原料药工艺变更

三层管理:
--- 国家局审批事项:18项 --- 省局审批事项、国家局备案事项:11项 --- 省局备案事项:7项
国家局审批的事项
1.持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号。 2.使用药品商品名称。 3.增加中药的功能主治、天然药物适应症或者化学药品、
生物制品国内已有批准的适应症。 4.变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途
药品注册现场核查管理规定
关于印发药品注册现场核查管理规定的通知 国食 药监注[2008]255号
第四节 补充申请生产现场检查
第三十条 按照《药品注册管理办法》第一百一十七条的 规定需进行生产现场检查的补充申请，凡生产工艺未发生变 更的，申请人应当填写《药品补充申请表》和《药品注册生 产现场检查申请表》，并连同有关申报资料报送所在地省、 自治区、直辖市药品监督管理部门。
“Change is the only constant” －－“变化是唯一的永恒”
变更研究是针对拟进行的变化所开展 的研究验证工作。
Change may generate “risk” －－变化可能产生“风险”
(二) 补充申请近三年来的申报情况
2008年: 国内申请中补充申请为2274件，占申报 总数的51.9% 2009年: 国内申请中补充申请为2792件，占申报 总数的54.4% 2010年: 国内申请中补充申请为2433件，占申报 总数的58.8%
补充申请 ➢ 是完善药品注册工作的重要内容
➢ 分析申报量不断增加的原因:
提升产品质量 药品放大生产中发现问题 相关注册法规的出台
(三) 补充申请的管理
补充申请按审批权限分类---
直接报SFDA审批的补充申请事项 省局初审后报SFDA审批的补充申请事项 省局审批后报SFDA备案的补充申请事项 直接报SFDA备案的补充申请事项 省局备案的补充申请事项
I类变更涉及47项补充申请事项，涉及变更 处方中辅料、变更质量标准，变更生产工艺等。
Type II变更----- 属于显著变更，需经药品主 管当局事先批准后方可实施的变更。
紧急安全性限制（Urgent Safety Restriction） ----- 主要适用于药品标签的即刻变化。
此类变更是指药品申请人对威胁公众健康的 事件采取的变更程序。
求修改进口药品说明书。 26.补充完善进口药品说明书安全性内容。 27.按规定变更进口药品包装标签。 28.改变进口药品注册代理机构。 29.其他
省局备案的事项
30.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要 求修改国内生产药品说明书。
31.补充完善国内生产药品说明书安全性内容。 32.按规定变更国内生产药品包装标签。 33.变更国内生产药品的包装规格。 34.改变国内生产药品制剂的原料药产地。 35.变更国内生产药品外观，但不改变药品标准的。 36.其他
省、自治区、直辖市药品监督管理部门受理申请后，应 当根据其《药品注册批件》组织对样品批量生产过程等进行 生产现场检查。
第三十一Hale Waihona Puke Baidu 按照《药品注册管理办法》第一百一
十七条的规定需进行生产现场检查的补充申请，凡生 产工艺发生变更的，申请人应当填写《药品补充申请 表》，并连同有关申报资料报送所在地省、自治区、 直辖市药品监督管理部门。
1）原料；2)质量标准；3)设施；4)支持系统；5)设备 （包括计算机硬件）；6)工艺步骤；7)产品质量、复 验期和有效期；8)标签和包装材料；9)遵守cGMP；10) 受变更影响的产品；11)法规影响；12)验证影响；13) 批放行影响；14)验证的检测方法；15)计算机系统的 变更；16)培训影响；17）文件变更；18）年度产品审 评；19）其他生产场所，委托生产商，股东或合作者； 20）变更分类
该类变更实际上属于“告知并实施”的变更， 或不需要通知即可实施的变更。
B类 变更-----由申办人自我评估（selfassessable），执行时不需要先经TGA批准， 但必须在实施变更后两个月内通知TGA，B类 每种变更必须符合特定的前提条件，对于B类 变更研究验证工作，TGA有较明确的要求，申 办人按照要求对有关支持性数据进行自我评估。
指新药申请、仿制药申请或者进口药申 请经批准后, 改变、增加或者取消原批准 事项或者内容的注册申请。
变更研制新药、生产药品和进口药品已 获批准证明文件及其附件中载明事项的, 应提出补充申请。
---《药品注册管理办法》第110条
变更是指和药品相关的各种信息的改 变，包括在生产、质量控制、安全性、 有效性等方面所发生的变化。变更贯穿 于药品整个生命周期之中。
径。 5.变更药品规格。 6.变更药品处方中已有药用要求的辅料。 7.改变影响药品质量的生产工艺。 8.修改药品注册标准。 9.替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒
10.进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、 粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容 器；使用新型直接接触药品的包装材料或者容器。
省、自治区、直辖市药品监督管理部门将申报资 料报送国家食品药品监督管理局药品审评中心。经审 评符合规定的，按照本规定第二十、二十一、二十二
条的程序进行生产现场检查。
第三十二条 省、自治区、直辖市药品监督管理部门 应当组织现场核查组，按照《药品注册现场核查要点 及判定原则》实施现场检查。
核查组在现场检查时应抽取3批样品，填写《药品 注册抽样记录单》及《药品注册检验通知书》，并将
第十二条 省、自治区、直辖市药品监督管理部门 完成药物临床试验现场核查后，应当在规定的时间内 将《药品注册研制现场核查报告》连同《药品注册管 理办法》规定的其他资料一并送交国家食品药品监督 管理局药品审评中心。
二. 变更研究的分类和 基本原则
与补充申请相关的技术文件---已上市化学药品变更研究的 技术指导原则（一）
指导原则变更分类的考虑
---借鉴FDA、EMEA、TGA 的分类方式 和技术要求
---总结国内补充申请技术评价的经验 ---结合国内变更研究的现状 ---变更所带来的“风险”－－标准和依据
国际通行的变更研究原则
按程度分类 对药品品质无影响的微小变更采用备案
方式 对相对放宽设定条件的变更需提供相应
样品、《药品注册抽样记录单》、《药品注册检验通 知书》及相关资料一并送交药品检验所。
可能涉及生产现场核查的补充申请:
---技术转让 ---变更处方 ---变更工艺
药物临床试验现场核查
第十一条 对于仿制药申请和补充申请，申请人完 成临床试验后，应当将临床试验资料报送国家食品药 品监督管理局药品审评中心，并报送所在地省、自治 区、直辖市药品监督管理部门。省、自治区、直辖市 药品监督管理部门应当组织对临床试验进行现场核查。
---国食药监注[2008]242号
二OO八年五月
本指导原则主要用于指导药品生产企业开展 已上市化学药品的变更研究。
变更是指对已获准上市化学药品在生产、质 控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方 法、控制条件等方面的变化。
这些变化可能影响到药品的安全性、有效性 和质量可控性。
变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究 验证工作。
的研究资料并进行技术评价证明变更对 产品品质没有产生影响
国外指导原则的调研：
欧盟EMEA将上市后产品变更分为四 种情况，即:
TypeIA变更-----属于微小变更，无需进行评 价，也称为“告知并实施”的变更;
TypeIB变更-----属于微小变更，但需要进行 简单的评价，属于“告知、等待并实施”的变 更。
美国FDA将补充申请分为三类:
显著变更（A Major Change)----指这种 变更对产品质量、纯度、效价等有显著 影响，可能涉及产品安全性或有效性， 需要经FDA审查批准后方可实施（Prior Approval Supplemnet）。
中度变更（A Moderate Change )-----
11.申请药品组合包装。
12.新药的技术转让。
13.修订或增加中药、天然药物说明书中药理毒理、临床 试验、药代动力学等项目。
14.改变进口药品注册证的登记项目，如药品名称、制药 厂商名称、注册地址、药品有效期、包装规格等。
15.改变进口药品的产地。
16.改变进口药品的国外包装厂。
省局审批国家局备案事项
一类是至少在实施变更后产品上市销售前30天向 FDA提交补充申请，如果FDA在收到申请后30天内无 异议，则该变更可以实施，这一报告类别称为30天后 生效的变更（Supplement - Changes Being Effected in 30 Days）。
另一类中度变更是在FDA收到申请的同时即可实施 的变更，这一报告类别称为立即生效的变更（a Supplement - Changes Being Effected）。如果FDA审 查后，不批准上述两种报告类别的中度变更，FDA会 在收到申请后30天内通知药品申请人停止销售变更后 产品。
通过评估以上所有的变更，企业可确保所建 立的变更控制系统具体而全面。
与补充申请配套的相关规定
《药品注册管理办法》（局令第28号）
第八章 补充申请的申报与审批
第一百一十七条 对药品生产技术转让、变更处方和 生产工艺可能影响产品质量等的补充申请，省、自治 区、直辖市药品监督管理部门应当根据其《药品注册 批件》附件或者核定的生产工艺，组织进行生产现场 检查，药品检验所应当对抽取的3批样品进行检验。
所涵盖的变更及变更研究项目:
变更原料药生产工艺 变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料 变更药品制剂的生产工艺 变更药品规格和包装规格 变更药品注册标准 变更药品有效期和／或贮藏条件 变更药品的包装材料和容器 改变进口药品制剂的产地 变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变 进口的原料药的产地 变更国内生产药品制剂的原料药产地
化学药物原料药制备工艺变更 的技术要求及案例分析
李眉 中国医学科学院医药生物技术研究所
主要内容
一、概述 二、变更研究的分类和基本原则 三、变更研究的总体思路 四、原料药制备工艺变更的几种情况 五、原料药工艺变更研究的主要思路 六、原料药工艺变更研究的分类及申报资
料要求 七、结语
一. 概 述
(一) 补充申请的定义
微小变更（A Minor Change )----
对产品影响不大，药品申请人只需要 在年度报告（annual report）中详细阐 述这种变更即可。
澳大利亚TGA关于补充申请的管理 模式与EMEA基本一致，变更分为 以下三类：
A类 变更----- 执行时只需要通知TGA （Notification），或根本不需要通知TGA。
19.改变国内药品生产企业名称。 20.国内药品生产企业内部改变药品生产场地 21.变更直接接触药品的包装材料或者容器（除上述第10
事项外）。 22.改变国内生产药品的有效期。
23.改变进口药品制剂所用原料药的产地。 24.变更进口药品外观，但不改变药品标准的。 25.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要
C类 变更-----执行前需要先经TGA批准 （Prior Approval Requied）。
FDA、EMEA、TGA的共性：
通过不同等级、程度的限定条件，将各类变更 事项加以区划分类。
对严格设定条件下的微小变更、对药品品质无 影响的，申请人按照发布的指导原则进行自我 评估。
对相对放宽设定条件的、更大变更，需根据要 求提供相应的研究资料证明变更对产品质量没
有产生影响。
ICH --建立“变更控制系统 ”
ICH-Q7A关于变更控制的规定: 提出建立变更控制系统，将可能影响
药品生产和质量控制的变更划分20种类 别，并对每一类变更进行系统详细的评 估
建立变更控制系统，有助于企业降低 因变更引起的风险，进一步保证药品质 量
影响产品质量的变更类别
制药企业在建立变更控制系统时，首先应对 可能影响产品质量的变更类别进行划分，建议 至少要考虑以下20种类别：