第十八章 制剂新技术(第4节微球、纳米粒的制备技术)

(四) 影响纳米粒的包封率、 收率及载药量的因素 1. 制备工艺和附加剂的影响 2. 纳米粒表面电性的影响 3. 介质pH值和离子强度的影响
(五) 纳米粒的稳定性考察
1. 灭菌 2. 贮藏 3. 冷冻干燥
(六) 纳米粒的质量评价
1. 2. 3. 4. 5. 粒子形态和粒径分布检查 再分散性检查 包封率与泄漏率检查 突释效应检查 有机溶剂的限度检查
是将药物与高熔点脂质混合熔融并 冷却后，与液氮或干冰一起研磨，然后
与表面活性剂溶液在低于脂质熔点
5~10℃的温度下进行多次高压匀化，即
可得到粒径稍大的纳米粒，但适用于对
热不稳定的药物。
3. 微乳法(microemulsion)
在熔融的高熔点脂质中加入磷脂、助
乳化剂与水制成微乳，再将其倒入冰
水中冷却即得。本法的关键是选用恰
1.熔融-匀化法(melt-homogenization)
它是制备SLN的经典方法，即将熔 融的高熔点脂质、磷脂和表面活性
剂在70℃以上进行高压匀化，冷却
后即可得到粒径小(约300nm)、分 布窄的纳米粒（亦可用高速搅拌器
得650nm左右的纳米粒）。
2.冷却-匀化法(cold-homogenization)
(一)一般纳米粒的制备方法
1. 乳化聚合法 • 乳化聚合法仍然是目前制备纳米粒的
最主要方法之一(因为不使用有机溶 剂)。 • 将生物可降解的氰基丙烯酸烷烃酯的 单体（如BCA）分散于含有乳化剂的酸 性水相中，缓缓调节pH，BCA单体遇到 – OH 时会发生自动的聚合反应（或在聚 合引发剂、高能辐射的作用下发生聚 合反应），从而制得纳米粒。
纳米粒的特点
• 药物与纳米粒载体结合后，可隐藏药
物本身的理化特性，其体内分布过程 转而依赖于载体的特殊理化特性，因 此，纳米粒对肝、脾或骨髓等网状内 皮系统丰富的部位具有被动性的靶向 性； • 经过一些特殊的包衣技术处理（或结 合直径为10~20nm顺磁性四氧化三铁 颗粒后）也会产生主动靶向作用。
纳米粒的应用
①提高治疗癌症的药效，纳米粒 直径小于100nm，能够达到肝薄壁 细胞组织，能从肿瘤有隙漏的内 皮组织血管中逸出而滞留在肿瘤 内，肿瘤的血管壁对纳米粒有生 物粘附性； ②提高抗生素、抗真菌、抗病毒 药治疗细胞内细菌感染的效果；
③作为口服制剂，纳米粒载体可以 防止多肽、疫苗类和一些药物在消 化道的失活，提高生物利用度。 ④作为粘膜给药的载体，如一般滴 眼剂消除半衰期仅1~3min，纳米粒 滴眼剂会粘附在结膜和角膜上,可大 大延长作用时间；纳米粒还可制成 鼻粘膜、经皮吸收（作为微贮库在 角质层贮藏）等各种给药途径的制 剂，达到延长或提高药效的目的。
(五) 微球的质量要求
1. 2. 3. 4. 外观形态、粒径及其分布 有机溶剂的限度检查 载药量的检查 突释效应的检查
二、纳米粒
• 纳米粒（Nanoparticles）是由高分子
物质组成的球形骨架实体，药物可以溶 解、包裹于或吸附在实体上。 • 纳米粒可分为骨架实体型的纳米球 （Nanospheres）和膜壳药库型的纳米 囊（Nanocapsules）。 • 在药剂学中，纳米粒一般指粒径在 1~1000nm的微小粒子 。
乳化交联法的制备工艺流程 （胺-醛缩合反应）
含有胺基
胺-醛缩合反 应
醇-醛缩合反 应
乳化交联法的制备工艺流程 （醇-醛缩合反应）
2.液中干燥法
本法是将药物与聚酯材 料(或其它高分子）组成的 有机相与含乳化剂的水相进 行乳化，制成O/W型乳状液， 然后加水萃取(亦可同时加 热挥发)除去有机相，即得 微球。
降解是指聚合物断键、分子量减小直至成为单体， 溶蚀是指分解的小分子脱离聚合物。
(二) 药物在微球中的分散状态
通常药物有三种分散状态：
–溶解在微球内部 –镶嵌在微球内部（以结晶状态） –吸附或镶嵌在微球表面
(三)成球技术（微球的制备工艺）
1. 乳化交联法
本法是先将含有药物和天然高分子材 料（如明胶、白蛋白等）的水相与含 有乳化剂的油相乳化成W/O型（或O/W） 型乳状液，然后加入甲醛等化学交联 剂，使高分子材料发生胺-醛缩合（或 醇-醛缩合）反应，即可得到粉末状的 微球（亦可加热使白蛋白变性而交联 固化之）。
当的助乳化剂：助乳化剂应为药用短
链醇或非离子型表面活性剂(其分子长
度约为乳化剂分子长度的一半)。
(三) 磁性纳米粒的制备方法
• 第一步先用共沉淀反应制备磁流体：
• 取FeCl3和FeCl2分别溶于适量水中，过滤，
滤液加水稀释并加入适量分散剂后，超声振 荡（同时以1500 r/min搅拌），在40℃下以 5ml/min的速度滴加适量NaOH（6mol/L），并 在反应结束后40℃保温30min。 • 将所得混悬液置于磁铁上，使磁性氧化铁粒 子沉降，弃去上清液后，再加适量分散剂后 超声处理20min，最后过1m筛，所得黑色胶 体即为磁流体。
(一) 制备微球的常用材料
常用的天然高分子材料有：明胶、
白蛋白、淀粉、葡聚糖、壳聚糖、 海藻酸及其盐类等。
例如白蛋白：采用加热交联固化法 制备白蛋白微球时，随着温度升高 和时间延长，降解时间延长。如最 长的降解时间可达6个月（180℃加 热18h以上）。
常用的合成/半合成材料有：聚酯类(聚
乳化聚合法制备纳米粒的工艺流程
来自百度文库
2.凝聚法
天然高分子材料可由化学交联法、 加热变性法、盐析脱水法而凝聚成 纳米粒，故可总称为凝聚法。
凝聚法的工艺流程
3.液中干燥法
与前述的微球制备方法基本相同。
液中干燥法的工艺流程
（二） 固体脂质纳米粒的制备方法
固体脂质纳米粒（Solid Lipid Nanoparticles，SLN）系指以生物相容的高 熔点脂质为骨架材料制成的纳米粒。 SLN是 近几年刚刚发展起来的较有前途的新型给药 载体系统。 由于骨架材料在室温是固体，所以SLN既具 有聚合物纳米粒的物理稳定性高、药物泄漏 少、缓释性好的特点，又兼有脂质体毒性低、 易于大规模生产的优点。
第四节 微球、纳米粒的 制备技术
一、微球(Microspheres)
微球是药物溶解（或分散于）高分 子材料骨架中所制成的球形（或类球 形）实体，其粒径大小因使用的目的 而异，通常的范围是1~250m。 目前已有：黄体酮微球（植入剂）、 丙氨瑞林微球（长效肌肉注射剂）、 阿昔洛韦微球（口服）等。
• 第二步制备含药磁性纳米粒（以放线菌素D为例）：
• 在1%葡萄糖和枸橼酸水溶液（100ml）中加入
0.7g磁流体微粒，超声15min，用垂熔漏斗(孔 径9~15m)滤去聚结的磁流体，加入3H-放线菌 素D（ 2ml）和14C-氰基丙烯酸异丁酯单体 （1.5ml），超声3h后，以1ml/min流速通过置 于磁场中的泵循环管道系统；移去外面磁铁后， 用含0.7% NaCl、0.2% CaCl2 2H2O的水溶液 100ml洗净管道内的混合物，再经超声并用垂 熔漏斗滤去聚结物后，即得到粒径约220nm的 放线菌素D聚氰基丙烯酸异丁酯磁性纳米球。
乳酸、丙交酯乙交酯共聚物、聚3-羟基 丁酸酯等)、聚丙烯酸树脂类、聚酰胺、 乙基纤维素、纤维醋法酯(CAP)等。
这些聚合物都表现出一定的降解、溶蚀的特性， 聚酯类属于生物可降解材料，其降解特性与释药
性能有十分密切的关系。某些聚酯类材料的生物 降解时间如下：聚乳酸（12~16个月）、聚乙交酯 （2~4个月）、乙交酯与丙交酯共聚物的重量比为 50:50（2个月）、85:15（5个月）。
液中干燥法的制备工艺流程 （聚酯微球）
3.喷雾干燥法
在以压缩空气为动力， 将药物和高分子材料的溶 液（或混悬液）喷雾到干 燥室内，快速上升的热空 气流使雾滴中的水分快速 蒸发，即得微球。
喷雾干燥法的制备工艺流程
（磷酸地塞米松微球）
(四)影响微球质量的因素
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 成球方法的影响 溶剂的影响 药物性质的影响 材料的影响 药物与材料配比的影响 表面活性剂的影响 搅拌速率的影响 其它因素的影响