紫杉醇的发展历程

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• (三).目前有关紫杉醇的研究主要集中在以下3个方面： ).目前有关紫杉醇的研究主要集中在以下3
1. 从红豆杉属植物中寻找与紫杉醇具有相似活性的紫 杉类化合物或可供半合成的天然产物 2. 非天然获取紫杉醇的方法研究： （1）含量较高的具有紫杉醇骨架的天然产物进行半合 成； （2）全合成研究，致力于寻找更经济可行的合成路线； （3）细胞培养方法． 3．紫杉醇及其类似物的构效关系研究，包括药效基团 的寻找及作用机制的研究. 的寻找及作用机制的研究.
紫杉醇 Paclitaxel
一.紫杉醇的发展史
• 1971年，Wanj及其同事从欧洲短叶红豆杉中分离得到一
种具有细胞毒性的新化合物，命名为紫杉醇(Paclltaxel， 现已商品化，其注册名为Taxol)，药理实验证明，它具广 谱抗癌作用，但由于其天然含量极低，故而在当时并未引 起人们的注意，直到1977年，HorwitZ博士发现其抗癌机 理在于能够与微管蛋白结合，促进微管蛋白聚合装配成微 管二聚体，从而抑制细胞中微管的正常生理解聚，使细胞 有丝分裂停止在G2期及M期，阻止了癌细胞的快速繁殖， 这一机理与上述纺锤体毒性的抗癌药物（如长春新碱与秋 水仙碱）的作用机制恰好相反，从而引起随后20多年关于 该属植物的广泛研究。
五.紫杉醇的全合成
（一）．结构分析 紫杉醇的分子结构复杂，其全合成的挑战 性在于：特殊的三环［6＋8＋6］碳架、存 性在于：特殊的三环［6 在的桥头双性以及过多的含氧取代。除此 之外分子中还有一些对外界条件敏感的基 因，如环氧丙烷在亲核条件下的开环和7 因，如环氧丙烷在亲核条件下的开环和7位 羟基在碱性环境中发生异构化等。
• 紫杉醇是从红豆杉科红豆杉属植物树皮、 ( 二 ). 紫杉醇是从红豆杉科红豆杉属植物树皮 、 针 叶中分离出的一种四环二硝酸胺类化合物． 叶中分离出的一种四环二硝酸胺类化合物 ． 它能 有效地治疗晚期卵巢癌， 乳腺癌和其它癌症， 有效地治疗晚期卵巢癌 ， 乳腺癌和其它癌症 ， 被 称为是过去几十年中发现的最好的抗癌药物。 称为是过去几十年中发现的最好的抗癌药物 。 1992年,美国FDA正式批准紫杉醇作为治疗晚期卵 巢癌的新抗癌药物（ 巢癌的新抗癌药物 （商品名为 Pach － taHale Waihona Puke Baiduel ） 。 就 目前研究结果表明,紫杉醇的主要来源仍是紫杉树 皮 ， 这种常绿乔木生长十分缓慢 ， 大规模的砍伐 这种常绿乔木生长十分缓慢， 必然严重破坏植物资源． 必然严重破坏植物资源 ． 而有机化学家们关于紫 杉醇的全合成研究虽已在实验室获得成功， 杉醇的全合成研究虽已在实验室获得成功 ， 但从 大规模生产的角度考虑仍是不可行的.
六.紫杉醇的毒副作用
• 用紫杉醇治疗的有些病人出现严重的急性过敏反
应 ， 使必要的治疗受到干扰或停止治疗。 在临床 使必要的治疗受到干扰或停止治疗 。 试验中， 试验中 ， 用紫杉醇治疗的少量病人出现明显的心 血管不良反应；包括心肌梗塞 、 房倾、 轻度充血 血管不良反应；包括心肌梗塞、 房倾 、 性心衰、 室性和室上性心动过速、 性心衰 、 室性和室上性心动过速 、 窒性心律不齐 等 。 与紫杉醇有关的其它不良反应包括几乎所有 病人全部脱发；4 病人全部脱发；4％～30％的病人发生心粘膜炎； 30％ 最主要的是轻度恶心、呕吐和局部静脉炎（ 最主要的是轻度恶心、呕吐和局部静脉炎（4％～ 64％ ） 。 这些受年龄 、 以往的治疗或接受紫杉醇 64％ 这些受年龄、 总药剂量的影响. 总药剂量的影响.
• （二）．细胞培养
• 解决紫杉醇资源短缺的途径是组织培养技术。
虽然这一生物技术已成功地应用于类似于胰岛 素这样的蛋白质的生物合成，但在紫杉醇上的 应用却是在90年代才开始发展的。目前红豆 应用却是在90年代才开始发展的。目前红豆 杉愈伤组织诱导与培养技术已经成熟，诱导愈 伤组织的基本培养基，激素种类和浓度，外植 体类型，培养条件等因素和培养程序都已经确 定.
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(三)．合成过程
• a．A环前体的合成：利用Diels-Alder反应可以高收率 环前体的合成：利用Diels-Alder反应可以高收率
的获得区域选择性的目标化合物。
• b．C环的合成
以硼酸酯为模板可以使二烯与亲二烯试剂在一个专一 的方向上加成，其区域选择性恰与目前C 的方向上加成，其区域选择性恰与目前C环所要求的 一致。
• C．合成过程－ABC三环体系的构建 ．合成过程－ABC三环体系的构建
将1，2位邻二醇羟基形成碳酸酯保护，4，20位形成 位邻二醇羟基形成碳酸酯保护，4 20位形成 甲叉二氧基则可以促使9 10位二醛基在空间上相互 甲叉二氧基则可以促使9，10位二醛基在空间上相互 接近，使McMurry反应得以顺利进行。 接近，使McMurry反应得以顺利进行。
四.获取
（一）. （一）.天然提取分离 紫杉醇是从红豆杉属植物中分离获得的、具有紫 衫烷独特骨架的二萜类化合物、由于其良好的抗 癌活性和独特的作用机理而受到广泛关注。目前 市售的紫杉醇多从天然或栽培红豆杉的树皮或枝 叶中直接提取得到，主要方法有: 叶中直接提取得到，主要方法有: 提取——有机溶剂初步浸提、组织膜渗透、固相 提取——有机溶剂初步浸提、组织膜渗透、固相 提取法、超临界流体提取法； 分离精制——柱层析法、薄层色谱法、沉淀法、 分离精制——柱层析法、薄层色谱法、沉淀法、 树脂吸附分离法、化学反应法。
d．D环的合成 D环是一个含氧原子的四元环，张力较大，一般 难以合成。由于D环的不稳定性I 难以合成。由于D环的不稳定性I一O键易断裂， 所以在A BI环形成之后进行合成。首先，利用 所以在A、BI环形成之后进行合成。首先，利用 硼氢化一氧化反应在Q 硼氢化一氧化反应在Q位引人氧，然后转化成三 氯乙酸酯，然后用樟脑磺酸（CSA）除去三甲硅 氯乙酸酯，然后用樟脑磺酸（CSA）除去三甲硅 基，使h位的羟基对Q 基，使h位的羟基对Q位发生分子内科亲核取代 反应形成D 反应形成D环，令人吃惊的是反应进行得相当好， 且产物的立体构型符合要求。 通过上述合成步骤就会得到紫杉醇单体。
（二）. （二）.合成策略 • 紫杉醇的全合成总策略为：紫杉醇的
全合成是以D 反应完成A环和C 全合成是以D-A反应完成A环和C环两部 分的合成，在经过Shapiro和 分的合成，在经过Shapiro和McMurry 两个关键性的C 键联接来构建ABC三 两个关键性的C-C键联接来构建ABC三 环骨架体系，在此基础上合成不稳定 的环氧丙烷，然后通过成熟的半合成 方法联接上13－酯侧链而完成整个分 方法联接上13－酯侧链而完成整个分 子的合成。
二.紫杉醇的作用机理及代谢
• 紫杉醇是二萜类化合物,为白色结晶性粉末,相对分子质量 紫杉醇是二萜类化合物,为白色结晶性粉末,
为 853.9 ， 熔点为 213～ 216℃, 无臭 ， 无味, 具有高度亲脂 853. 熔点为213 ～ 216℃ 无臭， 无味 , 性 , 在甲醇 、 乙醇 、 氯仿中溶解 ， 在乙醚中微溶 ， 在水中 在甲醇、 乙醇、 氯仿中溶解， 在乙醚中微溶， 几乎不溶。紫杉醇特异作用于细胞周期的G 期和M 几乎不溶。紫杉醇特异作用于细胞周期的G2期和M期，使 微管在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤体丝， 微管在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤体丝，阻止肿瘤 细胞的分裂和繁殖。 细胞的分裂和繁殖。紫杉醇也作用于巨噬细胞上的肿瘤坏 死因子（TNF）受体，促使释放白细胞介素、干扰素， 死因子（TNF）受体，促使释放白细胞介素、干扰素，对 肿瘤细胞起杀伤或抑制作用。 肿瘤细胞起杀伤或抑制作用。 紫杉醇的代谢符合非线性饱和分布及排除的二室模型。 紫杉醇的代谢符合非线性饱和分布及排除的二室模型。有 学者发现， 紫杉醇助溶剂学者发现 ， 紫杉醇助溶剂 - 聚氧乙烯蓖麻油可能是致非线 性药代动力学的物质。进入血中的紫杉醇，90% 性药代动力学的物质。进入血中的紫杉醇，90%与血浆蛋 白或组织蛋白结合， 特异性的在肝脏微粒体酶P 450中转 白或组织蛋白结合 ， 特异性的在肝脏微粒体酶P-450中转 化成无毒产物6 ,β-羟基紫杉醇，这是一条重要的解毒途径。 化成无毒产物6 ,β-羟基紫杉醇，这是一条重要的解毒途径。 紫杉醇投药量的25%经胆管排泄和羟化代谢，48小时内， 紫杉醇投药量的25%经胆管排泄和羟化代谢，48小时内， 4.3%～6.6%的紫杉醇以原形从尿中排出。所以，肾脏不 的紫杉醇以原形从尿中排出。所以， 是紫杉醇主要的排泄途径。 是紫杉醇主要的排泄途径。
七.紫杉醇的发展前景
• 从红豆杉树根、树皮、树叶中提的紫杉醇，是目
前世界上最好的抗癌药物之一，是国际市场最畅 销、最热门的抗癌新药。美国食品与药物管理局 早在1992年12月就正式批准杉醇应用于临床。美 早在1992年12月就正式批准杉醇应用于临床。美 国专家认为：紫杉醇是人类未来20年最有效的抗 国专家认为：紫杉醇是人类未来20年最有效的抗 癌药物。红豆杉备受我国专家青睐，把它纳入最 有开发价值的植物“排行榜” 有开发价值的植物“排行榜”。据调查，全球每 年紫杉醇的需求量为二千四百至四千八百公斤， 而目前，每年销售量仅为七百公斤左右，产品供 不应求，在今后十年内仍将以百分之二十以上的 速度增长。
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三.紫杉醇的来源
• (一).红豆杉属植物中含有 ).红豆杉属植物中含有
紫杉醇，在目前发现的所 有含紫杉醉的红豆杉属植 物中仍以欧洲短叶红豆一 中含量最高（0.069 中含量最高（0.069％）， 0.069％）， 而最低含量只有 0 003％， 003％， 约从 38 000棵紫杉树中方 000棵紫杉树中方 可分离提纯得到 99％纯度 99％纯度 的紫杉醇约 25kg，对于成 25kg，对于成 树：树皮>树叶>树根> 树：树皮>树叶>树根>树 干>种子>心材。 种子>