TGF-β 信号通路详解

TGF-β信号通路概述

转化生长因子β信号通路是通过转化生长因子所介导的一系列信号传递的过程。TGF-β信号通路在细胞和组织的生长、发育、分化中起关键作用，对细胞的增殖、细胞间质产生、分化、调亡，胚胎发育，器官的形成，免疫功能，炎性反应，创伤修复等有重要的调节作用。

1. TGF-β信号通路的过程：

首先，TGF-βRⅡ需要自身磷酸化其氨基酸残基中Ser213、Ser409才能被激活，其后与TGF-βRⅡ相互作用并激活TGF-βRⅡ[1]。在与TGF-β反应之后，TGF-βRⅡ也能发生酪氨酸残基的磷酸化[2]，在不存在Ⅱ型受体的情况下，Ⅱ型受体无法独立与TGF-β结合。被TGF-β活化的Ⅱ型受体磷酸化Ⅱ型受体的GS功能区（一个高度保守的甘氨酸及丝氨酸残基结构域），该区域在TGF-βRⅡ激酶活化中起着重要作用。活化的Ⅱ型受体可以磷酸化其下游信号分子-受体活化的Smad2和Smad3。Smad2和Smad3被SARA(smad-anchor for receptor activation)募集到Ⅱ型受体上。被磷酸化的Smad2和Smad3接着与Smad4形成三聚体复合物，这一复合物可进入细胞核，在DNA结合辅助因子的帮助下与DNA上被称为Smad结合元件(Smad-binding element)的区域结合后诱导转录，从而调节细胞的增殖、分化、移行、凋亡。完成转录之后，Smad复合物能够解离，磷酸化的R-Smads被细胞核内的磷酸酶(例如PPM1A /PP2C)脱去磷酸基，使这些R-Smads分子重新回到细胞质中，形成一个“Smad循环”[3]

2.TGF-β1/Smads信号通路的影响因子：

在生物体中，TGF-β信号通路受多种因素控制，如微环境条件[4] [5]、激素[6]、细胞因子和生长因子[7]、microRNAs(MiRNAs) [8]、长的非编码RNA[9]、磷酸化和去磷酸化激酶[3]，泛素连接酶和去泛素酶[10]以及其他因子。

TGF-β受体：目前发现的TGF-β 超家族受体主要有转化生长因子TGF-βRⅡ、TGF-βR Ⅱ和TGF-βRⅡ型受体3种亚型，均包含胞外区、跨膜区和胞内区。其中两个TGF-βRⅡ和两个TGF-βRⅡ分子组成的异源四聚体包含功能性受体。TGF-βⅡ型受体属于辅助型受体，不直接参与信号传导，其主要功能是增加细胞表面上TGF-β的结合，并将其提供给Ⅱ型和Ⅱ型受体[11]。TGF-βRⅡ还能抑制肿瘤细胞的转移、浸润、生长和血管的发生，在肿瘤治疗中的潜在的应用价值[12]。Smads蛋白：Smads蛋白是细胞内重要的TGF-β信号传导和调节分子，可以将TGF-β信号由细胞膜直接传导进入细胞核内。调节型Smad（receptor-regulated Smad, R-Smads），是Ⅱ型受体激酶的直接作用底物，与信号通路的特异性有关；通用型Smad（common-mediator Smad, Co-Smad），是所有TGF-β家族信号转位入细胞核所必须的，参与所有TGF-β超家族成员的信号转导抑制型Smads

（inhibitory Smad, I-Smads）是TGF-β/Smad信号转导通路的负调控因子，通过与激活的TβR-Ⅱ型受体结合，抑制R-Smads的磷酸化，从而阻断信号通路，阻断TGF-β的生物学效应[13]。

血小板反应蛋白S1( thrombospondin S1，THB-S1)：THB-S1诱导血小板聚集和抑制血管生成，在伤口的愈合、细胞的黏附、移行、增殖和分化起到了一定的调节作用THB-S1是TGF-β的重要活化剂，能够改变TGF-β的构象，暴露其与细胞受体结合位点进而激活TGF-β信号通路。

S期激酶相关蛋白1(s-phase kinase association protein 1，SKP1 )：一种多功能蛋白，参与调控细胞周期，还能进行相关物质的泛素降解。SKP1作为TGF-β/Smads 信号通路中的下游调控因子，调控哺乳动物的卵泡发生和排卵的过程。

其他相关的影响因子：TGF-β1/Smads信号通路与其他信号途径存在着广泛的交流。如表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF) 、脂多糖、肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素-1β(IL-1β)等均可诱导Samd7产生。此外，TGF-β信号还可与Wnt信号、P38 等相互作用，不同通路共同构成了复杂的调节体系，有效调节TGF-β信号通路正常运行的同时，还赋予TGF-β复杂多样的生物学效应。

3.TGF-β信号通路的功能

TGF-β在细胞和组织的生长、发育、分化中起关键作用[14]，对细胞的增殖、细胞间质产生、分化、调亡，胚胎发育，器官的形成，免疫功能，炎性反应，创伤修复等有重要的调节作用。

TGF-β免疫功能主要体现在免疫抑制，它能抑制T、B淋巴细胞的增殖和分化。在细胞增殖方面，TGF-β对细胞的增殖既可起刺激作用又可起抑制作用。这取决于细胞的类型与分化状态。比如TGF-β能促进成骨细胞的有丝分裂；而对肝细胞的生长具有很强的抑制作用。另外，TGF-β对细胞黏连也具有一定的调控作用。

4.相关疾病

TGF-β表达和信号转导失常与多种疾病的发生有关，如癌症、纤维化、以及遗传性出血性毛细血管扩张，家族原发性肺动脉高压等多种遗传性疾病[15]。

TGF-β与肿瘤：

TGF-β与肿瘤的发生、进展和转移都有一定的关系。在肿瘤发生早期，TGF-β抑制肿瘤细胞的生长[16]。而在肿瘤中、晚期TGF-β对肿瘤的影响主要表现为促进

肿瘤进展。TGF-β还有促进肿瘤生长和转移的作用。大量研究发现，TGF-β/Smad 信号通路在气道肿瘤发病机制中有着重要作用，在糖尿病肾病(DN)发病中也起着重要的作用，主要通过诱导肾小球及肾小管细胞肥大，细胞外基质(ECM)积聚，促进肾小球硬化和肾间质纤维化等发挥作用。

TGF-β在纤维化病变过程中发挥关键作用：

转化生长因子-β表达的增加是有机纤维化的一种常见途径，可作为治疗的靶点[17]。仅对大鼠皮下注射TGF-β就可以引起胶原沉积和纤维化，在糖尿病型大鼠的肾小球中亦发现有TGFβ mRNA表达增多[18]。

转化生长因子β与眼部疾病：

TGF-β在白内障的发生和发展过程中起着重要的作用；转化生长因子能直接影响青光眼的发生和发展。

TGF-β与疾病的关系复杂。随着转化生长因子β与各种疾病关系的不断深入研究，人们将会对转化生长因子β的作用有更深刻的认识，必会有助于各种疾病的诊断与治疗。

5.相关信号通路

TGF-β/Smad信号通路是TGF-β发挥生物学效应的主要通路[19]，除了经典的TGF-β/Smad信号通路，TGF-β还能以非Smad信号途径的方式激活MAPK信号通路和PI3K/Akt信号通路。

TGF-β除了通过RTK/Ras/ERK激活MAPK信号途径，还可经由TRAF6-TAK1-JNK/p38激活MAPK信号转导过程。MAPK 活化后再激活一系列蛋白分子(主要是细胞核内的转录因子)，对细胞的生存、分化、增殖及凋亡等方面发挥重要调控作用。

此外，TGF-β通过Par6-Smurf1-RhoA激活Rho样GTPase信号通路，或通过激活PI3K/Akt/m TOR信号通路，在上皮向间质过度、成纤维细胞增殖以及形态改变等方面发挥一定作用。

6.最新研究进展

目前，对TGF-β相关的研究主要集中在它对不同疾病的影响和调节，不同因素与TGF-β之间的相互作用。

近年来，较多与心血管系统疾病相关的细胞因子被发现并研究，TGF-β就是其中