川芎嗪(4)ppt课件

川芎嗪(4)
所属类型：吡嗪类生物碱
别名：川芎嗪1号碱 市场类型 : 盐酸川芎嗪(C8H12N2.HCl.2H20)
磷酸川芎嗪(C8H12N2.H3PO4.H20) 剂型：注射液 胶囊
市场出售类型
川芎嗪
※化学名：四甲基吡嗪 ※化学结构： ※分子式：C8H12N2 ※分子量：136.20
理化性质
构效关系
侧链取代物2 - 羟甲 基- 3 ,5 ,6 - 三甲 基吡嗪、3 ,5 ,6 三甲基吡嗪甲酸均具 有与川芎嗪类似的抗 血栓形成及抗血小板 聚集的作用,但其抗 氧自由基作用增强 川芎嗪母核结构修饰后的川芎嗪1 - N 氧化物和1 ,4 - N ,N’- 二氧化 物对血小板聚集的影响明显降低,说明 川芎嗪活性与N电子云密度有关 1 6 5 4 氘代川芎嗪 (6D - TMP、12D - TMP) 的生物活性较川芎嗪有明显的提 高。 2 3
生物效应
※ 能对抗肾上腺素和氯化钾引起的家兔离体动脉收缩; ※ 能抑制ADP诱导的家兔体外血小板聚集, 当浓度为 1mg/ml时, 其抑制率可达94.3％; ※ 能明显增加冠脉流量,降低动脉压及冠脉阻力; ※ 家兔静注可观察到肠系膜微循 环血流速度和微血管开放 数目增加, 故有增进微循环的作用，可通过血脑屏障; ※ 可能通过抑制血小板聚集而阻止动脉血栓的形成。
1
死亡
Thanks
毒副作用与不良反应
※ 毒理研究显示 ：小鼠尾静脉注射LD50为200mg/kg ※ 川芎嗪的毒副作用时间与下列因素有关： A 由于其半衰期短,需要多次给药； B 血液中出现药物浓度起伏的峰谷现象, 增加了 川芎嗪的毒副作用。
※ 口服偶有胃部不适、口干、嗜睡,停药可缓解。
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临床应用
川芎嗪具活血化瘀而兼有理气功用，治疗 缺血性脑血管疾病、缺血性肢体血管性疾 病、部分消化系统、泌尿系统和呼吸系统 及眼耳鼻咽喉科等有关系统疾病, 取得了 相当的效果
临床新用
※穴位注射治疗冠心病: 取背部膈俞穴将4ml 药液在进针得 气后沿脊柱方向进入2-3cm再注药,每日1次, 连用10天,不 仅可明显改善患者的自觉症状,且心功能和血流变指标亦 明显进步。 ※宫腔内给药治疗输卵管不通: 直接宫腔内给药可活血消肿 改善局部微循环,促进斑痕粘连吸收而再通输卵管。方法 为500mg加生理盐水10ml,用双腔管将药液缓缓注入子宫 腔流经输卵管,于停经后3-7天给药,3天1次,共3次,月经前 15天停药。1疗程再通率达66%, 2疗程再通率达88%。 ※膝关节骨性关节炎:本剂可对抗患者关节囊和滑膜静脉内红 细胞堆积、微循环瘀滞而使软骨退变症状。于常规穿刺抽 尽关节积液后,注入4毫升药液, 每周1次,6次为1疗程,有效 率90%。
临床数据统计
• 格拉斯哥昏迷评分(GCS): 包括睁眼、语言、运动三方面的测评，
昏迷程度以E、V、M三者分数加总来评估，正常人的昏迷指数是满分 15分，昏迷程度越重者的昏迷指数越低分。 轻度昏迷：13分到14分。 中度昏迷：9分到12分。 重度昏迷：3分到8分。
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GOS预后评分
评分 5 4 3 2 等级 良好 轻度残疾 重度残疾 植物生存 描述 恢复正常生活，尽 管有轻度缺陷 残疾但可独立生活， 能在保护下工作 清醒、残疾，日常 生活需要照料 仅有最小反应（如 随着睡眠/清醒周期， 眼睛能睁开） 死亡
作用靶点及结合方式
对心血管系统的作用 对消化系统作用
对脑组织的作用
对呼吸系统的作用
作用靶点及结合方式
研究表明, 4mmol/L 的川芎嗪 对缺氧-复氧的心室肌细胞有浓 度依赖性保护作用, 它能抑制损 伤细胞挛缩, 提高损伤细胞生存 率, 抑制心肌内K+ 、Na+ 浓度 比的降低，从而有对心肌缺血 再灌注的保护作用
※无色针状结晶, 熔点80-82°(显微测定), 沸点190° ※具有特殊异臭,有吸湿性,易升华 ※易溶于热水、石油醚, 溶于氯仿、稀盐酸, 微溶于乙醚, 不溶于冷水
结构特点
川芎嗪母核( 吡嗪环) 为其药效基团; 所联接的 四个取代基主要影响药物在体内的吸收、分布、 代谢及排泄等, 即为药代动力学基团。因此, 在 保留吡嗪环不变的基础上, 对侧链进行结构的修 饰改造, 就可能延长作用时间, 得到高效、低毒 的心脑血管药物。
作用靶点及结合方式
紧密连接 蛋白表达 增加
刺激结肠、胰腺导管
作用靶点及结合方式
作用靶点与结合方式
保护细胞膜、减 轻肺损伤
血管通透性降低, 缺氧状态得到改 善
保护了肺血管 的结构和功能
药代动力学
※ 给犬灌胃川芎嗪后，大部分在胃肠道吸收迅速，分布较 广，迅速消除。肝肾脑次之，可通过血脑屏障，最终肾 脏排出体外 ※ 给犬静注19.52mg/kg 川芎嗪，发现属于一室模型。T1/2 为 27.5min，主要分布于肝胆 大脑 小肠 肾脏等器官， 由以肾脏最为明显 ※ 正常志愿者肌注TNPH40mg后，0.25~0.5h达吸收高峰，药 物分布及消除速度都很快。体内过程符合一室开放模型。 T1/2为27.5min。主要分布于肝、胆、小肠、大脑和肾脏 等器官，尤以肝脏最为明显，表明肝脏是靶器官
来源：
※ 伞形科植物 川芎的根茎 ※ 姜科植物 温莪术(郁金) 的根茎 ※ 大戟科植物 痛风麻疯树的茎
川芎嗪的合成
稳定性
稳定性试验：取盐酸川芎嗪对照品适量,精密称定, 照含量测定方法配制成溶液,照分光光 度法测定5h内吸光度,RSD1.16%(n=6) 表明稳定性良好。
其固体脂质颗粒热力学不稳定,应低温冷冻干 燥