灭菌小容量注射剂
最终灭菌小容量注射剂车间生产岗位操作规程
最终灭菌小容量注射剂车间生产岗位操作规程1. 前言本操作规程适用于最终灭菌小容量注射剂车间生产岗位操作人员。
操作人员应严格按照操作规程进行操作，确保生产过程中的安全和质量。
2. 责任与权限•车间主任负责组织和监督生产活动，并对操作人员的操作质量和安全负责。
•操作人员需熟悉并遵守公司相关政策、制度和操作规程。
•操作人员应对操作过程中发现的问题及时报告上级主管。
3. 工作环境要求•工作环境应整洁、干净，保持适宜的温度和湿度。
•确保工作区域的通风良好。
•严禁在工作区域吸烟、吃东西。
4. 工作前准备•操作人员应穿戴整齐，佩戴好工作证。
•检查所需工具设备是否完好，如有损坏应及时报修。
•准备所需原材料和辅料，检查其合格与否。
5. 操作规程5.1 准备工作1.工作人员应对工作区域进行清洁，并确保工作台面整洁干净。
2.根据生产工艺要求，检查注射剂生产设备的清洁程度，如有污染应及时清洗。
3.准备所需的工具设备和生产记录表。
5.2 生产操作1.根据工艺要求，准确称量原料。
2.按照一定比例将原料加入混合容器中，并充分搅拌均匀。
3.将混合好的原料放入灭菌器中，进行灭菌过程。
4.灭菌完成后，将灭菌好的药液倒入注射剂容器中，并进行密封。
5.3 质量控制1.操作人员应定期进行自检，确保自身操作符合规程要求。
2.操作人员需将每个操作步骤和所使用的物料等记录在生产记录表上。
3.操作人员发现任何异常情况时，应立即停止操作并及时报告上级主管。
5.4 清洁和消毒1.操作人员在生产操作完毕后，应对工作区域进行清洁。
2.使用消毒剂对操作区域进行消毒处理。
6. 个人卫生要求•操作人员应每日穿戴洁净的工作服和工作鞋，确保衣物整洁、无污染。
•具备必要的个人卫生常识，包括勤洗手、勤洗脸等。
•严禁患有传染病的人员参与生产操作。
7. 安全要求•操作人员应正确佩戴相关防护用品，包括手套、口罩、安全眼镜等。
•严禁携带易燃、易爆物品进入车间。
•使用设备时，应按照操作要求进行操作，操作完毕后及时断开电源或关闭设备。
小容量注射液生产工艺规程
制药有限公司小容量注射液生产工艺规程文件编号：1颁发单位：GMP办公室工艺规程批准程序1. 剂型、规格 (2)2. 生产工艺流程 (2)3. 操作过程及工艺条件 (3)4.质量控制要点 (6)5.设备一览表、主要设备生产能力 (6)6.工艺过程中的SOP (7)7.中间产品的控制 (8)8.验证工作要点 (8)9.工艺验证的具体要求 (9)10.工艺卫生和环境卫生 (9)11.劳动组织及岗位定员 (9)一、制剂类型：最终灭菌小容量注射液，10ml规格，安瓿瓶包装。
二、流程图：小容量注射液生产工艺流程图三、操作过程及工艺条件1 生产前的检查与确认1.1 是否还留有前批生产的产品或物料，是否已清洁并取得“清场合格证”。
1.2 检查确认生产现场的机器设备和器具是否已清洁并准备完毕挂上“合格”标示。
1.3 所使用原辅料是否准备齐全。
是否有质量检验报告单，合格品才能使用。
1.4 检查工艺用水是否新鲜制备，贮存不得超过24小时。
1.5 检查确认与生产品种相适应的批生产指令、配套文件及有关记录是否已准备齐全。
1.6 检查确认生产场所的温度是否在规定范围内（18-26℃，相对湿度在30%-65%）。
2 洗瓶、干燥灭菌2.1理瓶：根据“批生产指令”准备所需的清洁盘、领取必须的安瓶。
在理瓶室将安瓶的合格品摆满瓶盘。
2.2粗洗：把安瓿瓶盘放在不锈钢传送链条上，开动洗瓶机用高压循环纯化水洗安瓿瓶内外壁。
将安瓿瓶盘对称放置，固定在甩水机上，启动甩水机，甩水处理8分钟，至安瓶甩干。
重复上述操作。
2.3 精洗：用水温50--60℃，经孔径0.45ｕｍ滤膜滤过的澄明度合格的注射用水清洗安瓿瓶内外壁，重复粗洗步骤。
定时检查安瓿的清洁度：目检1000ml注射用水无可见异物，抽50支，毛、块≤2%。
2.4 干燥与灭菌：安瓿盘均匀放入烘干箱内，150℃烘干1小时，或350℃烘干5分钟，消除热原。
2.5 灭菌后的安瓿立即使用或清洁存放，贮存不得超过48小时。
最终灭菌与非最终灭菌小容量注射剂工艺设计的探讨
最终灭菌与非最终灭菌小容量注射剂工艺设计的探讨作者：廖锐仑来源：《中国卫生产业》 2014年第10期廖锐仑广州康臣药业有限公司，广东广州 510168[摘要] 随着各种新技术和新材料的出现，制药行业也取得了长足发展。
注射剂作为一种重要的剂型，因其特殊的性质，对于其生产工艺和质量有更严格的要求，以保证人们用药安全可控有效。
工业生产中根据药物的耐热耐敏性的差异，分别采用了两种不同的除菌方式即最终灭菌和非最终灭菌方式。
本文就这两种工业上常见除菌方式制成的小容量注射剂在工艺设计的差异性进行探讨。
[关键词] 灭菌；注射剂；工艺设计[中图分类号] R460.6[文献标识码] A[文章编号] 1672-5654（2014）04（a）-0028-02无菌产品是指中国药典规定需要进行无菌项目检查的原料药和制剂。
按照生产工艺的不同可将注射剂分为最终灭菌和非最终灭菌两种。
而小容量注射剂是工业生产中常见的制剂。
最终灭菌和非最终灭菌两种剂型在生产工艺上有相近之处，但二者之间存在本质区别。
其区别在于最终灭菌小容量注射剂是在药液灌装时完成灭菌的，而非最终灭菌注射液除了对于药液进行过滤除菌外，还需要对于操作的每个环节和步骤进行无菌控制。
其中灌封和除菌过滤操作应该在无菌操作区中完成，这是二者在生产工艺环节中最大的区别。
无菌药品的生产对于生产的环境、人员和设备的洁净等级要求必须符合GMP的要求。
在生产过程中应避免药液的二次污染。
下面就结合自身的工作经历讨论下最终灭菌和非最终灭菌在生产工艺上的差异。
1设计的依据不同1.1 对于生产环境洁净度的要求不同根据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录中对于无菌药品的要求。
小容量注射剂采用联动线进行操作时，由于灭菌烘箱和灌封机带有A级洁净区系统，洗瓶在D级的操作环境下，灌封操作则在C级洁净区背境下的A级洁净区操作，就能够达到最终灭菌药品的环境要求。
而对于采用非最终灭菌操作的药品，洗瓶时在D级的操作环境下，灌封操作只允许在B级洁净操作环境下采用局部A级洁净区操作。
小容量注射剂生产中湿热灭菌基础知识
小容量注射剂生产中湿热灭菌基础知识小容量针剂生产中湿热灭菌基础知识基础知识部分1、为什么小容量注射剂必须要求无菌？答：因为在生产的过程中有染菌的风险，我们必须保证药品的质量所以要灭菌。
如果注射剂中含活的微生物，就会对患者生命安全带来重大威胁。
2、药典对“无菌”项目的检测标准是怎样规定的？答：简单地说，药典规定，对注射剂检测无菌项目，使用两种培养基进行接种培养，就是将待测样品分别接入最适合细菌生长的培养基和最适合霉菌生长的培养基，在各自最适合繁殖的温度条件下培养14天，不得有细菌或者霉菌长出。
3、2006年，震惊全国的“欣弗事件”是什么原因导致的？答：是因为改变（缩短）了灭菌时间灭菌不彻底造成的。
在使用中患者死亡11人。
4、药品生产中常用的灭菌方法有哪几种？答：物理灭菌：湿热灭菌，干热灭菌，滤过除菌，紫外线灭菌，辐射灭菌。
化学灭菌：气体灭菌，化学杀菌剂灭菌法。
我们所用的就是湿热灭菌。
5、为什么小容量注射剂生产工艺中要求用湿热蒸汽灭菌？答：因为小容量注射剂有玻璃瓶形成密闭环境，湿热不会发生向药品中引入水分；更重要的是：饱和蒸汽携带的“潜热”（凝结热）能通过瓶壁传导入瓶内，迅速升温到灭菌温度，达到灭菌效果，并减少高温对药品成分的损害。
6、什么是凝结热？答：气体在一定条件下凝结成液体所释放出的热量。
与液体在相同条件下，变为气体，所需要吸收的热量（汽化热）相等。
7、在100℃时，一克水蒸汽凝结成水所释放的热是多少？相当于将多少克水加热一度所需要的热量？答：一克水蒸汽凝结成水所释放的热是539卡，相当于将539克水加热一度所需要的热量。
这是一份很大的热量，正是小容量注射剂灭菌所需要的。
8、湿热灭菌强度的强度主要由哪两种参数决定的？答：温度和时间。
9、常见微生物有哪些种类？答：病毒，如流感病毒；细菌，如大肠杆菌；真菌，如酵母、曲霉等。
10、一般微生物死亡的条件是什么？答：一般微生物死亡65℃30分钟11、霉菌厚垣孢子和细菌的芽孢死亡的条件是什么？答：一般杀死芽孢为115℃20分钟12、影响湿热灭菌效果的因素有哪些?答：（１）微生物的种类和数量。
任务12小容量注射剂
情境三 液体制剂类制备技术任务十二 小容量注射剂小容量注射剂：又称水针剂，指装量小于50ml 的注射剂，通常采用湿热灭菌法制备。
除一般理化性质外，无菌、热原、可见异物、PH 值等检查均符合规定。
一、小容量注射剂生产工艺流程图（最终灭菌产品）：二、安瓿的洗涤 （播放视频后讲解以下内容）（一）安瓿(ampule)：为避免折断安瓿瓶颈时产生玻璃屑、微粒进入安瓿污染药液，SFDA 强制推行曲颈易折安瓿（GB 2637-1995）。
易折安瓿有两种：色环易折安瓿和点刻痕易折安瓿。
色环易折安瓿是将一种膨胀系数高于安瓿两倍的低熔点粉末熔固在安瓿颈部成为环状，冷却后由于两种玻璃的膨胀系数不同，在环状部位产生一圈永久应力，用力一折即可平整折断，不易产生玻璃碎屑。
刻痕易折安瓿是在曲颈部位有一细微刻痕，在刻痕中心标有直径2mm 的色点，折断时施力于刻痕中间的背面，折断后断面平整。
安瓿应无色透明，以便于检查澄明度、杂质以及变质情况；需要避光的药物可选琥珀色玻璃安瓿（可滤除紫外线），但因含氧化铁，已被铁离子催化的药物不能使用。
制造安瓿用玻璃分中性玻璃（适宜中性或弱酸性药液）、含钡玻璃（耐碱性好，适宜碱性较强药液）和含锆玻璃（耐酸碱性好，适宜酸碱性较强的及对PH敏感的药液）三种。
安瓿规格：1、2、5、10、20ml。
（二）安瓿的质量要求及检查1．安瓿的质量要求：应具有低的膨胀系数，优良的耐热性。
要有足够的物理强度。
高度的化学稳定性，不改变溶液的pH，不被侵蚀。
熔点较低，易于熔封。
不得有气泡、麻点及砂粒。
2．安瓿的检查：物理检查：外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性等。
化学检查：耐酸、耐碱和中性检查。
尚需做装药试验，检查安瓿与药液的相容性，证明无影响后方能使用。
（三）安瓿的洗涤技术与设备1．超声洗涤法与加压气水喷射洗涤法综合洗涤方法。
2．设备：洗、烘（灭菌）、灌、封联动线。
（四）安瓿洗涤岗位洁净度要求：D级（五）安瓿洗涤操作过程（六）安瓿清洗过程的工艺管理要点和质量控制1．生产工艺管理要点：（1）清洗过程随时检查水气压力，保证水气能冲到安瓿底部。
小容量注射剂生产工艺
小容量注射剂生产工艺1.原材料准备：首先需要准备好所需的原材料。
通常，注射剂的主要原材料包括药物成分、溶剂、辅料等。
这些原材料需要经过严格的质量控制，确保安全有效。
2.溶液准备：根据配方要求，将所需的药物成分和辅料加入到溶剂中，通过搅拌和加热等操作，使其溶解均匀，得到稳定的注射剂溶液。
3.灭菌过滤：注射剂生产过程中，灭菌是非常重要的步骤。
注射剂通常需经过灭菌处理，以确保最终产品的无菌性。
通常采用的灭菌方法包括高温高压灭菌和过滤灭菌。
过滤灭菌是较常用的方法，通过使用0.22微米的滤膜，将溶液过滤，去除其中的微生物。
4.注射剂灌装：经过灭菌处理的注射剂溶液可进行灌装。
灌装是将溶液装入注射剂瓶或注射器中的过程。
通常使用自动化的灌装设备进行操作，确保灌装的准确性和稳定性。
5.注射剂包装：灌装完成后，需要对注射剂进行包装。
常见的包装方式有瓶装和装前加装两种。
瓶装是将灌装好的注射剂瓶进行密封，以防止外界污染。
装前加装是将瓶装注射剂再次放入含有吸收性剂的容器中，以吸收可能产生的水分。
6.监控和检验：在整个生产过程中，需要对关键参数进行监控和检验，以确保注射剂的质量。
常见的监控和检验项目包括注射剂溶液的pH值、重金属污染、溶解度等。
这些项目可通过标准化的实验方法进行测定。
7.清洁和消毒：在生产过程中，需要对生产设备和工作区域进行定期的清洁和消毒，以防止交叉污染和微生物污染。
小容量注射剂生产工艺需要严格遵守药品生产质量管理规范，并遵循相关的法律法规要求。
同时，质量控制和质量保证是整个生产过程中的重要环节，确保所生产的注射剂符合质量标准。
为了达到更高的质量标准，生产工艺也需要根据不同药物成分的特性和要求进行相应的调整和改进。
综上所述，小容量注射剂生产工艺涉及到原材料准备、溶液准备、灭菌过滤、注射剂灌装、注射剂包装、监控和检验、清洁和消毒等环节。
通过合理的生产管理和质量保证，可以生产出符合质量标准的小容量注射剂。
(现场管理)最终灭菌小容量注射剂车间生产岗位操作规程最全版
（现场管理）最终灭菌小容量注射剂车间生产岗位操作规程编码：最终灭菌小容量注射剂岗位操作规程制订人审核人批准人制订日期审核日期批准日期颁发部门GMP办颁发数量生效日期莒南县兴牧兽药有限公司目录莒南县兴牧兽药有限X公司GMP管理文件壹、目的：建立准备岗位标准操作规程，使操作达到规范化、标准化，保证工艺质量。
二、适用范围：适用于准备岗位操作。
三、职责：操作人员对本标准实施负责；车间主任、QA检查员负责监督。
四、程序：1、生产操作前，操作人员必须对工艺卫生、设备状况、管理文件等进行检查，且记录检查结果。
检查内容主要为①生产场所的环境、设施卫生是否符合该区域卫生要求。
②上壹班是否进行过清场，清场者、检查者是否签字，未取得“清场合格证不得进行下壹步生产。
③对设备状况进行严格检查，检查合格且挂上“合格标牌后才能使用。
正在检修或停用的设备应挂上相应的标志。
所有的工具、容器、设备是否已按清洗SOP完成且符合标准。
④对生产用计量容器、度量衡器以及测定、测试仪、仪表要进行必要的检查、校正，符合规定以后才能使用。
⑤检查和生产相关的文件，记录（如工艺规程、SOP等）是否齐全、准确⑥对所用的原辅料、半成品进行核对，准确无误后方可使有用。
莒南县兴牧兽药有限X公司GMP管理文件壹、目的：建立安瓶洗涤灭菌标准操作规程，使操作达到规范化、标准化，保证工艺质量。
二、适用范围：适用于洗瓶岗位操作。
三、职责：操作人员对本标准实施负责；车间主任、QA检查员负责监督。
四、程序：1操作前准备：1.1洗瓶操作人员按进出壹般生产区更衣规程、进出十万级洁净区人员更衣规程进行更衣。
1.2将上批产品“清场合格证”副本附入批生产记录。
1.3根据“批生产指令”准备所需清洁钢盘数。
1.4根据“批生产指令”填写领料单，到仓储领取安瓶。
2理瓶生产操作：2.1根据生产指令安排，开出领料单，仓库送来的安瓿要和化验报告单核对，进行检查验收。
2.2装瓶用的盘子要洁净，凡不洁净者不能用。
药品生产企业GMP培训小容量注射剂
小容量注射剂生产的质量控制
无菌保障的控制点
设备
人员
储存于密闭无菌 容器中的传递
物料转移
A级保护下的 传递
清洁消毒灭菌 后转移
生产工艺
环境
小容量注射剂生产的质量控制
无菌保障的控制点
人员
设备 生产工艺
物料转移
一定的换气次 数和风速
环境
动态的粒子监控 和微生物监测
气流方向，烟 雾试验
小容量注射剂生产的质量控制
小容量注射剂生产的质量控制
01 小容量注射剂介绍 02 小容量注射剂生产的控制点 03 生产过程中质量控制 04 生产过程异常应急措施
小容量注射剂生产的质量控制
小容量注射剂介绍
小容量注射剂每支装量低于50毫升的注射剂，分为小容量水针剂及冻干粉针 剂。
小容量水针剂：系将药物配制成溶液（包括水溶液、油溶液）、混悬液或乳 浊液，装入安瓿或其他容器中而成的制剂。
原料药的微生物限度控制
过滤器完整性测试
配液过程 中的风险
控制
配制过程中采用自动称 量系统
采用合适的除菌过滤方 式进行药液微生物污染 水平控制
配液结束后对药液品质 的监控（含量、PH）
小容量注射剂生产的质量控制
风险控制 ➢ 加强人员的生产操作以及微生物知识培训。 ➢ 为了避免残留污染以及人工操作带来的差错，配制系
小容量注射剂生产的质量控制
灌装过程中突发停电情况的应急措施
灌装过程中突发停电情况的应急措施
突然停电：
停电时间较长时清除设备上的空瓶和 已经灌装好的药液；
将罐体内的药液密闭保存；
视停电时间长短，重新进行风险评估， 决定是否恢复生产。
统采用CIP （在线清洗）、SIP（在线灭菌）。 ➢ 排气管和排污管应分开以防止交叉污染。 ➢ 通过验证规定药液的储存温度、储存时间，从而控制
小容量注射剂
1． 最终灭菌小容量注射剂的生产流程与环境要求图2.小容量注射剂验证检查要点小容量注射剂指将配制好药淮灌入小于50ml安瓿内的注射剂。
根据药品新版GMP原则要求，结合注射剂生产影响药品质量的关键环节，提出小容量注射剂GMP检查要点，旨在督查药品生产企业质量保证体系和实际运行状态。
检查组须对如下内容按照药品GMP要求，逐一核实。
1、机构与人员a)主管生产和质量管理的企业负责人、生产管理和质量管理部门负责人均应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理经验，并履行其职责。
b)企业负责人和各级管理人员应定期接受药品管理法律法规培训。
c)质量检验、生产、维修保养、清洁人员应定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训和考核，并具有实际操作技能。
2、厂房设施的管理要点及检查重点a)洁净区：我国《药品生产质量管理规范》对最终灭菌的无菌药品生产厂房洁净度级别的要求是：浓配或采用密闭系统的稀配应在100000级洁净区内进行；稀配、滤过、灌封、直接接触药品的包装材料的最终处理等操作应在10000级洁净区内进行；物料、中间品应经过物流缓冲间或传递柜进、出洁净区。
称量配料间如产尘应与洁净走廊呈相对负压，必要时设捕尘设施。
中国药典规定：微生物限度检查、无菌检查应在100级或10000级背景下的局部100级区内进行，并与生产区分开。
微生物限度检查与无菌检查用的实验室和空气净化系统最好彼此分开，以尽可能减少对无菌检查的干扰。
b)空气净化系统应能确保洁净区的洁净度级别、温湿度、压差等符合生产工艺要求并经过验证。
初效、中效过滤器应明确清洗/更换周期，高效过滤器应定期检测其完整性，如有泄漏或阻塞应及时更换。
空气净化系统应每天24小时运行，停用后再次运行应进行清洁、消毒并经过再验证，符合要求的方可开始生产。
c)与产品直接接触的压缩空气、氮气、二氧化碳等辅助设施这些气体因与产品直接接触，不得对产品带来污染。
应对系统进行验证。
最终灭菌小容量注射剂工艺设计介绍
最终灭菌小容量注射剂工艺设计介绍摘要：在符合《药品生产管理质量规范（2010年修订）》要求下，介绍最终灭菌小容量注射剂工艺设计。
关键词：《药品生产管理质量规范（2010年修订）》、最终灭菌、小容量注射剂1、引言根据《药品生产管理质量规范（2010年修订）》附录1，无菌药品是指《中国药典》中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。
无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
本文主要介绍最终灭菌小容量注射剂工艺设计。
2、小容量注射剂车间设计实例2018年本人曾做过一个原有厂房内改造的最终灭菌小容量注射剂车间的工艺设计，占地面积约1500平米，楼层层高6.9米。
产品为普药类水针，规格为10ml/支，年生产规模900万/支。
2.1生产工艺流程原辅料称量→溶解、定容→粗滤→除菌过滤→灌装、熔封→灭菌、检漏→干燥→灯检→印字包装→装盒→装箱→入库。
2.2生产环境空气洁净级别的要求根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。
每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。
根据《药品生产管理质量规范（2010年修订）》附录1，无菌药品的生产操作环境可参照下面表格中的示例进行选择。
注：（1）此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况；（2）此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭系统中配制等状况。
根据上表，本项目洗瓶间及其辅助房间设计为D级，原辅料称量、配液、灌装、工器具清洗、暂存及其它辅助房间等设计为C级，理瓶、灭菌、灯检、包装等设计为控制区。
最终灭菌小容量注射剂一般采用采用洗烘灌联动线生产，其隧道灭菌烘箱和拉丝灌封机均自带A级层流罩。
洁净区域划分图如下：2.3生产区域各工序工艺及设备选型介绍为避免污染与交叉污染，根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用。
注射剂生产车间工程设计
注射剂生产车间工程设计最终灭菌小容量注射剂车间GMP设计(1)最终灭菌小容量注射剂生产过程包括原辅料的准备、配制、灌封、灭菌、质检、包装等步骤,按工艺设备的不同型式可分为单机生产工艺与联动机组生产工艺两种,其流程及环境区域划分(见图A B)。
关于水针各单机设备与联动机组设备的具体内容详见前。
(2)按照GMP的规定最终灭菌小容量注射剂生产环境分为三个区域:一般生产区、10万级洁净区、1万级洁净区。
一般生产区包括安瓿外清处理、半成品的灭菌检漏、异物检查、印包等;10万级洁净区包括物料称量、浓配、质检、安瓿的洗烘、工作服的洗涤等;1万级洁净区包括稀配、灌封,且灌封机自带局部100级层流。
洁净级别高的区域相对于洁净级别低的区域要保持5～10Pa的正压差。
如工艺无特殊要求,一般洁净区温度为18～26℃,相对湿度为45％～65％。
各工序需安装紫外线灯。
(3)车间设计要贯彻人、物流分开的原则。
人员在进入各个级别的生产车间时,要先更衣,不同级别的生产区需有相应级别的更衣净化措施。
生产区要严格按照生产工艺流程布置,各个级别相同的生产区相对集中,洁净级别不同的房间相互联系中设立传递窗或缓冲间,使物料传递路线尽量短捷、顺畅。
物流路线的一条线就是原辅料,物料经过外清处理,进行浓配、稀配;另一条线就是安瓿瓶,安瓿经过外清处理后,进入洗灌封联动线清洗、烘干.两条线汇聚于灌封工序。
灌封后的安瓿再经过灭菌、检漏、擦瓶、异物检查,最后外包成整个生产过程。
具体进出水针车间的人流、物流路线(见图)所示。
(4)辅助用房的合理设置就是制剂车间GMP没计的一个重要环节。
厂房内设置与生产规模相适应的原、辅材料,半成品、成品存放区域,且尽可能靠近与其联系的生产区域,减少运输过程中的混杂与污染。
存放区域内应安排待验区、合格品区与不合格品区;贮料称量室,并且要有利于包括空调风管在内的公用管线的布置。
(5)水针生产车间内地面一般做耐清洗的环氧自流坪地面,隔墙采用轻质彩钢板,墙与墙、墙与地面、墙与吊顶之间接缝处采用圆弧角处理,不得留有死角。
SOP-302-00小容量注射液洗瓶、烘干、灭菌标准操作规程1
小容量注射剂洗瓶烘干灭菌岗位标准操作规程目的：制定小容量注射剂洗瓶、烘干、灭菌岗位标准操作规程，规范生产操作，保证产品质量。
范围：适用于小容量注射剂洗瓶、烘干、灭菌岗位的操作。
职责：操作人员、QA人员、车间管理人员对本规程实施负责。
程序：1.生产前准备1.1检查操作室清洁卫生状况，检查“清场合格证”(副本)并核对有效期，确认无误后，取下“清场合格证”(副本)附于批生产记录后，换上生产状态标示卡。
1.2检查并确认设备完好，取下“已清洁”状态标志，换上“设备正在运行”状态标志卡。
1.3打开杀菌干燥机的开关，使其达到设定温度(300℃)。
1.4启动清洗机电源开关。
1.5打开压缩空气阀门，调节压力0.1～0.15Mpa。
1.6检查水箱内粗滤网并确认已装好。
1.7打开注射用水总阀门及清洗机上分阀门，待水注满后，关闭清洗机上的分阀门。
1.8打开加热器开关，水槽内水温度控制于50℃左右。
1.9新鲜注射用水压力应达到0.5Mpa以上。
2.开机洗瓶：2.1启动水泵开关，先排出滤器中的空气，然后调节喷淋水压力0.1MPa以上，循环水压力0.15～0.3MPa，最后检查循环水及注射用水各针头，并确认针头通畅。
2.2启动主电机后检查超声波并确认正常工作，将整盘安瓿挡板向下放入进瓶斗中，拉开挡板，调节清洗机速度，使供出安瓿与灌封所需安瓿同步。
2.3每清洗完一盘安瓿，将空盘放回流动推车上。
2.4取用安瓿，应遵循“先进先出”原则，即理瓶先理先用。
2.5如果安瓿用完，再重新从传递窗取出安瓿置于流动上推车并放回空盘，随手关闭传递窗。
2.6每洗50盘瓶后，对水槽进行换水，生产过程注意设备运转情况。
2.7操作过程中如果安瓿掉到地上，应及时捡起，保持地面清洁。
2.8及时认真填写好操作记录。
2.9工作结束时，关机程序与开机程序相反。
3.重点操作的复核、复查：3.1复核灭菌干燥机温度达到300℃以上。
3.2复核压缩空气、注射用水压力、喷淋水压力、喷淋水压力等。
最终灭菌小容量注射剂的生产工艺流程
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最终灭菌小容量注射剂车间生产岗位操作规程
汇报人：
灭菌前准备：检查设备、材料、人员等 灭菌过程：设定温度、时间、压力等参数 灭菌后处理：冷却、干燥、包装等 质量控制：检测灭菌效果、记录数据等
灯检目的：检查注射剂的外观质量
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灯检设备：专用灯检设备
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维修或更换设备 后，进行设备调 试，确保设备正 常运行
记录设备故障情 况，以便后续分 析和改进
发现异常情况，立即停止生产，报告上级 检查设备、原料、工艺等环节，找出异常原因 根据异常原因，采取相应措施，如调整设备、更换原料、调整工艺等 恢复正常生产后，对异常情况进行记录和分析，防止再次发生
立即停止生产，报告 上级领导
灯检步骤： a. 打开灯检设备，调整灯光亮度和角度 b. 将注射剂放 入灯检设备中，观察外观质量 c. 记录灯检结果，如有问题及时处理
a. 打开灯检设备，调整灯光亮度和角度 b. 将注射剂放入灯检设备中，观察外观质量 c. 记录灯检结果，如有问题及时处理
灯检注意事项： a. 保持灯检设备的清洁和维护 b. 灯检人员需经过 专业培训，具备相关资质 c. 灯检结果需记录在案，便于追溯和管理
清洁范围：包括生产车间、设备、工具、容器等 消毒方法：采用物理或化学方法进行消毒，如紫外线、臭氧、酒精等 消毒频率：根据生产批次和生产环境进行定期消毒 消毒记录：记录消毒时间、方法、效果等，便于追溯和管理
物料分类：按照物料类型、规格、批次等进行分类 物料存放：按照物料分类，选择合适的存放位置和方式 物料标识：对物料进行标识，包括物料名称、规格、批次等信息 物料管理：定期对物料进行盘点，确保物料数量准确，避免物料丢失或损坏。
最终灭菌与非最终灭菌小容量注射剂工艺设计的探讨
中国卫生产业无菌产品是指中国药典规定需要进行无菌项目检查的原料药和制剂。
按照生产工艺的不同可将注射剂分为最终灭菌和非最终灭菌两种。
而小容量注射剂是工业生产中常见的制剂。
最终灭菌和非最终灭菌两种剂型在生产工艺上有相近之处,但二者之间存在本质区别。
其区别在于最终灭菌小容量注射剂是在药液灌装时完成灭菌的,而非最终灭菌注射液除了对于药液进行过滤除菌外,还需要对于操作的每个环节和步骤进行无菌控制。
其中灌封和除菌过滤操作应该在无菌操作区中完成,这是二者在生产工艺环节中最大的区别。
无菌药品的生产对于生产的环境、人员和设备的洁净等级要求必须符合GMP 的要求。
在生产过程中应避免药液的二次污染。
下面就结合自身的工作经历讨论下最终灭菌和非最终灭菌在生产工艺上的差异。
1设计的依据不同1.1对于生产环境洁净度的要求不同根据《药品生产质量管理规范(2010年修订)》附录中对于无菌药品的要求。
小容量注射剂采用联动线进行操作时,由于灭菌烘箱和灌封机带有A 级洁净区系统,洗瓶在D 级的操作环境下,灌封操作则在C 级洁净区背境下的A 级洁净区操作,就能够达到最终灭菌药品的环境要求。
而对于采用非最终灭菌操作的药品,洗瓶时在D 级的操作环境下,灌封操作只允许在B 级洁净操作环境下采用局部A 级洁净区操作。
1.2对于着装要求不同对于工作服的式样、选材和穿戴方式,《药品生产质量管理规范(2010年修订)》中做了详细的规定。
即工作服的洁净等级必须和空气洁净等级和操作环境相适应。
无菌操作区的工作服不能与非无菌操作的工作服混淆,并且在清洗、灭菌时应分开进行。
同时,对无菌工作服表面颗粒控制性和微生物方面要求(建议符合IEST-RP-CC 003.3《洁净室及相关受控环境:服装要素》)、无菌手套的无菌无粉性甚至于工作服折叠方式(便于操作人员的无菌更衣)的要求也远远高于非无菌工作服。
1.3对于灭菌操作区的要求不同由于A 级、B 级、C 级、D 级操作区的洁净等级和微生物动态控制的差异性,当物料、设备、容器具等物品从C 级洁净区进入洁净等级高的洁净区(如B 进入级洁净区)要进行严格的消毒灭菌等相关操作,并且保证在期间的传递中不受到二次污染。
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浅谈小容量注射剂中可见异物(玻璃屑)的影响因素和可控措施
点击次数：320 发布时间：2011-10-18
本人结合各大知名药企技术骨干的长期实践经验，对可见异物的影响与监控有一些个人理解与体会。
本着互相交流提高的目的，本人将一些理解与体会罗列如下：
首先，理解一下什么是可见异物？
可见异物通常是在规定条件下目视可以观测到的不溶性物质，其粒径长度通常大于50um，包括玻屑、纤毛、白点、白块等多种。
其次，可见异物的影响因素是什么？
可见异物的影响因素，涉及到了原辅材料、包装材料、环境因素、生产设备、生产操作和使用操作等多个方面。
现分述如下：
一、影响因素
(一)原辅材料
1、原辅材料的质量是注射剂生产的基础，级别应符合相应要求，比如如注射级(主料)或药用级(辅料)。
2、此外，对于生产中所使用的最大宗原料(注射用水)，以及部分品种需要用加的活性炭，也是应该注意的两种物料。
★水中含有少量的钙、镁、铁离子，在一定条件下会形成络合离子，出现所谓白点；管路、储罐表面被水长期侵蚀，保护钝化膜被破坏后，金属离子或高分子链游离到水或药液中，形成白点甚至白块，严重的还会出现絮状物。
这也是日常监控纯化水、注射用水与药液管路清洗水样电导率的一个重要原因。
★活性炭是在注射剂生产中吸附杂质、除热原等不可缺少的物料，但其中含有微量金属离子，有可能能使药液氧化分解而增加溶液中的微粒。
(二)包装材料
★安瓿的材质。
药物一般是偏酸或偏碱，而目前国内使用的安瓿多为低硼硅玻璃，质量比中性玻璃差。
据相关资料介绍，部分产品放置时间长了会有脱片现象；同时高温状态下会有脱落物，从而出现可见异物。
★安瓿的质量。
安瓿本身如果存在着粗细不均一、污渍较多、破损、破口严重、有毛口、裂伤等情况。
这有可能在生产过程中引起安瓿破损，从而产生可见异物。
(三)生产设备
1、洗烘灌设备。
小容量注射剂中的可见异物主要是玻屑问题。
车间所使用的洗瓶机为滚动式，洗瓶后进入隧道烘箱烘干、灌封。
玻屑较多是普遍问题，玻屑基本以微小呈针状为主。
★洗瓶机。
由于安瓿口径较小，洗瓶机上喷针位置稍有偏差，易戳破安瓿口使玻屑掉入瓶内，这类玻屑无法在洗瓶工序清除，使破瓶进入隧道烘箱。
★隧道烘箱。
网带在工作中常有一些碎玻璃掉入，运行后挤压成细小微粒，风压如不正常会被带入安瓿内。
安瓿在网带上移动时瓶间的机械力挤压造成破损，破瓶率高会产生玻屑，循环热风能将小玻屑带入洗净的安瓿内，致玻屑产生。
★传送线。
隧道烘箱到灌封机之间有一段距离，其通过螺杆和扇形块的衔接传送，运转时稍有差错易将安瓿挤破，玻屑掉入安瓿内。
★吹气。
灌封前设有吹气装置，压缩空气将玻屑等其它微粒吹出，但如果压缩气体未经过必要的处理或处理不到位，吹气位置设置不合理或被污染都会导致达不到目的，甚至会带入新的微粒或其他异物。
★灌封机。
机器缺陷或维修不到位，灌装控制上使用的玻璃灌注器，时间长或是不耐腐蚀材质的，会发生掉屑，(推荐使用我厂的耐强酸强碱腐蚀材质的八一料玻璃灌注器，详细请参观我公司展台或网站：)灌封过程中出现炸瓶后，玻屑会溅入其他瓶中，增加可见异物。
2、容器具和运输管道
生产过程中，凡接触药液的容器具都会给药液带入微粒和细菌。
管路系统对药液的影响也特别重要，若使用不耐腐蚀的材质制作设备、容器、管道，将会后患无穷，被腐蚀的材质随时都可以进入药液中。
所以在生产过程中，需要尽量减少裸手直接接触溶液。
3、过滤系统
药液的过滤，安瓿清洗水的过滤，滤器(滤膜、滤芯)的处理(终端过滤、预过滤)，滤器(滤膜、滤芯)的质量、孔径、与药液的相容性等，均会对可见异物产生影响。
特别的是，溶液终端滤芯的完整性很重要。
这就是要在车间大力开展滤芯泡点自动测试的原因，以确保滤芯的完整性。
(四)环境
1、空气净化系统：尤其是高效过滤器的有效性，如隧道烘箱中高效过滤器的安装、维护和日常检测，百级层流罩的有效运行。
2、环境的清洁效果，环境清洁和设备清洁所使用的消毒液需过滤后使用，避免带入新的微粒。
还有清洁卫生用具是否符合要求等。
3、洁净服，洁净服的面料、款式、穿戴和清洁方法、传递方法均会对可见异物产生影响。
(五)人员
一般洁净室在通常情况下，室内最大的污染源仍然是人，往往需要更关注人体的发菌量，室内空气中的微生物主要附在微粒上和由人体鼻腔与口腔喷出的飞沫中。
因此，人是灰尘量和细菌散发量的主要因素，所以要严格控制进入洁净室人员的数量，并关注口罩的使用。
另外，人员操作的正确性和熟练程度也和成品可见异物存在相关性。
二、控制方法
(一)原辅材料
1、必须对原辅材料进行全项检查，合格后方可投入使用。
2、活性炭在偏酸性的环境中吸附效果好，所以在配糖、配盐时加入适量的酸，有利于控制可见异物。
(二)包装材料
(三)设备
1、洗烘灌设备。
★理瓶时先将破瓶挑出；
★洗瓶时发现喷针位置不对应及时调整，减少洗瓶破损率，喷针多次戳破安瓿时自身尖部会拉毛，对其它安瓿颈部产生磨擦损伤而出现玻屑。
★隧道烘箱要注意调节风压，要定期清洁网带，网带上安瓿的排列可以在保持不倒的情况下适当松一些，洗瓶机速度与网带保持同步，这样可以减少过度挤压带来的破损增多。
★隧道烘箱尘埃粒子测定要符合规定。
吹气所用的压缩气体须经过处理，并在终端除菌过滤，吹气装置要在针头进入瓶内规定位置后才可以开始吹气，并保持一定压力，保证吹出玻屑。
2、容器具和管道。
容器具用前要彻底清洗和消毒。
3、过滤系统。
(四)环境
空调系统的维护检测按规定进行，以保证其有效运行，尤其是高效过滤器的定期检漏。
(五)人员
严格控制进入洁净室人员的数量，人员洁净服、口罩的穿戴要按规定使用，加强培训使相关人员能够正确熟练的操作，减少因为人为因素带入微粒。