恶性黑色素瘤的分子靶向治疗进展
2020年恶性黑色素瘤治疗进展(最新推荐)
其他？
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2020 ASCO 涉及4项口头发言
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ASCO 10005（标准剂量-回顾性研究）
• 真实世界里，与单免疫治疗相比，双免疫治疗ORR（32% vs 13%）与OS（20.4 vs 8.8 mo）更优； • 安全性方面，G3/4级副反应，双免疫组31%，Ipi组33%；
OpACIN-neo研究
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ASCO 10002 PRADO研究-小结
Q3：近期看大手术可以不做远期疗效？
• 研究进一步证实了OpACIN-neo研究使用的低剂量Y药联合O药的高缓解率且低毒； • 影像学缓解率（低）与病理缓解率（高）不一致； • 与TLND（治疗性淋巴结清扫）相比，标记性淋巴结切除手术方式降低了副反应，提高了生活质量； • 从近期研究结果看，对于新辅助治疗后获得CR或接近CR的患者，可以避免大手术.
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ASCO 10004（剂量减量/疗程不减）
• 低剂量ipi(1mg/kg)联合K药显示了显著的抗肿瘤效应，iORR为27%； • 低剂量ipi(1mg/kg)联合K药的3-4级不良反应发生率（27%）要低于标准剂量的Y药联合O药的发生率
（59%，历史数据）
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新辅助目前不是临床常规，特别是肢端型和粘膜型患者 需要降期的手术患者只建议BRAF突变的患者（疗效好）
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三、PD-1单抗耐药后治疗策略
10003 10004 10005 10006
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SITC于2020.3耐药定义
晚期治疗——原发耐药：PD/SD<6m；继发耐药：CR/PR/SD>6m 辅助治疗——原发耐药（早期复发）：<12周；晚期复发：>12周
黑色素瘤晚期使用靶向药效果如何
黑色素瘤是一种侵袭性强、预后差的恶性肿瘤，好发生于 30 岁以上的成人和老年人，男性多于女性，而且男性病人死亡率较高，儿童罕见此病。
当黑色素瘤到了晚期时，很容易出现其他脏器组织的扩散转移，手术切除的可能性很小，因此药物治疗成了重要的治疗方法，那黑色素瘤晚期使用靶向药效果如何呢？靶向药是通过一种血管内皮生长因子的合成，抑制肿瘤血管的生存，使肿瘤细胞在生长过程中发生缺血、坏死，从而达到治疗黑色素瘤的目的。
相对于传统的化疗，靶向药在疗效和毒副作用方面都具有明显的优势，能控制病情发展，抑杀机体内的癌细胞，改善症状，延长患者生命。
但是靶向药也会带来一定的副作用，如腹泻、恶心呕吐等，还易出现耐药性，患者在服用一年左右的时间就会耐药，达不到治疗的效果。
另外并非所有的患者都能获得很好的疗效，一般临床上可以通过检测基因的方法，确定使用相应的药物达到良好的效果。
不过靶向药的价格也是非常高的，患者在选择时一定要考虑自身的具体病情和经济状况。
黑色素瘤病情复杂，尤其是当到了晚期时病情较重，患者单纯依靠靶向药物治疗效果可能并不理想，需要联合其他有效的治疗手段，如中医等。
中医联合靶向药有助于减缓患者耐受的程度，缓解靶向药的副作用，还能抑制肿瘤，提高整体的治疗效果，进一步延长患者生命。
对于不能或者不愿服用靶向药的患者，也可以考虑中医治疗为主。
中医在治疗时使用中草药，所需的费用要低很多，且副作用小，像年龄大、身体弱的患者也能耐受。
中医治疗黑色素瘤从整体出发，能在一定程度上控制病情，也会帮助患者调理机体，提高患者的免疫力和抵抗力，对于提高生存质量，延长生存时间有积极的作用。
中医治疗能够将治疗与调理同时进行，注重补充患者的元气，应及时配合治疗，由于出身于中医世家，袁希福自幼便接触中医，熟读中医古典名著。
此后，其还曾先后至北京中医药大学及中国中医研究院深造，为从事中医治疗肿瘤打下坚实的理论基础。
从医近40年来，袁希福接诊各类肿瘤患者数万名，其中不少都是复发患者，或病属晚期，甚至是被判“死刑”的末期患者。
黑色素瘤免疫治疗作用机制研究进展
生物技术进展 2023 年 第 13 卷 第 6 期 900 ~ 906Current Biotechnology ISSN 2095‑2341进展评述Reviews黑色素瘤免疫治疗作用机制研究进展张鹏晓1 ， 胡念2*1.上海理工大学健康科学与工程学院，上海 200093；2.上海健康医学院附属第六人民医院南院，上海 201499摘 要：皮肤癌是临床中皮肤科常见的恶性肿瘤，以皮肤恶性黑色素瘤（cutaneous malignant melanoma, CM ）侵袭性最强。
随着人们生活习惯的改变，黑色素瘤的发病率逐渐升高，其发病主要与紫外线辐射引起黑色素细胞突变有关，具有极强的免疫原性，研究CM 的发生发展机制对于疾病的治疗至关重要。
对皮肤恶性黑色素瘤的免疫治疗及其相关作用机制的研究进行了综述，以期为黑色素瘤的治疗提供新的思路。
关键词：黑色素瘤；靶向治疗；免疫检查点抑制剂；肿瘤微环境DOI ：10.19586/j.20952341.2023.0094中图分类号：Q939.91， R739.5 文献标志码：AThe Research Progress on Action Mechanism of Melanoma ImmunotherapyZHANG Pengxiao 1 ， HU Nian 2*1.School of Health Science and Engineering ， University of Shanghai for Science and Technology ， Shanghai 200093， China ；2.Shanghai University of Medicine & Health Sciences Affiliated Sixth People ’s Hospital South Campus ， Shanghai 201499， ChinaAbstract ：Skin cancer is a common malignant tumor in dermatology in clinical practice ， and among which cutaneous malignant melanoma （CM ） is the most aggressive one. With the change of people's lifestyle ， the incidence of melanoma is gradually increasing ， and its development is mainly related to the mutation of melanocytes caused by ultraviolet radiation ， which is extremely immunogenicity ， and the study of the mechanism of CM development is crucial for the treatment of the disease. This article reviewed the research on immunotherapy of cutaneous malignant melanoma and its related mechanisms of action ， with the aim of providing a new way of thinking about the treatment of melanoma.Key words ：melanoma ； targeted therapy ； immune checkpoint inhibitors ； tumor microenvironment恶性黑色素瘤（cutaneous malignant melanoma ， CM ）是最具有转移性的人类癌症之一，在人类生活方式改变和全球气候变化的双重影响下，皮肤黑色素瘤的发病率逐渐升高［1］。
肿瘤分子靶向治疗的研究进展
肿瘤分子靶向治疗的研究进展随着生物技术的不断发展和精准医疗的不断普及，以分子为靶点的肿瘤治疗越来越成为研究的热点领域，这种治疗方法被称为肿瘤分子靶向治疗。
与以往的传统治疗方法相比，肿瘤分子靶向治疗具有特异性高、有效性好、毒副作用小等优点，受到了世界范围内的广泛关注。
本文将从靶点的发现、药物的选型、临床应用等方面介绍肿瘤分子靶向治疗的研究进展。
一、靶点的发现靶点是指某个分子或细胞结构，能够与治疗药物紧密结合，从而起到抗癌作用的位置。
对于肿瘤治疗而言，靶点的发现至关重要，因为它们的存在直接决定了治疗药物的精准性和有效性。
目前，靶点发现的方法主要分为以下几类：化学筛选法、基因组学筛选法、蛋白质组学筛选法和细胞治疗方法。
其中，化学筛选法是指利用生物化学技术，从化学物质中筛选出对于某种癌症有特异性的化合物；基因组学筛选法则是指通过对整个基因组的筛选，寻找具有影响肿瘤发生发展的基因或蛋白质；蛋白质组学筛选法则是通过检测肿瘤细胞和正常细胞中蛋白质表达的差异，寻找具有癌症特异性的蛋白质；而细胞治疗方法则是利用生物技术筛选出能够靶向癌细胞特异性基因的细胞，通过对正常细胞和癌细胞靶向细胞的刺激来治疗癌症。
目前，靶点的发现涉及到生物学、医学、化学等多个学科领域，需要各种技术手段之间的协作，其中最重要的一环是开展肿瘤分子基因组学研究，这对于深入了解肿瘤发生、发展及转移过程中的基因和蛋白质变化十分重要。
二、药物的选型药物的选型是肿瘤分子靶向治疗的核心内容之一。
首先，必须找到能够靶向特定肿瘤细胞的药物，并能够在体内达到理想的浓度。
其次，还需要考虑药物的毒副作用，以及它对正常细胞和组织的影响。
根据靶点的不同，肿瘤分子靶向治疗的药物可以分为信号转导抑制剂、细胞周期抑制剂、免疫治疗剂、抗血管生成剂、DNA损伤修复抑制剂等多个种类。
例如，信号转导抑制剂是针对肿瘤细胞信号通路的药物，可以抑制肿瘤细胞的增殖和转移；而免疫治疗剂则是指通过提高机体免疫力，增强机体对癌细胞的抗体和杀伤力，从而达到抗癌的效果。
恶性肿瘤研究靶向治疗的新药物发现与创新应用前景
恶性肿瘤研究靶向治疗的新药物发现与创新应用前景恶性肿瘤是当今社会面临的头号健康威胁之一。
为了有效地对抗恶性肿瘤，科学家们一直在不断探索和研究创新的治疗方法。
靶向治疗作为一种细胞分子水平的治疗方法，已经取得了令人鼓舞的进展。
本文将探讨恶性肿瘤研究靶向治疗的新药物发现，并展望其在未来的创新应用前景。
一、背景恶性肿瘤是一类具有高度异质性的疾病，传统的治疗手段如化疗和放疗常常带来严重的副作用。
因此，寻找切实有效的靶向治疗方法是迫切需要解决的问题。
二、新药物发现2.1 靶向治疗的基本原理靶向治疗是通过作用于特定的分子靶点，来抑制肿瘤发展的策略。
与传统的治疗方法相比，靶向治疗在选择性和精确性方面更具优势，能够减少对正常细胞的伤害。
2.2 靶向治疗的新药物研发进展随着对恶性肿瘤病理机制的深入了解，越来越多的新药物被开发出来。
这些新药物具有特定的分子靶点，并通过不同的机制实现对肿瘤细胞的作用。
例如，针对HER2基因突变的恶性肿瘤，靶向药物三嗪胺酮和曲妥珠单抗已经获得了良好的疗效。
三、靶向治疗的应用前景3.1 恶性肿瘤个体化治疗随着基因组学和生物信息学的进步，个体化医疗在恶性肿瘤治疗中扮演着重要角色。
靶向治疗的新药物可以根据患者的基因型和蛋白质表达情况进行选择性治疗，提高治疗效果并减少不必要的副作用。
3.2 联合治疗策略的开创恶性肿瘤的复杂性使得单一的治疗手段难以取得理想的疗效。
靶向治疗的新药物多以特定的分子靶点为作用对象，因此在联合治疗中可以与其他治疗手段相结合，实现多方位的肿瘤抑制。
3.3 靶向治疗的免疫调节作用免疫治疗是近年来肿瘤治疗的一个重要领域。
靶向治疗的新药物在调节肿瘤免疫环境、增强机体免疫应答方面发挥了重要作用。
通过靶向肿瘤细胞的分子靶点，新药物可以激活患者自身的免疫系统，加强对肿瘤的攻击。
四、总结恶性肿瘤的治疗一直是医学领域的难题，而靶向治疗的出现为我们带来了新的希望。
新药物的发现和创新应用为恶性肿瘤患者提供了更加个体化、精准和有效的治疗手段。
NRAS突变的黑色素瘤分子机制研究进展
科技视界Science &Technology VisionScience &Technology Vision 科技视界(上接第181页)环节,并不是越短越好,而是要把工期调整到一个合理的范围内,以此来降低工期成本。
企业首要要制定合理的施工方案,要搞好施工现场的平面布置和劳动管理,安排好主体工程、辅助工程的相互衔接,安排好各工序、各工种之间的衔接和配合,合理组织施工流水、交叉作业;同时要尽可能多地采用新材料、新工艺、新技术、新机具和充分利用现代化施工机械,以提高生产效率。
【参考文献】[1]刘仕华,赵红霞.建筑工程施工项目的成本控制与管理[J].中外建筑,2009(02).[2]王刚.浅析公路工程施工项目成本控制[J].黑龙江交通科技,2010(09).[3]刘良生,赵山,张冬华.论述公路工程施工项目成本控制的有效途径[J].科学之友,2012(06).[责任编辑:丁艳]黑色素瘤恶性程度很高,早期就可发生转移。
世界卫生组织调查显示全球每年大概有5万人死于黑色素瘤。
1黑色素瘤中NRAS 的发现RAS 家族有三种成员:NRAS、HRAS、KRAS。
在正常情况下,RAS 蛋白基本上都与GDP 结合在一起,定位在细胞质膜内表面上。
在人类大多数肿瘤中存在着RAS 的突变,黑色素瘤中主要是NRAS 突变。
研究者们对黑色素瘤细胞进行基因分析时发现了NRAS 突变。
NRAS、KRAS、HRAS 在所有黑色素瘤中的突变率分别为20%、2%、1%[1]。
但是目前不清楚NRAS 在黑色素瘤中突变率高于HRAS 和KRAS 的原因。
大于50%的黑色素瘤中存在BRAF 突变,在剩下将近50%的BRAF 野生型患者中存在着15-20%的NRAS 突变。
2NRAS 突变的黑色素瘤细胞内信号机制正常黑色素细胞内,MAPK 信号通路内的RAS 介导活化的是BRAF 而不是CRAF。
这种构型的选择是腺苷酸环化酶活化所致。
治疗恶性黑色素瘤的靶向药物研究进展
一
６ ２ ４ ４在恶性黑色素瘤治疗 中具有较强的抗癌 活性 和较好 的耐受 性 。但最近一次 大规模 的二期 临床试 验关于 比较 Ａ Ｚ Ｄ ６ ２ ４ ４与 替莫唑胺 ，Ａ Ｚ Ｄ ６ ２ ４ ４的反 应率 只有 １ ２ ％ ，并 且在 Ｐ Ｆ Ｓ上也 没 有有任何 的优势 。
பைடு நூலகம்
的经常突变激活提供 了潜在的理论基础 （ 例如 ，经常出现的 Ｂ— 制剂 Ａ Ｚ Ｄ ６ ２ ４ ４和替莫唑胺比较 ，反应率没有提高 ，对 Ｐ Ｆ Ｓ也没有 Ｒ ａ ｆ Ｖ ６ ０ ０ Ｅ突变） 。由于 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ突变几率 和致癌潜力相 对较 高 ，研 影响。相 比较而言 ，Ｇ Ｓ Ｋ ｌ Ｉ ２ ０ ２ １ ２更有前途 ，反应率约为 ４ ０ ％，并 究者长期致力于开发选择性抑制 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ的药物 。开始 尝试使用索 且现在正处于和 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ抑制剂联合用药的临床研究阶段。 拉非尼治疗黑色素瘤患者 ，由于索拉非尼对靶标 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ选择性较 ２ ． ２．１ ＡＺＤ６２ ４ ４ 差 而导 致 对 野生 型 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ产 生 脱靶 效 应 ，治 疗效 果 不 是很 成 Ａ Ｚ Ｄ ６ ２ ４ ４ ／ Ｓ ｅ ｌ ｕ ｍ ｅ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ（ 图４ ）是该 类药 物 中第一 个进 入 临 功 。最近开发 出了一些高选择性的药物 ，只对突变 型 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ 床一期 的药物 ， 目前 已进 入针对 多个肿 瘤株 的临床 二期 研究 。 产 生抑制作用 ，对野生型 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ几乎不产生作用。 ＭＥ Ｋ信号分子抑制剂 Ａ Ｚ Ｄ ６ ２ ４ ４联合化疗在 动物模 型 中已经 显
黑色素瘤最佳治疗方案
黑色素瘤最佳治疗方案黑色素瘤，也称为恶性黑色素瘤，是一种高度侵袭性的皮肤癌症，由于其高度恶性和易转移的特点，因此需要早期诊断和科学合理的治疗方案。
本文将介绍黑色素瘤的治疗方法，包括手术治疗、放疗、化疗和靶向治疗等。
1. 手术治疗手术治疗是黑色素瘤最主要的治疗方法之一，对于早期病变的黑色素瘤患者来说，手术切除病变部位是最有效的治疗手段之一。
手术切除应尽可能彻底，包括肿瘤组织的切除以及周围正常组织的安全保留。
对于深度浸润和转移性黑色素瘤，手术可用于减轻症状和延长生存期，但常常不能治愈。
2. 放疗放疗在黑色素瘤的治疗中有一定的作用，可以用于术后辅助治疗、转移灶的局部控制和减轻疼痛等症状。
对于无法手术切除的患者、术后高风险因素患者以及肺、骨或脑等器官转移的患者，放疗可以有效地控制病情进展。
3. 化疗化疗在黑色素瘤的治疗中有限的作用，处理复发和转移性疾病时可以作为一种选择。
常用的化疗药物包括达卡巴噻嘧啶、亚甲基丁苯环酮等，但是由于黑色素瘤对化疗药物的反应较差，疗效有限。
4. 靶向治疗近年来，靶向治疗在黑色素瘤的治疗中取得了一定的突破。
靶向治疗是通过针对黑色素瘤细胞中特定的分子靶点，选择合适的药物进行治疗。
例如，BRAF V600E突变是黑色素瘤常见的阳性突变，针对该突变可以使用BRAF抑制剂如达西利尼或维米非尼进行治疗。
此外，CTLA-4抑制剂如伊皮利慎在黑色素瘤的治疗中也显示出了良好的疗效。
5. 免疫治疗免疫治疗在黑色素瘤的治疗中也显示出了一定的效果。
通过激活患者自身的免疫系统，增强对肿瘤细胞的识别和清除能力。
免疫检查点抑制剂如PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂，可以抑制黑色素瘤细胞表面PD-1/PD-L1的相互作用，恢复患者的免疫应答，提高治疗效果。
综上所述，针对不同阶段和特点的黑色素瘤，最佳的治疗方案可能是多种治疗方法的综合应用。
早期诊断和早期治疗是提高黑色素瘤治愈率和生存期的关键。
此外，治疗方案的选择应根据患者的具体情况进行个体化治疗，包括年龄、身体状况、病变特点、转移情况等因素的综合考虑。
恶性黑色素瘤生物治疗进展
生物化疗
生物化疗指化疗与IFN和/或IL-2联合应用。
生物化疗 Vs 化疗
Oncology (Williston Park). 2009, 23(6): 488–496.
Meta分析: 生物化疗是否优于化疗?
Meta分析：包括2621名患者的18个临床试验。
Ives NJ, et al. J Clin Oncol, 25:5426-5434, 2007.
索拉非尼
Int J Oncol. 2009 Jun;34(6):1481-9.
联合化疗药物
达卡巴嗪/替莫唑胺
Ⅱ期
卡铂/紫杉醇
Ⅲ期 （E2603） OS
Ⅲ期 PFS
一线
二线
索拉非尼+达卡巴嗪
安慰剂+达卡巴嗪
中位 PFS
21.1w
11.7w
HR,0.665 P=0.068
中位 TTP
抗CTLA-4抗体
Ipilimumab
Tremelimumab
Ipilimumab
J Clin Oncol 2008, 26(15s): abstract 9025
剂量摸索试验：ipilimumab 治疗不可手术的Ⅲ/Ⅳ期患者。
CR+PR(%) P=0.0015
Ipilimumab
ASCO, 2009, abstract 9038
ASCO, 2010, abstract # 8521
白蛋白结合紫杉醇与贝伐单抗联合一线治疗III期和IV期无法切除的患者
ASCO, 2009, abstract # 9061
初步的结果表明: –白蛋白结合紫杉醇与贝伐单抗联合治疗与过去的研究对比显示对延长PFS和OS具有优势。 – 安全性好。 – 由于病例数较少以及较短的随访时间，无法对安全性和疗效做进一步的评价。
盘点黑色素瘤治疗方法及临床进展
盘点黑色素瘤治疗方法及临床进展展开全文在2011年前，转移性黑色素瘤患者的生存时间很短。
近年来，伴随着靶向和免疫治疗的兴起，转移性黑色素瘤几乎无药可用的局面被扭转。
同时，早中期黑色素瘤患者也有了更多选择。
下文将针对近年来靶向及免疫治疗在黑色素瘤领域的临床进展撷英介绍。
Part.1靶向治疗进展1. 与黑色素瘤相关的基因突变一部分黑色素瘤被发现存在基因突变，其中，最常见的就是BRAF 突变。
在国外，近50%的黑色素瘤患者存在BRAF突变，我国也有近1/4的患者携带该突变[1]。
与没有突变的患者相比，携带该突变的患者预后更差——与野生型相比，死亡风险会增加3倍[1]。
BRAF基因位于MAPK通路（即RAS/RAF/MEK/ERK通路）上，它是一条生长因子信号转导通路。
BRAF基因在通路中，负责编码丝氨酸/苏氨酸特异性激酶，能够调控黑色素细胞的生长、分化和死亡。
最常见的BRAF突变为缬氨酸（V）突变为谷丙氨酸（E）（BRAF V600E），其次为缬氨酸（V）突变为赖氨酸（K）（BRAFV600K）。
除了最常见的BRAF突变，其他与黑色素瘤突变相关的突变包括NRAS（突变率为13.25%）、MEK1（6%）、KIT（2.6%）、CTNNB1（2%）、GNA11（2%）、GNAQ（1%）。
有意思的是，黑色素瘤的突变基本都是排他性的，这意味着患者通常只可能发生1种突变[2]。
2. 目前可用的黑色素瘤靶向药BRAF抑制剂＋MEK抑制剂针对BRAF突变的BRAF抑制剂，显著地改善了黑色素瘤患者的生存。
但用药后却难免发生耐药。
随后的研究发现，在BRAF抑制剂的基础上，添加MEK抑制剂，不仅能够显著提高有效率，还能阻止耐药的发生。
目前已获得美国食品与药物管理局（FDA）批准的BRAF抑制剂和MEK抑制剂包括：① BRAF抑制剂：•达拉非尼（商品名：Tafinlar）•维罗非尼（商品名：Zelboraf）•Encorafenib（商品名：Braftovi）② MEK抑制剂：•曲美替尼（商品名：Mekinist）•考比替尼（商品名：Cotellic）•Binimetinib（商品名：Mektovi）这些药及组合方案的获批情况如下表所示。
MEK抑制剂联合用药在黑色素瘤治疗中的应用研究进展
MEK抑制剂联合用药在黑色素瘤治疗中的应用研究进展王欣欣，田红旗（北京协和医学院中国医学科学院放射医学研究所天津市放射医学与分子核医学重点实验室，天津300192）摘要：抑制ＲAS/ＲAF/MEK/EＲK信号通路异常激活从而诱导细胞凋亡成为黑色素瘤的主要靶向治疗手段。
MEK抑制剂可有效抑制肿瘤细胞增殖，但单药使用时不良反应较大。
多项Ⅰ Ⅲ期临床试验对MEK抑制剂的联合用药方案进行了探索。
常见MEK抑制剂（曲美替尼、考比替尼、Binimetinib、Selumetinib）与BＲAF抑制剂或免疫治疗药物（如PD-1，CTLA-4抑制剂）联合应用治疗黑色素瘤有助于提高疗效，延缓耐药，改善患者预后，减轻不良反应。
未来将研究几种新的免疫治疗和靶向治疗组合，从而进一步改善晚期黑色素瘤患者的预后。
关键词：黑色素瘤；MEK抑制剂；靶向治疗；免疫治疗doi：10．3969/j．issn．1002-266X．2019．20．028中图分类号：Ｒ739．5文献标志码：A文章编号：1002-266X（2019）20-0096-04我国黑色素瘤发病率较低，但其恶性程度高，患者生存率低［1］。
黑色素瘤的靶向治疗是一直以来的研究热点。
在黑色素瘤的发生发展过程中，ＲAS/ＲAF/MEK/EＲK信号通路异常激活起着关键作用，该通路相关基因也是黑色素瘤的主要突变位点，尤其是BＲAF、NＲAS基因［2］。
抑制该通路异常激活从而诱导细胞凋亡成为黑色素瘤的主要靶向治疗手段。
有许多干扰肿瘤细胞信号通路的药物应运而生。
过去上市的药物如达卡巴嗪（Dacarbazine）、替通信作者：田红旗（E-mail：tianhongqi@irm-cams．ac．cn）莫唑胺（Temozolomide）、易普利姆妈（Ipilimumab）、高剂量白介素2（HD-IL-2）等均有严重的不良反应，影响临床应用效果。
与传统疗法相比，激酶抑制剂（KIs）在安全性和有效性方面更有优势，而BＲAF抑制剂由于其原发性耐药和获得性耐药导致后期疗效的减弱甚至丧失［3］。
癌症靶向治疗的最新进展
癌症靶向治疗的最新进展引言癌症一直被视为严重威胁人类健康的疾病之一。
传统的治疗手段如化疗、放疗等存在一定的局限性和副作用。
随着生物医学领域的不断发展，癌症靶向治疗逐渐受到关注，并取得了一系列突破性成果。
本文将对癌症靶向治疗的最新进展进行探讨。
一. 基因检测在个体化治疗中的应用靶向治疗是基于肿瘤细胞具有特定突变基因或异常表达的特征，通过针对这些特征进行干预以达到抑制肿瘤生长和扩散的目标。
而基因检测技术则可以帮助医生准确定位患者是否存在特定基因变异，从而判断是否适合接受相应的靶向药物治疗。
近年来，随着全基因组测序和癌基因组复制数分析技术等检测技术的发展，其成本逐渐降低并普及开来，使得基因检测在临床上的应用变得更加可行。
例如，HER2阳性乳腺癌患者可以通过基因检测确定是否适合使用赫赛汀类药物进行治疗。
此外，EGFR基因突变也是肺癌治疗中的重要靶点之一，EGFR酪氨酸激酶抑制剂对于EGFR突变阳性患者具有显著疗效。
二. 免疫检查点抑制剂的广泛应用免疫检查点抑制剂作为一种新型免疫治疗药物，在近几年取得了令人振奋的成果。
它通过抑制T细胞的负向调控信号，增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，从而达到治疗癌症的目标。
PD-1和PD-L1是免疫检查点通路中重要的分子组分。
目前，多个免疫检查点抑制剂已经成功进入临床应用阶段，并显示出对多种恶性肿瘤具有显著的治疗效果。
例如，Nivolumab和Pembrolizumab等PD-1抑制剂被用于治疗黑色素瘤、肺癌等多种类型的癌症，取得了令人鼓舞的临床效果。
三. 微环境调节治疗策略的涌现除了靶向癌细胞自身的异常信号通路外，新近的研究表明，肿瘤微环境在肿瘤发生和发展过程中起着重要作用。
因此，一些针对肿瘤微环境的治疗策略也逐渐引入到癌症靶向治疗中。
例如，抑制血管生成是一种可以有效抑制癌细胞供血来源的方法。
目前已有多个抑制血管生成相关信号通路的药物进入临床试验，并获得一定成功。
另外，通过干扰肿瘤免疫逃逸机制来增强免疫反应也是一个重要的方向。
恶性黑色素瘤治疗进展
组织标本的突变分析为黑色素瘤的重要信号通路的定位提供了重要信息。例如 BRAF 抑制剂 如 vemurafenib 或 dabrafenib 或 MEK 抑制剂 trametinib 或 cobimetinib 可用于 BRAFV600 基因突变的黑色素瘤。新兴分子诊断手段还包括市售的基因表达分析 Myriad myPathTM Melanoma,美国麦利亚德基因公司 ,其鉴别黑色素瘤和痣的敏感性为 90%,特异性为 91%。需要进一步、大样本独立研究确定这种技术的诊断准确性及其临床应用。
CLND 完全淋巴结清扫 是一种扩大的外科手术,该过程涉及到切除全组淋巴结。该手术会带来很大的副作用,包括感染、神经损伤和淋巴结水肿。据作者报道,20%以上的患者会发生淋巴结水肿,且在5～10%的患者会长期持续。 该研究被认为是结束常规推荐前哨淋巴结阳性患者行完全淋巴结清扫时代的开端。
今年ASCO会议中英国学者报告了一项1cm切缘和3cm切缘对于厚度>1 mm黑色素瘤患者的对照研究。随访时间历时8.8年,入组了1000例肿瘤厚度>1mm的早期患者,分别入组1cm扩切组 453例 和3 cm扩切组 447例 ,结果显示3cm扩切组在局部复发率、黑色素瘤特异死亡率均低于1cm扩切组。这项研究虽再次验证了宽切缘的重要性,但是否3cm要优于现有的标准处理模式中的2cm 需要进一步的对照研究。
远处转移的局部治疗：
晚期转移性黑色素瘤不像局部黑色素瘤,通常不选择外科手术。然而,对于软组织或单个内脏器官的局限性转移,多学科治疗小组应讨论确定肿瘤特性 如肿瘤动力学 后的转移灶完整切除是否可行。然而,对于大多数患者来说,远处转移灶手术是姑息性治疗,仅在罕见情况下是治愈性的。姑息性手术或放疗常见的适应证是脑转移瘤、小肠转移后出血或梗阻、有症状的病变 皮肤、皮下组织、淋巴结或骨 。孤立转移 包括大脑 患者偶可获得术后长期控制。
这些基因突变的靶向治疗原理,黑色素瘤有望迎来新药!
在约1/5的黑色素瘤患者中NRAS突变导致MAPK通路组成型激活。
鉴于直接靶向NRAS 和识别RAS激活的下游效应存在困难，已经探索了MEK抑制剂作为抑制NRAS突变型黑色素瘤MAPK通路的一种治疗选择。
比美替尼，一种MEK 1/2抑制剂，在NRAS突变型黑色素瘤中20%患者适度缓解，所有患者部分缓解。
在未经治疗或免疫治疗疾病仍进展的IIIC期或IV期NRAS突变型黑色素瘤3期试验中，402例患者按照2:1比例随机接受比美替尼（每日两次口服45 mg）或标准达卡巴嗪静脉注射治疗。
比美替尼治疗组缓解率为15%(包括1%的完全缓解)，中位PFS为2.8个月，达卡巴嗪治疗组中位PFS为1.5个月(HR 0.62, 95% CI 0.47-0.80, P< 0.01)。
两组中位总生存期相似。
先前接受免疫治疗的患者应答率相似（16%）。
比美替尼可能是一线免疫治疗后进展期患者的一种治疗选择，特别是在未靶向其他突变或可获得临床试验的情况下。
KIT突变型黑色素瘤BRAF突变型黑色素瘤通常见于非慢性阳光损伤皮肤处。
这些突变在黑色素瘤的其他组织学亚型中不常见，包括肢端雀斑样痣型，黏膜型以及那些在慢性阳光损伤皮肤处产生的突变。
Curtin及其同事分析了来自这些位点的102个原发性黑色素瘤，发现在染色体4q12的窄带内有扩增，识别出K642E突变，这是已知的致癌基因。
在胃肠道间质瘤（GIST）中也发现了这种情况。
这些标本中KIT蛋白（III型跨膜RTK）也有所升高，从而确定了KIT突变与黑色素瘤发展之间的联系。
众所周知，KIT突变可引起粘膜、肢端、阳光损伤皮肤处黑色素瘤。
据报道，21%黏膜黑色素瘤、11%肢端黑色素瘤、16.7%慢性日光损伤型黑色素瘤和15%肛门黑色素瘤患者KIT激活突变。
Bcr-abl酪氨酸激酶特异性抑制剂甲磺酸伊马替尼治疗GIST 和慢性粒细胞白血病有效。
大约70％的KIT突变发生在近膜区，这是对伊马替尼反应的预测指标。
恶性黑色素瘤的各种靶向药物治疗
恶性黑色素瘤的各种靶向药物治疗摘要：转移黑色素瘤是最具挑战性的恶性病治疗之一和往往有差预后。
直至近期，全身治疗选择有限，反应率差和无生存益处。
但是，通过靶向治疗和免疫治疗转移黑色素的治疗瘤已发生革命性变化；BRAF抑制剂，维罗非尼［vemurafenib］，和抗细胞毒T-淋巴细胞抗原4抗体，易普利单抗［Ipilimumab］，是第一批药物被证实有生存获益。
尽管这些治疗的成功，大多数患者最终进展，和研究进入反应和耐药性机制，合理地设计联合治疗和评价这些药物在辅助情况中的转移是至关重要的。
关键词：BRAF 抑制剂，皮肤，免疫治疗，易普利单抗，黑色素瘤，突变引言在最近几十年恶性黑色素瘤的发生率稳定地增加。
美国估计在2012 年将有76,250 例新黑色素瘤被诊断和预计9180 例死于此病［Siegel 等2012］。
早期被检出的皮肤黑色素瘤通常通过外科切除治愈，但一部分患者经受淋巴结或远处复发。
转移黑色素瘤被认为是最具挑战性的恶性病治疗之一和伴有差预后；中位生存时间范围从8至18个月取决于亚期［Balch等2009］。
直至最近，对转移黑色素瘤患者唯一被批准的全身治疗选择限于达卡巴嗪［dacarbazine ，DTIC］和白介素(IL-2)。
对细胞毒化疗和细胞因子治疗反应率低。
达卡巴嗪反应率约10%与中位反应时间4 -个月［Chapman等1999］; IL-2有16%的相似反应率，但5%实现持久完全缓解［Atkins 等2000］。
一项30 项III 期试验化疗与激素或基于免疫治疗联用分析发现用联合治疗反应率增加，毒性也增加，和与单独达卡巴嗪比较总生存(OS没有改善［Eggermont和Kirkwood ,2004 ; Eggermont和Schadendorf, 2009］。
在过去2年，两个新药，抗细胞毒T淋巴细胞抗原4(CTLA-4单克隆抗体易普利单抗和BRAF抑制剂维罗非尼，在转移黑色素瘤患者随机对照试验中改善生存和已被批准治疗［Chapman等2011; Hodi等2010; Robert等2011］。
恶性肿瘤靶向治疗新进展
恶性肿瘤靶向治疗新进展一、前言恶性肿瘤是一种严重的疾病，目前的治疗方式包括手术、放疗和化疗等，但这些治疗方式都存在一定的副作用和局限性。
近年来，随着科技的不断发展，恶性肿瘤靶向治疗正在成为治疗恶性肿瘤的新方向。
本文将围绕恶性肿瘤靶向治疗的新进展展开阐述。
二、恶性肿瘤的治疗现状目前，恶性肿瘤的治疗方式主要包括手术、放疗和化疗等。
手术是治疗癌症的传统方式，具有直接切除肿瘤的效果，但同时也会对身体造成伤害，术后也存在一定的风险。
放疗是利用高能量的辐射杀死癌细胞的方式，适用于早期肿瘤的治疗，但是对周围正常组织的伤害也较大。
化疗是用药物杀死肿瘤细胞，但药物的副作用也会影响患者的生活质量。
三、恶性肿瘤靶向治疗恶性肿瘤靶向治疗是一种特殊的治疗方式，它可以通过特定的手段作用于肿瘤细胞的表面蛋白或其信号通路，实现对肿瘤细胞的精准打击，从而降低对周围正常组织的影响。
现代分子遗传学和细胞生物学的发展为恶性肿瘤靶向治疗提供了基础。
恶性肿瘤靶向治疗可以从靶向受体、靶向信号通路和靶向干细胞等多个方面入手。
1、靶向受体癌细胞通常具有高表达的靶向受体，而这些受体在正常细胞中通常表达低或不表达。
因此，靶向受体是治疗癌症的重要靶点。
例如，黑色素瘤细胞表达高水平的BRAF V600E蛋白，可以通过对BRAF V600E的靶向治疗来治疗黑色素瘤。
2、靶向信号通路癌症的形成与许多信号通路的紊乱有关。
因此，对癌症相关信号通路的抑制或激活可以治疗癌症。
例如，EGFR（表皮生长因子受体）是许多癌症类型中一种过度活化的信号通路，可以通过使用靶向EGFR的抗体和酪氨酸激酶抑制剂来治疗癌症。
3、靶向干细胞癌细胞干细胞是一类可以不断自我更新的癌细胞，它们可以逃避化疗和放疗的杀伤。
靶向干细胞意味着杀伤肿瘤形成的根源，这也是治疗癌症的重要方向。
四、恶性肿瘤靶向治疗的新进展1、免疫检查点阻断剂免疫检查点阻断剂是一种治疗恶性肿瘤的新型药物。
它通过抑制肿瘤相关抑制剂，增强免疫细胞对肿瘤细胞的攻击，从而避免肿瘤细胞逃避免疫监视。
癌症治疗中的靶向治疗进展
癌症治疗中的靶向治疗进展靶向治疗是癌症治疗中的一个重要领域，近年来取得了显著的进展。
通过针对癌症特定的分子、信号通路或细胞靶点进行干预，靶向治疗可以有效抑制癌细胞的生长和扩散，提高患者的生存率和生活质量。
在本文中，我将介绍目前在癌症治疗中取得的一些令人鼓舞的靶向治疗进展。
一、免疫检查点抑制剂：开启自身免疫力免疫检查点抑制剂作为一类新型的靶向药物，在多种恶性肿瘤治疗中已经显示出了巨大潜力。
该类药物通过解除体内免疫系统对癌细胞的压制作用，使得机体能够更好地识别和攻击肿瘤细胞。
例如，PD-L1和CTLA-4等信号通路是T细胞功能受损与肿瘤逃逸机制中起到重要作用的因子。
利用免疫检查点抑制剂可以刺激机体免疫系统认识肿瘤并发挥杀伤作用。
目前，免疫检查点抑制剂已经成功应用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤的治疗，并取得了显著的效果。
二、靶向药物与化疗联合治疗：增强治疗效果靶向药物与化疗联合治疗是当前癌症治疗中的一个重要策略。
由于癌细胞在发展过程中可能会出现多个突变，部分突变可以引起肿瘤对某些特定信号通路的异常依赖。
针对这些特定信号通路进行靶向干预可以有效抑制肿瘤生长和扩散。
然而，单一靶向药物可能存在耐药问题，因此将靶向药物与化学治疗药物联合使用可以增强治疗效果。
例如，在结直肠癌中，将KRAS基因突变阳性患者进行RAS靶向综合治疗后，通过减少不必要的化学药物使用可以达到更好的生存率和无复发时间。
三、液体活检：精确监测疾病进展液体活检是一种通过检测血液中的循环肿瘤DNA（ctDNA）或循环肿瘤细胞（CTC）来监测肿瘤进展和治疗反应的非侵入性方法。
相较于传统组织活检，液体活检具有简单、无创伤等优势。
它可以提供实时和连续的生物标志物信息，帮助医生更好地了解患者的治疗效果和癌症发展动态。
通过分析ctDNA或CTC中特定基因突变、拷贝数变异等变化，液体活检可以准确预测靶向治疗敏感性和耐药性，并指导临床决策。
四、CAR-T细胞免疫治疗：个体化治疗方案CAR-T细胞免疫治疗是一种利用工程改造的T细胞来主动攻击癌细胞的创新治疗方法。
黑色素瘤小分子靶向药物研究进展_申付文
281［作者简介］申付文，男，硕士，主要从事药品注册工作。
联系电话：（0512）62956991，E-mail ：fshen@neupharma．com 。
［通讯作者］钱向平，男，博士，主要从事创新药物研发。
联系电话：（0512）62956991，E-mail ：sqian1@neupharma．com 。
·综述·黑色素瘤小分子靶向药物研究进展申付文1，叶立1，刘敬阁1，朱永亮1，陶敏2，钱向平1，3（1苏州润新生物科技有限公司，苏州215123；2苏州大学附属第一医院肿瘤内科，苏州215008；3苏州大学药学院，苏州215123）［摘要］黑色素瘤（melanoma ）是一种恶性的黑色素细胞肿瘤。
我国黑色素瘤的发病率逐年攀升，而中晚期黑色素瘤尚无有效的治疗方法，因此研发新的治疗药物显得尤为迫切。
本文对当前黑色素瘤靶向药物进行了总结，重点讨论了MAPK /EＲK 信号通路的抑制剂（如BＲAF 抑制剂和MEK 抑制剂）。
［关键词］黑色素瘤；MAPK /EＲK 信号通路；BＲAF 抑制剂；MEK 抑制剂；佯谬抑制剂；小分子靶向治疗［中图分类号］Ｒ966［文献标志码］A ［文章编号］1003－3734（2015）03－0281－07Progress in small-molecule targeted therapy for the treatment of melanomaSHEN Fu-wen 1，YE Li 1，LIU Jing-ge 1，ZHU Yong-liang 1，TAO Min 2，QIAN Xiang-ping 1，3（1Suzhou NeuPharma Co．，Ltd．，Suzhou 215123，China ；2Department of Internal Medicine-Oncology ，The First Affiliated Hospital of Soochow University ，Suzhou 215008，China ；3College of Pharmaceutical Science ，Soochow University ，Suzhou 215123，China ）［Abstract ］Melanoma is a skin tumor caused by excessive proliferation of the abnormal melanocytes with an increasing incidence in recent years．Novel drugs for advanced melanoma are urgently needed because of its low survival rates．In this review ，the small-molecule targeted therapies for the treatment of melanoma ，especially theinhibitors of MAPK /EＲKs signal pathways （eg．BＲAF inhibitors and MEK inhibitors ）were covered．［Key words ］melanoma ；MAPK /EＲK signal pathway ；BＲAF inhibitor ；MEK inhibitor ；paradox breaker ；small-molecule targeted therapy 1黑色素瘤的发生及治疗现状黑色素瘤（melanoma ）是由异常黑色素细胞过度增生引发的皮肤肿瘤，容易复发和转移，是皮肤癌的主要死亡原因之一。
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恶性黑色素瘤治疗新进展恶性黑色素瘤的分子靶向治疗进展练 炼,马德亮,陶 敏…………………………………………… 恶性黑色素瘤生物治疗进展曹 水,杜伟娇,宋 鑫等………………………………………………… 转移性黑色素瘤靶向治疗进展范 云,罗吕宏…………………………………………………………… 晚期黑色素瘤靶向治疗进展郭 军……………………………………………………………………… 黑色素瘤个体化治疗研究进展席青松,于世英…………………………………………………………… 恶性黑色素瘤的诊断与外科治疗刘巍峰,牛晓辉………………………………………………………… 黑色素瘤内科治疗进展任秀宝……………………………………………………………………………收稿日期:2010203204作者简介:练 炼(19812),男,江苏东台人,苏州大学附属第一医院住院医师,硕士生,从事肿瘤的基因诊断及其治疗研究.*通讯作者 E 2m a i:l m tao @m ed m a i.l co 恶性黑色素瘤的分子靶向治疗进展练 炼,马德亮,陶 敏*(苏州大学附属第一医院肿瘤科,江苏苏州215006)关键词:黑色素瘤,恶性;分子靶向治疗中图分类号:R 739.5 文献标志码:A 文章编号:100121692(2010)022*******恶性黑色素瘤(ma li g nan tm elano m a ,M M )是一种高度恶性的皮肤肿瘤,是由位于表皮基底部的黑色素细胞恶变形成的。
在我国,M M 发病率不断增高,每年新发病例已超过10000例。
早期患者可通过手术获得治愈的机会,但进展期患者,则预后差,死亡率高,化疗等治疗方法通常效果不佳,因而寻找新的治疗策略尤为重要。
随着对M M 分子生物学异常的认识进一步加深,人们发现了治疗M M 的新途径。
针对M M 的分子异常问世了一些靶向药物,并相继进入了相关临床试验阶段。
虽然大部分M M 的分子靶向药物单独应用的疗效还不令人满意,但是与化疗药物联合应用的疗效却令人鼓舞,是M M 治疗的新趋势。
为此,我们就M M 相关分子靶向药物的作用机制及临床应用价值作一综述。
1 MM 的分子生物学异常1.1 Ras 基因突变 生长因子受体及其配体的相互作用产生了一系列能够促进细胞生长和发育的信号,而R as 家族是这些信号转导过程中的重要组成部分。
R as 家族在正常细胞的更新及保持内环境稳态中起着重要作用,现已发现Ras 家族成员(如h 2Ras 、k 2Ra s 和n 2Ra s )基因突变与多种人类恶性肿瘤存在相关性。
超过10%~25%的M M 患者存在n 2Ras 基因突变,故n 2Ra s 突变被认为在M M 发展过程中起着重要的驱动作用,Ras 已成为M M 分子靶向治疗的一个新的靶点。
法呢酰基转移酶(farnesyltransf erase ,FT)是Ra s 基因表达R as 蛋白过程中的一个重要激酶,因此利用法呢酰基转移酶抑制剂(far nesyltransf erase i n h i b itors ,FTIs)可阻断Ra s 基因介导的信号传导通路。
1.2 Raf 基因及M APK 信号传导异常 Ra s 基因的激活正向调控MAPK 信号通路,特别是Ras 与Raf 1蛋白(原称Ra f 激酶)结合后导致的一系列生长信号通路的激活。
R af 激活可以促使MAPK 磷酸化,而M APK 激活又可导致ERK 的磷酸化从而使其激活,最终活化的ERK 基因促使有关细胞增殖信号的转导,而这种转导很可能是包括M M 在内的许多恶性肿瘤的形成机制之一。
另外,b 2Ra f 和c 2Raf 也可以启动这条信号通路,而且,c 2Raf 也可以通过调控NF 2J B 与Bcl 22这两个基因对细胞的凋亡产生抑制。
1.3 PI3K 途径传导异常 多种细胞表面受体可激活PI 3K 途径,包括生长因子受体和G 2蛋白耦联受体。
PI3K途径在细胞的生长、增殖、分化、凋亡等过程中起着重要作用。
M M发病机制中存在着PI3K 途径的激活,具体激活机制包括:(1)I G F21R、c2kit、EGFR等生长因子受体信号转导;(2)经由n2Ras活化途径;(3)肿瘤抑癌基因PTEN功能缺失。
在30%~40%的黑色素瘤细胞中存在PTE N基因突变或杂合子丢失,此步被认为是M M发病的主要原因。
近半数的黑色素瘤细胞株存在n2Ras高表达或PTEN失活,但极少同时发生。
阻断此类生长信号转导途径都可成为治疗M M的靶点。
另外,雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是PI3K途径中的一种信号分子。
mT OR的活化通过促进翻译和核蛋白体合成而加速细胞生长周期,该过程进一步促进了cycli n D1、sur vivi n、c2Myc和VEGF的表达。
随着研究的深入,人们发现mT OR在许多恶性肿瘤的治疗中是一个很有前途的靶点。
1.4c2K it基因突变c2K it是Ó型酪氨酸激酶受体家族成员,经由其配基S CF活化,在生理性造血过程中起重要作用。
多种肿瘤的发生也与c2K it过表达有关[1]。
现已阐明了c2K it突变在胃肠间质瘤(G I S T)和系统性肥大细胞增生症中的作用,但在M M病例中,只有黏膜、肢端及慢性日射损伤性M M 病例中突变率较高。
1.5血管生成及凋亡途径异常已证实肿瘤血管生成参与了M M的发生。
早期的研究显示:VEGF、PDGF、FGF及I L28等促血管生成因子在黑色素瘤细胞表面高表达。
且这类因子表达水平与M M的侵袭转移能力和不良预后密切相关。
抗凋亡因子的过表达在M M发病机制中起着重要作用。
Bc l22通过抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶caspase29和caspase23来抑制凋亡。
Bc l22家族成员,包括Bc l22、Bc l2X l、Bcl2w、M cl21、I A Ps等均在M M 中有不同程度的表达。
2MM的分子靶向治疗2.1抑制Ra s基因一项Ò期临床试验(CALGB 500104),应用一种FT Is(R115777)治疗晚期M M的结果显示,在用药后组织活检发现法呢酰基转移酶活性被抑制,但相关临床观察却未见疗效[2]。
目前,已有FT Is与化疗药物联合应用于其它实体瘤的临床试验正在进行中,如果这些临床试验得到阳性结果的话,那么FTIs与化疗药物在治疗M M中的应用价值也将会重新评估。
2.2抑制Raf基因及M APK信号通路索拉菲尼(soraf en i b)是一个多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TK I),靶点包括b2Raf、c2Raf、PDGFR、VEGFR2、p38a及c2K it等。
在一项单用索拉菲尼治疗晚期M M的临床试验中发现中位无进展生存期(progression2free surviva,l PFS)可达11月,包括6例患者(16%)在半年后仍保持病情稳定(stable disease,S D)[3]。
另有一项关于索拉菲尼联合PC(紫杉醇+卡铂)方案治疗24例晚期M M患者的Ó期临床试验,有10例患者获部分缓解(partia l re m issi o m,PR),另外还有11例患者获SD[4]。
另有研究显示,其它Raf激酶抑制剂,如RAF 2265、PL X4720在动物模型中比索拉菲尼更能够选择性的抑制b2R af[526]。
M APK信号通路的MEK信号分子抑制剂AZ D6244联合化疗在动物模型中已经显示出较强的抗癌活性[7]。
AZ D6244Ñ期临床试验显示:AZ D6244在M M治疗中具有较好的耐受性和较强的抗癌活性[8]。
2.3抑制P I3K途径CCI2779(torise l)是一种新型雷帕霉素衍生物。
该药在M M体内外模型中均显示出一定的抗癌活性。
一项有33例晚期M M患者参与的Ò期临床试验,结果显示有1例达PR,PFS 和OS(overa ll survi v a,l OS)分别为10周和5月[9]。
该结果并不支持CCI2779作为单药进一步应用于M M,但在联合治疗策略中仍可能是一个重要的组成部分。
在M M动物模型上使用CCI2779联合化疗(DT I C和顺铂)或联合其它细胞毒治疗方法,均显示出增效作用[10211]。
2.4抑制c2K it基因在一项Ò期临床试验中,21例转移性M M患者接受c2K it抑制剂伊马替尼(i m atinib)治疗。
入组患者c2K it的表达均在25%以上,其中1例高达75%,结果这例高表达患者得到近乎完全缓解(co mp letely re m issi o m,CR)的疗效,而其他患者则出现进展(pr ogressi v e disease, PD)[12]。
目前c2K it抑制剂已应用于有c2K it基因突变的GIS T患者的治疗。
前文提及的M M特殊亚群已被证实有着更高的c2K it突变率。
对102例和189例M M样本的基因检测结果显示:c2K it外显子11、13、17突变率分别为14.7%(15例)和6.3%(12例)。
这27例中25例来自于黏膜、肢端及慢性日射损伤性M M病例[13214]。
此类患者同样表现对另一c2K it抑制剂舒尼替尼(sun itinib)的良好治疗反应[15]。
此外,来源于高表达c2K it基因瘤体的细胞株对c2K it抑制剂表现出较好的敏感性[16]。
这些研究结果提示,有c2K it基因突变的人群即为优势人群。
2.5抗血管生成及靶向凋亡途径联合使用替莫唑胺和抗血管生成药沙利度胺治疗有脑转移的M M,总反应率达12%~42%,但PFS和OS未有显著改善[17]。
某些小分子TK Is具有潜在的抗血管生成作用。
Axitinib是新一代口服TK I,具有抗VEGFR1、2、3的作用。
最近的一项有32例转移性M M患者参与的Ò期临床试验显示:经Axitinib治疗后可见可溶性VEGFR2、3水平下降,总反应率为15.6%,中位PFS和OS分别为2.3月和6.8月。
贝伐单抗(bevac iz umab)是一种重组人源化单克隆抗体,它可以与VEGF的各亚型高亲和力结合,通过抑制新生血管的形成,减少肿瘤营养的供应而抑制肿瘤生长。
一项有32例(每组16例)患者参与的Ò期临床随机对照试验,应用贝伐单抗联合或不联合低剂量I FN2A[18],单药组有5例患者获SD[19]。
另一临床试验评估了贝伐单抗联合紫杉醇方案的疗效,12例患者中有2例获PR,7例获S D[20]。
最新的一项Ò期临床试验应用贝伐单抗联合紫杉醇和卡铂,入选53例患者,9例获PR,30例获SD且至少持续8周以上[20]。