糖尿病与阿尔茨海默病

神经内分泌疾病，具备
1型和2型糖尿病胰岛
素水平下降和胰岛素抵
抗的特点
Steen E ,et al. J Alzheimers Dis. 2005 Feb;7(1):63-80. Pilcher H. Lancet Neurol. 2006 May;5(5):388-9。
胰岛素和大脑神经元
胰岛素是所有细胞的生长因子，包括脑神经元
• 胰岛素缺乏或抵抗导致脑
乙酰辅酶A
内神经系统退行性变化
胆碱
胆碱乙酰转移 酶（通过胰岛 素增强）
乙酰胆碱
• 胰岛素抵抗增高导致老年 斑内的β-淀粉样蛋白堆积
神经末梢
Kroner Z. Altern Med Rev. 2009 Dec;14(4):373-9. 许保磊,等.中华老年心脑血管病杂志.2012.14(12):1338-1340.
中国是全球糖尿病患者最多的国家
• 根据IDF的统计，2011年全球糖尿病患者约为3.66亿人， 预计到2030年全球将有5.52亿人受到糖尿病的困扰。
• 中国是全球糖尿病人数最多的国家
2011 中国 90.0 印度 61.3 2030 中国 129.7 印度 101.2 国家 人数（百万） 国家 人数（百万）
晚年糖尿病AD风险
Xu Leibson Luchsinger Arvanitakis
Katzman
Hassing Yamada Curb
OR 0.5 （0.1–2.3）
0.8 (0.5–1.5) OR 4.4 （p<0.01） RR 1.0 （0.5-2.0）
中年糖尿病AD风险
Biessels GJ, et al. Lancet Neurol 2006; 5: 64–74.
糖尿病与阿尔茨海默病
内容
糖尿病和AD的全球危机
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AD—“3型糖尿病”？ 糖尿病是AD的独立危险因素 糖尿病导致AD的机制和临床特点 临床应对策略
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糖尿病和AD的全球危机
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4
老年痴呆发病形势严峻
•
• •
据最新2015年ADI报告，全球痴呆人数不断上升
每3秒就有一例新发的痴呆患者(990万/年） AD是最常见的痴呆类型，目前占痴呆患者比例约50%-75%
（年份）
World Alzheimer Report 2014 World Alzheimer Report 2015
低血糖症
发展成痴呆的可能性
发展成痴呆的可能性
无 有
低血糖症
无 1次 2次 3次
P<0.001
P<0.001
年
年
有低血糖史的糖尿病患者痴呆发生风险显著增加
Lin CH, Sheu WH. J Intern Med. 2013 Jan;273(1):102-10.
低血糖发生次数增加，显著增加痴呆风险
内容
瞬时记忆－60秒内（为主）
・・・ 17896 ・・・ 12736
近期记忆－数分后（为主）
刚刚谁打来 的电话？ 电话？
远期记忆－昔日的场景（中晚期）
……
24
认知障碍的表现-执行能力和语言
这个怎么做？ ？！ 嗯……啊……哦
25
糖尿病患者大脑MRI改变
• • T2DM的小血管疾病（SCD）标记，尤其是WMH和梗死可导致注意力下降和执行能力减 退，并且WMH进展可加快认知下降。 纤维束成像可用于研究脑区神经结构连接，连接破坏可解释糖尿病患者的某些认知障碍。
De Felice FG,et al. Diabetes. 2014 Jul;63(7):2262-72.
AD与糖尿病共性
AD患者Aβ沉积，2型糖尿病患者胰 岛β细胞中有Aβ同源性蛋白的沉积
AD患者脑tau过磷酸化，T2DM 患者胰腺朗格汉斯岛tau过磷酸化
炎症
Aβ沉积
线粒体功 能障碍
AD与2型糖尿病均与 线粒体功能障碍相关 胰岛素抵抗 胰岛素信号受损
Rivera EJ,et al.J Alzheimers Dis. 2005 Dec;8(3):247-68.
β-淀粉样蛋白寡聚体在AD大脑触发 糖尿病相关的毒性机制
β-淀粉样蛋白寡聚体一方面 可直接导致胰岛素抵抗，另 一方面导致TNF-α 升高，引 起炎症，进一步导致胰岛素 信号受损，认知下降
AβOs：Aβ寡聚体 TNF-α ：肿瘤坏死因子-α TNFR：肿瘤坏死因子-α 受体 JNK：c-Jun氨基端激酶 IKK：IkB激酶 PERK：PKR样内质网激酶 IRS-1：胰岛素受体底物-1 LTP：长时程增强 IR：胰岛素受体 eIF2α ：一种通用的真核翻译因子 PKR：双链RNA依赖蛋白激酶抗体 P或pSer：磷酸化
胰岛素信号通路在AD病理机制中的作用
Ras-ERK-CREB信号通道和突 触可塑性和记忆形成相关
PI3K-Akt-GSK3β信号通道跟 神经生长和凋亡相关
• • PI3K在学习和记忆过程中有重要 作用 GSK3β是tau蛋白磷酸化的主要调 节因子
PI3K-Akt-mTOR信号通路可 下调胰岛素信号，增强胰岛素 抵抗
AD可能是“3型糖尿病”的假说
Suzanne de la Monte
AD是一种大脑特异性 美国学者Suzanne de la Monte及 其团队于2005年证实，胰岛素和胰 岛素样生长因子-1（IGF-1）、 IGF-2及其受体在AD患者大脑中很 多区域的表达显著降低。针对此结 果，第一次提出“AD可能是3型糖 尿病”的假说
Takde S,et al. Mol Biosyst. 2011 Jun;7(6):1822-7.
脑内胰岛素缺乏和Braak 分期呈正相关
相关系数分析表明，AD的 Braak分期与胰岛素、IGF-1 和IGF-2结合力呈显著正相 关，即AD程度越严重，胰岛 素受体亲和力越高
IGF: 胰岛素样生长因子
5
我国痴呆和AD患者数逐年增长
• 2013流调显示60岁以上AD发病率6.25/千人•年（约111万/年）
发生疾病患者数（n）
1000万 900万 800万
919万
700万 600万 500万
400万 300万 200万 100万 368万 193万
562万 371万
569万
0
痴呆 1990
AD 1990
调整血管因素后
1.8 (1.1–2.9)
MacKnight
1.2 （0.8–1.8）
HR 1.3 （0.8–1.9） SMR 1.6 （1.3–2.0） HR 2.4 （1.8–3.2） HR 1.7 （1.1–2.5）
1.3 (0.8–2.0)
HR 1.3 (0.9–2.1) HR 2.0 (1.4–2.9)
未诊断（未受控制）的糖尿病显著增加AD风险 血糖调节异常与神经退行性疾病直接相关
Xu WL, et al. Diabetologia. 2009 Jun;52(6):1031-9.
低血糖显著增加痴呆风险
• 本研究纳入了15404例无痴呆的糖尿病患者（平均年龄64.2岁），并该患者符合以下标准：2000年 诊断为糖尿病的患者；至2003年1月1日年龄已满45岁且无痴呆患者；随访时间为2003年1月1日至 2009年12月31日。
除了T1DM认知障碍的临床特点 外，T2DM尤其导致：
理解能力下降 注意力下降
语言能力下降
T2DM T1DM
心理运动 速度缓慢
视觉感知 能力下降 认知灵活性 降低
记忆能力下降
McCrimmon RJ,etal.Lancet. 2012 Jun 16;379(9833):2291-9.
认知障碍的表现-记忆障碍
3.5 3 2.5
AD风险比*
3.29
2 1.5 1 0.5 0
＜7.8mmol/l
脏舒张压、抗高血压药物的使用
1.26
1.08
0.34
7.8-11.0mmol/l ≥11.0mmol/l诊断DM ≥11.0mmol/l未诊断DM
*调整年龄、性别、教育、MMSE评分基线、载脂蛋白E基因型、后续生存状态、身体质量指数、心脏病、卒中、心脏收缩压、心
美国 23.7
美国 29.6
2011和2030年 TOP3 国家糖尿病人数（20-79岁人群）
IDF：international diabetes federation国际糖尿病联盟
www.idf.org Whiting DR, et al. Diabetes Res Clin Pract 2011, 94:311-21
胰岛素 抵抗
炎症 增加
IDE 减少
突触可塑 性受损
突触 变性
细胞 死亡
PHFtau：双股螺旋丝聚合tau蛋白 IDE：胰岛素降解酶 GSK-3：糖原合酶激酶-3 AGEs：糖基化终末产物
AD
Yarchoan M,et al.Diabetes.2014;63(7):2253-61.
糖尿病认知障碍的临床特点
小血管疾病（SCD）标记，左侧影像显示T2快速增强表示脑内微 出血（大图标△），模拟脑内微出血（小图标△）；右侧影像显示 脑室周围液体反转恢复（小图标△）和深部白质高信号（WMH） （大图标△）
四大纤维束的重建与纤维束成像扩散（红，沟束；蓝，皮 质脊髓束；绿，下纵束；黄，穹窿）
Lourenco MV,et al. Prog Neurobiol. 2015 Jun;129:37-57
炎症、胰岛素抵抗和线粒体功能障碍是AD和 T2DM常见的共同特征
AD 2型糖尿病
神经元胰岛素抵抗
线 粒 体 功 能 障 碍
• TNF- α 介导的炎症导致 AD大脑胰岛素抵抗与记忆 损伤和T2DM外周胰岛素抵 抗与总体健康下降 • 线粒体功能障碍是外周 /大脑炎症与胰岛素信号受 损的连接
1
2
胰岛素有助于学习和记忆所需的神经元存活、 能量代谢及突触塑造等
3 胰岛素激活胆碱乙酰转移酶的表达，促进胆碱生成
许保磊,等.中华老年心脑血管病杂志.2012.14(12):1338-1340.
胆碱能学说与胰岛素缺乏或抵抗
胆碱能学说认为，AD的发病与乙酰胆碱缺乏有关，而乙酰胆碱的缺乏 可能与胰岛素水平下降及胰岛素抵抗有关
糖尿病是AD的独立危险因素
• 一项Meta分析，纳入了10项糖尿病或其它葡萄糖或胰岛素水平失调疾病研究和6项肥胖症研 究。结果，糖尿病导致AD的效应值1.54（P<0.001），糖尿病显著且独立地增加AD风险。 由于糖尿病患病率较高，可能导致AD发病率大幅度增加。
研究 危险因素 效应值 （95%CI） 权重（%）
痴呆 2000
AD 2000
痴呆 2010
AD 2010
Chan KY, et al. Lancet. 2013 Jun 8;381(9882):2016-23.
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内容
糖尿病和AD的全球危机
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AD—“3型糖尿病”？ 糖尿病是AD的独立危险因素 糖尿病导致AD的机制和临床特点 临床应对策略
Profenno LA,et al.Biol Psychiatry. 2010 Mar 15;67(6):505-12.
血糖控制不佳显著增加AD风险
• 一项队列研究，纳入1248例无痴呆受试者，随访9年，基于血糖控制确定糖尿病与不 同痴呆的关系，探索血糖调节异常与神经退行性疾病的关系。未受控制的血糖定义为 糖尿病患者随机血糖水平≥11.0mmol/l。
Tau过磷 酸化
炎症是糖尿病和AD 的重要特征
De Felice FG,et al. Diabetes. 2014 Jul;63(7):2262-72. Verdile G,et al.Neurobiol Dis. 2015 Apr 26. 侯秀竹,等.中华临床医师杂志电子版.2012;(20):161-162
内容
糖尿病和AD的全球危机
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AD—“3型糖尿病”？ 糖尿病是AD的独立危险因素 糖尿病导致AD的机制和临床特点 临床应对策略
糖尿病显著增加AD风险
参考文献
Ott Brayne Yoshitake Peila
结果（95% CI）
1.9 （1.2–3.1） OR 1.4 （1.1–17.0） 2.2 （1.0–4.9） 1.7 （1Βιβλιοθήκη Baidu0–2.8）
糖尿病和AD的全球危机
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AD—“3型糖尿病”？ 糖尿病是AD的独立危险因素 糖尿病导致AD的机制和临床特点 临床应对策略
糖尿病患者AD的发病机制
炎症、高胰岛素血症、 IDE减少、微血管病变、 氧化应激、AGEs
糖尿病
Aβ沉积 PHFtau缠结
GSK-3 活性增加
Aβ生成 增加