恶性黑色素瘤的分子靶向治疗进展

恶性黑色素瘤治疗新进展

恶性黑色素瘤的分子靶向治疗进展练 炼,马德亮,陶 敏…………………………………………… 恶性黑色素瘤生物治疗进展曹 水,杜伟娇,宋 鑫等………………………………………………… 转移性黑色素瘤靶向治疗进展范 云,罗吕宏…………………………………………………………… 晚期黑色素瘤靶向治疗进展郭 军……………………………………………………………………… 黑色素瘤个体化治疗研究进展席青松,于世英…………………………………………………………… 恶性黑色素瘤的诊断与外科治疗刘巍峰,牛晓辉………………………………………………………… 黑色素瘤内科治疗进展任秀宝

……………………………………………………………………………收稿日期:2010203204

作者简介:练 炼(19812),男,江苏东台人,苏州大学附属第一医院住院医师,硕士生,从事肿瘤的基因诊断及其治疗研究.

*

通讯作者 E 2m a i:l m tao @m ed m a i.l co

恶性黑色素瘤的分子靶向治疗进展

练 炼,马德亮,陶 敏

*

(苏州大学附属第一医院肿瘤科,江苏苏州215006)

关键词:黑色素瘤,恶性;分子靶向治疗

中图分类号:R 739.5 文献标志码:A 文章编号:100121692(2010)022*******

恶性黑色素瘤(ma li g nan tm elano m a ,M M )是一种高度恶性的皮肤肿瘤,是由位于表皮基底部的黑色素细胞恶变形成的。在我国,M M 发病率不断增高,每年新发病例已超过10000例。早期患者可通过手术获得治愈的机会,但进展期患者,则预后差,死亡率高,化疗等治疗方法通常效果不佳,因而寻找新的治疗策略尤为重要。随着对M M 分子生物学异常的认识进一步加深,人们发现了治疗M M 的新途径。针对M M 的分子异常问世了一些靶向药物,并相继进入了相关临床试验阶段。虽然大部分M M 的分子靶向药物单独应用的疗效还不令人满意,但是与化疗药物联合应用的疗效却令人鼓舞,是M M 治疗的新趋势。为此,我们就M M 相关分子靶向药物的作用机制及临床应用价值作一综述。

1 MM 的分子生物学异常1.1 Ras 基因突变 生长因子受体及其配体的相互作用产生了一系列能够促进细胞生长和发育的信号,而R as 家族是这些信号转导过程中的重要组成

部分。R as 家族在正常细胞的更新及保持内环境稳

态中起着重要作用,现已发现Ras 家族成员(如h 2Ras 、k 2Ra s 和n 2Ra s )基因突变与多种人类恶性肿瘤存在相关性。超过10%~25%的M M 患者存在n 2Ras 基因突变,故n 2Ra s 突变被认为在M M 发展过程中起着重要的驱动作用,Ras 已成为M M 分子靶向治疗的一个新的靶点。法呢酰基转移酶(farnesyltransf erase ,FT)是Ra s 基因表达R as 蛋白过程中的一个重要激酶,因此利用法呢酰基转移酶抑制剂(far nesyltransf erase i n h i b itors ,FTIs)可阻断Ra s 基因介导的信号传导通路。1.2 Raf 基因及M APK 信号传导异常 Ra s 基因的激活正向调控MAPK 信号通路,特别是Ras 与Raf 1蛋白(原称Ra f 激酶)结合后导致的一系列生长信号通路的激活。R af 激活可以促使MAPK 磷酸化,而M APK 激活又可导致ERK 的磷酸化从而使其激活,最终活化的ERK 基因促使有关细胞增殖信号的转导,而这种转导很可能是包括M M 在内的许多恶性肿瘤的形成机制之一。另外,b 2Ra f 和c 2Raf 也可以启动这条信号通路,而且,c 2Raf 也可以通过调控NF 2J B 与Bcl 22这两个基因对细胞的凋亡产生抑制。

1.3 PI3K 途径传导异常 多种细胞表面受体可激活PI 3K 途径,包括生长因子受体和G 2蛋白耦联受

体。PI3K途径在细胞的生长、增殖、分化、凋亡等过程中起着重要作用。M M发病机制中存在着PI3K 途径的激活,具体激活机制包括:(1)I G F21R、c2kit、EGFR等生长因子受体信号转导;(2)经由n2Ras活化途径;(3)肿瘤抑癌基因PTEN功能缺失。在30%~40%的黑色素瘤细胞中存在PTE N基因突变或杂合子丢失,此步被认为是M M发病的主要原因。近半数的黑色素瘤细胞株存在n2Ras高表达或PTEN失活,但极少同时发生。阻断此类生长信号转导途径都可成为治疗M M的靶点。

另外,雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是PI3K途径中的一种信号分子。mT OR的活化通过促进翻译和核蛋白体合成而加速细胞生长周期,该过程进一步促进了cycli n D1、sur vivi n、c2Myc和VEGF的表达。随着研究的深入,人们发现mT OR在许多恶性肿瘤的治疗中是一个很有前途的靶点。

1.4c2K it基因突变c2K it是Ó型酪氨酸激酶受体家族成员,经由其配基S CF活化,在生理性造血过程中起重要作用。多种肿瘤的发生也与c2K it过表达有关[1]。现已阐明了c2K it突变在胃肠间质瘤(G I S T)和系统性肥大细胞增生症中的作用,但在M M病例中,只有黏膜、肢端及慢性日射损伤性M M 病例中突变率较高。

1.5血管生成及凋亡途径异常已证实肿瘤血管生成参与了M M的发生。早期的研究显示:VEGF、PDGF、FGF及I L28等促血管生成因子在黑色素瘤细胞表面高表达。且这类因子表达水平与M M的侵袭转移能力和不良预后密切相关。

抗凋亡因子的过表达在M M发病机制中起着重要作用。Bc l22通过抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶caspase29和caspase23来抑制凋亡。Bc l22家族成员,包括Bc l22、Bc l2X l、Bcl2w、M cl21、I A Ps等均在M M 中有不同程度的表达。

2MM的分子靶向治疗

2.1抑制Ra s基因一项Ò期临床试验(CALGB 500104),应用一种FT Is(R115777)治疗晚期M M的结果显示,在用药后组织活检发现法呢酰基转移酶活性被抑制,但相关临床观察却未见疗效[2]。目前,已有FT Is与化疗药物联合应用于其它实体瘤的临床试验正在进行中,如果这些临床试验得到阳性结果的话,那么FTIs与化疗药物在治疗M M中的应用价值也将会重新评估。

2.2抑制Raf基因及M APK信号通路索拉菲尼(soraf en i b)是一个多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TK I),靶点包括b2Raf、c2Raf、PDGFR、VEGFR2、p38a及c2K it等。在一项单用索拉菲尼治疗晚期M M的临床试验中发现中位无进展生存期(progression2free surviva,l PFS)可达11月,包括6例患者(16%)在半年后仍保持病情稳定(stable disease,S D)[3]。另有一项关于索拉菲尼联合PC(紫杉醇+卡铂)方案治疗24例晚期M M患者的Ó期临床试验,有10例患者获部分缓解(partia l re m issi o m,PR),另外还有11例患者获SD[4]。

另有研究显示,其它Raf激酶抑制剂,如RAF 2265、PL X4720在动物模型中比索拉菲尼更能够选择性的抑制b2R af[526]。M APK信号通路的MEK信号分子抑制剂AZ D6244联合化疗在动物模型中已经显示出较强的抗癌活性[7]。AZ D6244Ñ期临床试验显示:AZ D6244在M M治疗中具有较好的耐受性和较强的抗癌活性[8]。

2.3抑制P I3K途径CCI2779(torise l)是一种新型雷帕霉素衍生物。该药在M M体内外模型中均显示出一定的抗癌活性。一项有33例晚期M M患者参与的Ò期临床试验,结果显示有1例达PR,PFS 和OS(overa ll survi v a,l OS)分别为10周和5月[9]。该结果并不支持CCI2779作为单药进一步应用于M M,但在联合治疗策略中仍可能是一个重要的组成部分。在M M动物模型上使用CCI2779联合化疗(DT I C和顺铂)或联合其它细胞毒治疗方法,均显示出增效作用[10211]。

2.4抑制c2K it基因在一项Ò期临床试验中,21例转移性M M患者接受c2K it抑制剂伊马替尼(i m atinib)治疗。入组患者c2K it的表达均在25%以上,其中1例高达75%,结果这例高表达患者得到近乎完全缓解(co mp letely re m issi o m,CR)的疗效,而其他患者则出现进展(pr ogressi v e disease, PD)[12]。目前c2K it抑制剂已应用于有c2K it基因突变的GIS T患者的治疗。前文提及的M M特殊亚群已被证实有着更高的c2K it突变率。对102例和189例M M样本的基因检测结果显示:c2K it外显子11、13、17突变率分别为14.7%(15例)和6.3%(12例)。这27例中25例来自于黏膜、肢端及慢性日射损伤性M M病例[13214]。此类患者同样表现对另一c2K it抑制剂舒尼替尼(sun itinib)的良好治疗反应[15]。此外,来源于高表达c2K it基因瘤体的细胞株对c2K it抑制剂表现出较好的敏感性[16]。这些研究结果提示,有c2K it基因突变的人群即为优势人群。