南，目标最大剂量为20mg/d）。依普利酮，初始剂量 25mg，1次/d，目标剂量50 mg，1次/d。
P物质, 缓激肽, 内皮素-1, BNP
ANP=心房利钠肽; BNP= B型利钠肽;CNP= C型利钠肽; NEP=脑啡肽酶;
1.Levin ER, et al. Natriuretic peptides. N Engl J Med. 1998;339:321–8;
4. Langenickel H, Dole WP. Drug Discovery
禁忌证：(1)从无液体潴留的症状及 体征；(2)痛风是噻嗪类利尿剂的禁忌证； (3)已知对某种利尿剂过敏或者存在不良 反应。
新型利尿剂托伐普坦是血管加压素 受体拮抗剂，选择性阻断肾小管上的精 氨酸血管加压素受体，具有排水不排钠 的特点，能减轻容量负荷加重诱发的呼 吸困难和水肿，并使低钠血症患者的血 钠正常化，其不良反应主要是口渴和高 钠血症。
慢性心力衰竭的药物治疗
承德医学院附属医院本部心脏内科 丁振江
2019.11.3
心力衰竭——神经体液的代偿和失代偿
交感神经激活
肾素-血管紧张素系统激活
细胞因子或 血管活性因 子活性异常
代偿
水、钠潴留
血管收缩
失代偿
水肿 肺瘀血
心肌耗氧量增加 心肌氧供应降低
心肌细胞功能 障碍和坏死
血管紧张素Ⅱ 儿茶酚胺 毒性作用
2. Nathisuwan S, Talbert RL. Pharmacotherapy. 2002;22:27–42;
Today:Ther Strateg. 2012;9:e131–e135;
3. Schrier RW, Abraham WT. N Engl J Med. 1999;341:577–85;
Leabharlann Baidu
LBQ657 (NEP 抑制剂)
HN O HO
O
O OH
缬沙坦
O
O
N
OH
N N
N NH
Ang II
AT1 R 血管收缩 抑制
↑ 血压 ↑ 交感神经活性 ↑ 醛固酮分泌 ↑ 心肌纤维化 ↑ 心肌肥大 ↑ 水钠潴留
*脑啡肽酶底物(按与脑啡肽酶的亲和力排序)：ANP, CNP, Ang II, Ang I,肾上腺髓质素,
Böhm M, et al. Lancet. 2010 Sep 11;376(9744):886-94
伊伐布雷定 选择性特异性阻滞f通道减慢窦性心率
细胞外 细胞内
关闭
开放
抑制
Na+ K+
伊伐布雷定
f 通道
单纯减 慢心率
窦房结细胞
Ica,L
IK Ica,T
If
伊伐布雷定降低窦房结4期 动作电位自发除极曲线的斜率
2018中国心衰指南：对于NYHA心功能Ⅱ-Ⅲ级、有症状的HFrEF患者，若能够耐受ACEI／ ARB，推荐以ARNI替代ACEI／ARB，以进一步减少心衰的发病率及死亡率(Ⅰ，B)。
需要注意的是，患者由服用ACEI/ARB转为ARNI前血压需稳定，并停用ACEI 36h，因为脑 啡肽酶抑制剂和ACEI联用会增加血管神经性水肿的风险，且从小剂量开始。
8
10.Goldsmith SR.The role of vasopressin in congestive heart failure.Cleve Clin J Med. 2006 Sep;73 Suppl 3:S19-23.
苏麦托卡伐普坦提与高传统血袢管利渗尿剂透有压很大改不善同：水肿
血钠增高，提高血管渗透压，改善水肿
McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:993–1004
慢性HFrEF的药物治疗
-肾素-血管紧张素系统抑制剂
血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ ARNI）是由ARB类和脑啡肽酶抑制剂制成的合剂，它的 主要作用机制是抑制肾素-血管紧张素系统，增强利钠肽系统，从而起到利尿、扩血管和抗细胞 增殖的作用。ARNI的代表药物是沙库巴曲缬沙坦钠。 欧美指南均将ARNI作为Ⅰ类推荐，2017 年7月获得CFDA批准在中国上市。
《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》
慢性HFrEF的药物治疗-β受体阻滞剂
指南推荐：病情稳定的HFrEF患者均应使用β受体阻滞剂，除非有禁忌症或不能耐受（Ⅰ，A） 长期应用β受体阻滞剂，能改善症状和生活质量，降低死亡、住院、猝死的风险，建议尽早使用， NYHA心功能Ⅳ级患者应在血流动力学稳定后使用。从小剂量开始，逐渐达目标剂量，使静息心率降至60 次/分左右。有液体潴留或最近曾有液体潴留的患者，必须同时使用利尿剂。 禁忌症：心源性休克、病态窦房结综合征、二度及以上房室传导阻滞(无心脏起搏器)、心率<50次/min、 低血压(收缩压<90 mmHg)、支气管哮喘急性发作期。
5. Feng L, et al. Tetrahedron Letters. 2012:53:275–276.
沙库巴曲缬沙坦较依那普利进一步降低 心血管死亡风险20%、首次因心衰住院风险21%
累积f发生率 累积f发生率
心血管死亡风险
首次因心衰住院风险
0.4 HR=0.80 (95%CI: 0.71-0.89) P <0.001
禁忌症：(1)使用ACEI曾发生血管神经性水肿； (2)妊娠妇女；(3)双侧肾动脉狭窄。以下情况须慎 用：(1)血肌酐>221 μmol/L或eGFR<30ml·min1．1.73 m-2；(2)血钾>5.0 mmol/L；(3)症状性低血 压(收缩压<90 mmHg)；(4)左心室流出道梗阻。除 此之外，对于重度肝损害 (Child-Pugh分级C级)， 胆汁性肝硬化和胆汁淤积的患者禁用ARNI。
Bucchi A, et al. J Gen Physiol. 2002 Jul;120(1):1-13. Thollon C,et al. Br J Pharmacol. 1994 May;112(1):37-42
慢性HFrEF的药物治疗-伊伐布雷定
伊伐布雷定作用机制是通过特异性抑制心脏窦房结起搏电流（Ⅰf），减慢心率。SHIFT 研究显示伊伐布雷定可以使心血管死亡和心衰恶化住院的相对风险降低18%。
过度 氧化
心肌细胞凋亡
治疗目标 血流动力学异常
心衰症状 体征加重
心肌重塑
功能恶化 疾病进展
慢性HFrEF的药物治疗
与2014版不同，在肾素-血管紧张素系统抑制剂中，除了ACEI、ARB外，增加了ARNI。 《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》
慢性HFrEF的药物治疗-利尿剂
指南推荐：有液体潴留的心衰患者 均应使用利尿剂（Ⅰ，C）,首选襻利尿 剂，常见的不良反应：电解质丢失、低 血压、肾功能恶化和高尿酸血症。
0.3
0.2
0.1
沙库巴曲缬沙坦 依那普利
0.4
HR=0.79 (95%CI: 0.71-0.89) P <0.001 0.3
20%
0.2
0.1
沙库巴曲缬沙坦 依那普利
2211%%
0
0 180 360 540 720 900 1080 1260 随机后时间(天)
具有风险的患者
沙库巴曲缬沙坦 4187 4056 3891 3282 2478 1716 1005 280
《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》
慢性HFrEF的药物治疗-醛固酮受体拮抗剂
指南推荐：对于LVEF≤35％、使用ACEI/ARB/ARNI和β受体阻滞剂治疗后仍有症状的 HFrEF患者(Ⅰ，A)；急性心肌梗死后且LVEF≤40％，有心衰症状或合并糖尿病者(Ⅰ，B)， 推荐应用醛固酮受体拮抗剂。
成活性NEP抑制剂LBQ657
- 缬沙坦 – AT1R阻断剂
沙库巴曲缬沙坦 的3D结构1,4
AT1R=血管紧张素1型受体；ARNI= angiotensin receptor-neprilysin inhibitor;血管紧张素受体-脑啡肽酶抑 制剂；NEP=脑啡肽酶
1. Bloch and Basile. J Clin Hypertens 2010;12:809–12 2. Gu et al. J Clin Pharmacol 2010;50:401–14 3. Langenickel and Dole. Drug Discov Today: Ther Strateg 012;9:e131–9 4. Feng et al. Tetrahedron Lett 2012;53:275–6
依那普利
4212 4051 3860 3231 2410 1726 994 279
0
0 180 360 540 720 900 1080 1260 随机后时间(天)
具有风险的患者
沙库巴曲缬沙坦 4187 3922 3663 3018 2257 1544 896 249
依那普利
4212 3883 3579 2922 2123 1488 853 236
基质形成 醛固酮分泌
血管舒张 抗增殖 凋亡
？
血管完整性 PAI-1
沙库巴曲缬沙坦是首个 血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)
• 沙库巴曲缬沙坦是一种新型药物，可同时抑制
NEP和阻断AT1R1-3
• 沙库巴曲缬沙坦是以下两种成分以1:1摩尔比例
结合而成的盐复合物晶体：2,3
- 沙库巴曲 – 一种前体药物，进入体内后代谢
《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》
皮质 髓质
利尿剂的作用
噻嗪类 抑制远曲小管吸收Ｎa
髓襻
保钾利尿剂 抑制远曲小管吸收Na
襻利尿剂 抑制髓襻升支排Na、K
集合管
血管加压素V2受体拮抗剂--托伐普坦
血托管伐加普压坦素阻在止集合管×→
与V2受体结合
血管加压素
亦称
抗利尿激素
9.Rosner MH.Hyponatremia in heart failure: the role of arginine vasopressin and diuretics.Cardiovasc Drugs Ther.2009 Aug;23(4):307-15.
❖ 包括低蛋白血症者效果也好
9
慢性HFrEF的药物治疗
-肾素-血管紧张素系统抑制剂
指南推荐：在HFrEF患者中，除非有禁忌症均 应使用ACEI(Ⅰ，A)或ARB(Ⅰ，A)或血管紧张素 受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)(Ⅰ，B)抑制肾素-血管 紧张素系统，降低心衰的发病率和死亡率。
不良反应：(1)肾功能恶化：如果肌酐升高>30 ％，应减量；若升高>50％，应停用。(2)高钾血症： 血钾>5.5 mmol/L，应停用ACEI；血钾>6.0 mmol/L时，应降血钾。(3)低血压。(4)干咳。 (5) 血管神经性水肿：发生血管神经性水肿患者终生禁 用ACEI。
10
0
月
0
6
12
18
24
30
心率每分钟加快1次，心血管死亡和再住院风险将增加 3%；
心率每分钟加快5次，心血管死亡和再住院风险将增加16%；
SHIFT：随机双盲安慰剂平行对照研究。入组6558例窦性心律HR≥70bpm，LVEF≤35%的慢性心力衰竭患 者，在常规治疗基础上，随机分为安慰剂组及伊伐布雷定组，中位随访22.9个月
血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)—沙库 巴曲缬沙坦同时作用于利钠肽系统和RAAS
ANP, BNP, CNP, 其他血管活性肽*
沙库巴曲缬沙坦
沙库巴曲 (AHU377; 前体药物)
RAAS
血管紧张素原 (肝脏分泌)
Ang I
非活性片段
增强
血管舒张 ↓ 血压 ↓ 交感神经活性 ↓ 醛固酮分泌 ↓ 心肌纤维化 ↓ 心肌肥大 ↓ 利钠/利尿
ACE抑制剂 ——拮抗神经体液机制，抑制心室重塑
激肽释放酶
BK B2受体
血管舒张
↑一氧化氮 ↑前列腺素 ↑ EDHF
激肽原 缓激肽
ACEI
血管紧张素原
抑
肾素
制
Ang I
ACE
无活性肽
Ang II
ARB
阻 断
AT1受体
AT2受体
AT3受体
AT4受体
血管收缩 增殖
不良反应：主要是肾功能恶化和高钾血症，还可引起男性乳房疼痛或乳房增生症，为可 逆性。
《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》
心率增快导致心衰患者远期预后不良
心血管死亡/心衰住院的患者比例%
安慰剂组
50
P<0.0001
40
30
20
≥87 bpm
80 to <87 bpm 75 to <80 bpm 72 to <75 bpm 70 to <72 bpm
禁忌证：(1)肌酐>221 μmoL/L或eGFR<30 ml·min-1·1.73 m-2；(2)血钾>5.0 mmol/L；(3) 妊娠妇女。
应用方法：螺内酯，初始剂量10-20mg，1次/d，至少观察2周后再加量，目标剂量2040mg，1次/d（2014版中国心衰指南，目标最大剂量为20mg/d）。依普利酮，初始剂量 25mg，1次/d，目标剂量50 mg，1次/d。
P物质, 缓激肽, 内皮素-1, BNP
ANP=心房利钠肽; BNP= B型利钠肽;CNP= C型利钠肽; NEP=脑啡肽酶;
1.Levin ER, et al. Natriuretic peptides. N Engl J Med. 1998;339:321–8;
4. Langenickel H, Dole WP. Drug Discovery
禁忌证：(1)从无液体潴留的症状及 体征；(2)痛风是噻嗪类利尿剂的禁忌证； (3)已知对某种利尿剂过敏或者存在不良 反应。
新型利尿剂托伐普坦是血管加压素 受体拮抗剂，选择性阻断肾小管上的精 氨酸血管加压素受体，具有排水不排钠 的特点，能减轻容量负荷加重诱发的呼 吸困难和水肿，并使低钠血症患者的血 钠正常化，其不良反应主要是口渴和高 钠血症。
慢性心力衰竭的药物治疗
承德医学院附属医院本部心脏内科 丁振江
2019.11.3
心力衰竭——神经体液的代偿和失代偿
交感神经激活
肾素-血管紧张素系统激活
细胞因子或 血管活性因 子活性异常
代偿
水、钠潴留
血管收缩
失代偿
水肿 肺瘀血
心肌耗氧量增加 心肌氧供应降低
心肌细胞功能 障碍和坏死
血管紧张素Ⅱ 儿茶酚胺 毒性作用
2. Nathisuwan S, Talbert RL. Pharmacotherapy. 2002;22:27–42;
Today:Ther Strateg. 2012;9:e131–e135;
3. Schrier RW, Abraham WT. N Engl J Med. 1999;341:577–85;
Leabharlann Baidu
LBQ657 (NEP 抑制剂)
HN O HO
O
O OH
缬沙坦
O
O
N
OH
N N
N NH
Ang II
AT1 R 血管收缩 抑制
↑ 血压 ↑ 交感神经活性 ↑ 醛固酮分泌 ↑ 心肌纤维化 ↑ 心肌肥大 ↑ 水钠潴留
*脑啡肽酶底物(按与脑啡肽酶的亲和力排序)：ANP, CNP, Ang II, Ang I,肾上腺髓质素,
Böhm M, et al. Lancet. 2010 Sep 11;376(9744):886-94
伊伐布雷定 选择性特异性阻滞f通道减慢窦性心率
细胞外 细胞内
关闭
开放
抑制
Na+ K+
伊伐布雷定
f 通道
单纯减 慢心率
窦房结细胞
Ica,L
IK Ica,T
If
伊伐布雷定降低窦房结4期 动作电位自发除极曲线的斜率
2018中国心衰指南：对于NYHA心功能Ⅱ-Ⅲ级、有症状的HFrEF患者，若能够耐受ACEI／ ARB，推荐以ARNI替代ACEI／ARB，以进一步减少心衰的发病率及死亡率(Ⅰ，B)。
需要注意的是，患者由服用ACEI/ARB转为ARNI前血压需稳定，并停用ACEI 36h，因为脑 啡肽酶抑制剂和ACEI联用会增加血管神经性水肿的风险，且从小剂量开始。
8
10.Goldsmith SR.The role of vasopressin in congestive heart failure.Cleve Clin J Med. 2006 Sep;73 Suppl 3:S19-23.
苏麦托卡伐普坦提与高传统血袢管利渗尿剂透有压很大改不善同：水肿
血钠增高，提高血管渗透压，改善水肿
McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:993–1004
慢性HFrEF的药物治疗
-肾素-血管紧张素系统抑制剂
血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ ARNI）是由ARB类和脑啡肽酶抑制剂制成的合剂，它的 主要作用机制是抑制肾素-血管紧张素系统，增强利钠肽系统，从而起到利尿、扩血管和抗细胞 增殖的作用。ARNI的代表药物是沙库巴曲缬沙坦钠。 欧美指南均将ARNI作为Ⅰ类推荐，2017 年7月获得CFDA批准在中国上市。
《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》
慢性HFrEF的药物治疗-β受体阻滞剂
指南推荐：病情稳定的HFrEF患者均应使用β受体阻滞剂，除非有禁忌症或不能耐受（Ⅰ，A） 长期应用β受体阻滞剂，能改善症状和生活质量，降低死亡、住院、猝死的风险，建议尽早使用， NYHA心功能Ⅳ级患者应在血流动力学稳定后使用。从小剂量开始，逐渐达目标剂量，使静息心率降至60 次/分左右。有液体潴留或最近曾有液体潴留的患者，必须同时使用利尿剂。 禁忌症：心源性休克、病态窦房结综合征、二度及以上房室传导阻滞(无心脏起搏器)、心率<50次/min、 低血压(收缩压<90 mmHg)、支气管哮喘急性发作期。
5. Feng L, et al. Tetrahedron Letters. 2012:53:275–276.
沙库巴曲缬沙坦较依那普利进一步降低 心血管死亡风险20%、首次因心衰住院风险21%
累积f发生率 累积f发生率
心血管死亡风险
首次因心衰住院风险
0.4 HR=0.80 (95%CI: 0.71-0.89) P <0.001
禁忌症：(1)使用ACEI曾发生血管神经性水肿； (2)妊娠妇女；(3)双侧肾动脉狭窄。以下情况须慎 用：(1)血肌酐>221 μmol/L或eGFR<30ml·min1．1.73 m-2；(2)血钾>5.0 mmol/L；(3)症状性低血 压(收缩压<90 mmHg)；(4)左心室流出道梗阻。除 此之外，对于重度肝损害 (Child-Pugh分级C级)， 胆汁性肝硬化和胆汁淤积的患者禁用ARNI。
Bucchi A, et al. J Gen Physiol. 2002 Jul;120(1):1-13. Thollon C,et al. Br J Pharmacol. 1994 May;112(1):37-42
慢性HFrEF的药物治疗-伊伐布雷定
伊伐布雷定作用机制是通过特异性抑制心脏窦房结起搏电流（Ⅰf），减慢心率。SHIFT 研究显示伊伐布雷定可以使心血管死亡和心衰恶化住院的相对风险降低18%。
过度 氧化
心肌细胞凋亡
治疗目标 血流动力学异常
心衰症状 体征加重
心肌重塑
功能恶化 疾病进展
慢性HFrEF的药物治疗
与2014版不同，在肾素-血管紧张素系统抑制剂中，除了ACEI、ARB外，增加了ARNI。 《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》
慢性HFrEF的药物治疗-利尿剂
指南推荐：有液体潴留的心衰患者 均应使用利尿剂（Ⅰ，C）,首选襻利尿 剂，常见的不良反应：电解质丢失、低 血压、肾功能恶化和高尿酸血症。
0.3
0.2
0.1
沙库巴曲缬沙坦 依那普利
0.4
HR=0.79 (95%CI: 0.71-0.89) P <0.001 0.3
20%
0.2
0.1
沙库巴曲缬沙坦 依那普利
2211%%
0
0 180 360 540 720 900 1080 1260 随机后时间(天)
具有风险的患者
沙库巴曲缬沙坦 4187 4056 3891 3282 2478 1716 1005 280
《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》
慢性HFrEF的药物治疗-醛固酮受体拮抗剂
指南推荐：对于LVEF≤35％、使用ACEI/ARB/ARNI和β受体阻滞剂治疗后仍有症状的 HFrEF患者(Ⅰ，A)；急性心肌梗死后且LVEF≤40％，有心衰症状或合并糖尿病者(Ⅰ，B)， 推荐应用醛固酮受体拮抗剂。
成活性NEP抑制剂LBQ657
- 缬沙坦 – AT1R阻断剂
沙库巴曲缬沙坦 的3D结构1,4
AT1R=血管紧张素1型受体；ARNI= angiotensin receptor-neprilysin inhibitor;血管紧张素受体-脑啡肽酶抑 制剂；NEP=脑啡肽酶
1. Bloch and Basile. J Clin Hypertens 2010;12:809–12 2. Gu et al. J Clin Pharmacol 2010;50:401–14 3. Langenickel and Dole. Drug Discov Today: Ther Strateg 012;9:e131–9 4. Feng et al. Tetrahedron Lett 2012;53:275–6
依那普利
4212 4051 3860 3231 2410 1726 994 279
0
0 180 360 540 720 900 1080 1260 随机后时间(天)
具有风险的患者
沙库巴曲缬沙坦 4187 3922 3663 3018 2257 1544 896 249
依那普利
4212 3883 3579 2922 2123 1488 853 236
基质形成 醛固酮分泌
血管舒张 抗增殖 凋亡
？
血管完整性 PAI-1
沙库巴曲缬沙坦是首个 血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)
• 沙库巴曲缬沙坦是一种新型药物，可同时抑制
NEP和阻断AT1R1-3
• 沙库巴曲缬沙坦是以下两种成分以1:1摩尔比例
结合而成的盐复合物晶体：2,3
- 沙库巴曲 – 一种前体药物，进入体内后代谢
《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》
皮质 髓质
利尿剂的作用
噻嗪类 抑制远曲小管吸收Ｎa
髓襻
保钾利尿剂 抑制远曲小管吸收Na
襻利尿剂 抑制髓襻升支排Na、K
集合管
血管加压素V2受体拮抗剂--托伐普坦
血托管伐加普压坦素阻在止集合管×→
与V2受体结合
血管加压素
亦称
抗利尿激素
9.Rosner MH.Hyponatremia in heart failure: the role of arginine vasopressin and diuretics.Cardiovasc Drugs Ther.2009 Aug;23(4):307-15.
❖ 包括低蛋白血症者效果也好
9
慢性HFrEF的药物治疗
-肾素-血管紧张素系统抑制剂
指南推荐：在HFrEF患者中，除非有禁忌症均 应使用ACEI(Ⅰ，A)或ARB(Ⅰ，A)或血管紧张素 受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)(Ⅰ，B)抑制肾素-血管 紧张素系统，降低心衰的发病率和死亡率。
不良反应：(1)肾功能恶化：如果肌酐升高>30 ％，应减量；若升高>50％，应停用。(2)高钾血症： 血钾>5.5 mmol/L，应停用ACEI；血钾>6.0 mmol/L时，应降血钾。(3)低血压。(4)干咳。 (5) 血管神经性水肿：发生血管神经性水肿患者终生禁 用ACEI。
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心率每分钟加快1次，心血管死亡和再住院风险将增加 3%；
心率每分钟加快5次，心血管死亡和再住院风险将增加16%；
SHIFT：随机双盲安慰剂平行对照研究。入组6558例窦性心律HR≥70bpm，LVEF≤35%的慢性心力衰竭患 者，在常规治疗基础上，随机分为安慰剂组及伊伐布雷定组，中位随访22.9个月
血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)—沙库 巴曲缬沙坦同时作用于利钠肽系统和RAAS
ANP, BNP, CNP, 其他血管活性肽*
沙库巴曲缬沙坦
沙库巴曲 (AHU377; 前体药物)
RAAS
血管紧张素原 (肝脏分泌)
Ang I
非活性片段
增强
血管舒张 ↓ 血压 ↓ 交感神经活性 ↓ 醛固酮分泌 ↓ 心肌纤维化 ↓ 心肌肥大 ↓ 利钠/利尿