手性药物的选择性生物催化合成
生物催化合手性药物
生物催化羰基合成手性药物研究及应用进展刘郭飞化学工程10103001摘要：生物催化具有高选择性、高效率、反应条件温和、环境友好等特点。
生物催化不对称合成即生物催化合成手性药物替代原有的化工合成方法日益引起人们的关注。
综述了生物催化合成药物中间体的原理进展和研究现状。
关键词：生物催化; 手性药物; 不对称合成Process of Reduction of Carbonyl Drugs with Biocatalysis Abstract：Due to the advantages including high stereoselectivity and regioselectivity,high catalytic efficiency, mild conditions, less pollution to the environment biocatalysis has been an important way to replace traditional organic synthesis.Biocatalysis, asymmetric synthesis has been become a hot field in organic synthesis. The principle and process of reduction of chiral drugs with biocatalysis are presented.Key words: biocatalysis; chiral drug; asymmetric synthesis手性药物（Chiral drug）是指有药理活性作用的对映纯化合物。
具有特定功能基团的手性醇是合成手性药物的重要中间体。
在羰基的不对称催化还原反应研究中，生物催化因其很高的立体选择性及其安全性与环境相容性，成为了很有前途的发展方向。
1 手性手性是自然界最重要的属性之一，分子的手性识别在生命活动中，起着极为重要的作用。
14_手性药物的合成工艺及结构确证
14_手性药物的合成工艺及结构确证手性药物是指具有手性结构的药物，即分子中的官能团围绕一个手性中心呈现不对称的立体构型。
由于手性药物的立体构型对其治疗效果和副作用有重要影响，因此合成工艺和结构确证对于手性药物的研究和开发至关重要。
手性药物的合成工艺可以通过化学合成和生物合成两种方法来实现。
化学合成是利用有机合成化学方法，通过合成反应将手性药物从简单的原料合成而来。
生物合成则是利用生物体内的生物酶或酶类系统，通过生物催化合成手性药物。
化学合成手性药物的方法可以分为对映体选择合成和对映体分离两个步骤。
对映体选择合成是指通过合成方法和条件选择性地合成出其中一对映体。
通常采用手性诱导合成催化剂、手性配体或手性活化剂来实现对映体选择合成。
对映体分离是指通过物理或化学手段将混合物中的对映体分离出来。
常见的对映体分离方法包括晶体分离法、对映体选择性液体相分配法、高效液相色谱法等。
生物合成手性药物的方法主要利用生物体内的特定酶催化进行。
生物体内许多酶能够选择性地催化对映体合成，从而合成手性药物。
例如，利用酶的催化作用，可以将非手性底物在酶的作用下选择性地转化为手性产物，实现手性药物的生物合成。
手性药物的结构确证是指通过物质分析技术来确定手性药物分子的立体构型。
常见的结构分析方法包括X射线单晶衍射、核磁共振（NMR）方法、红外光谱（IR）方法等。
这些方法能够准确地确定手性药物的空间构型，从而帮助研究人员更好地理解其药效和毒性。
总之，手性药物的合成工艺和结构确证对于药物研究和开发具有重要意义。
合成工艺的研究能够提供一种可行的方法来合成手性药物，而结构确证的研究则能够帮助科研人员更好地理解手性药物的作用机制，从而为药物研发提供指导和依据。
不断发展和完善手性药物的合成工艺和结构确证方法，将有助于优化手性药物的合成过程和提高其治疗效果，从而更好地满足临床需求。
生物催化手性合成
用于手性合成药物的生物催化剂的发现与利用—中国科学家的研究和发展的综述郁惠蕾许建和等摘要：活性药物成分中手性问题的重要性是毋庸置疑的，药理学家，化学家，化学工程师，和行政管理人员都有这样的认识。
事实上，世界范围的单一对映体药物已超过1500亿美元。
在这些单一对映体中生物催化合成的贡献仍在不断增加（已上升到15-20%）这篇文章将集中讲述制药工业中的生物催化合成手性化合物。
不同的酶，例如氧化还原酶，环氧化物水解酶，腈水解酶，和羟基腈裂解酶，它们是从不同来源的物种包括微生物和植物中分离出来的一种酶。
利用这些酶进行的单一对映体和不对称合成会在这里简洁的讨论。
关键词：生物催化，生物催化剂的筛选，中国，手性合成，筛选方法目录：引言生物催化剂来源：来自菌株保藏机构或公司的商业酶目标生物催化剂自然界的筛选植物材料中生物催化剂的筛选宏基因组中生物催化剂的筛选快速筛选的方法：传统和新型筛选检测型筛选立体选择性筛选手性合成中生物催化举例氧化还原酶脱氢酶氧化酶水解酶脂肪酶酯酶环氧化物水解酶腈水解酶裂解酶羟裂合酶醛缩酶其他裂解酶异构酶展望参考文献1.0引言自从认识到手性药物对人体的作用，新手性药物试剂的市场需求正在不断的增长。
在2000年的时候，35%的药物中间体是手性的，这个数字有望在2010年的时候达到70%。
含有手性中心的化合物通常以单一异构体的形式合成。
目前美国食品和药监局法规要求有非治疗型的异构体必须是非致畸的证据。
更重要的是日益增长的规模和这些分子复杂性频繁导致了多个手性中心。
然而对用于商业目标的催化剂98%的单一对映体ee值是最低可以接受的水平。
化学家们已经研究了几百年的有机化学，但是微生物做这项工作了至少几百万年。
来自于微生物和其他来源的酶在化疗、区域选择性、和对映体的选择性方面在温和的pH、温度以及压力下有多种不同的反应范围。
奥地利生物催化应用研究中心的教授Kurt Faber曾说过当涉及到需要98%甚至更高的选择性时，你最好选择生物催化过程，因为要超过95%其他方法是非常困难的。
酶催化合成手性药物
酶催化合成手性药物手性药物是一类非常特殊的生物活性物质，它们具有独特的化学结构和非常复杂的生物活性，常常是一种手性异构体，其中一种具有治疗作用，而相反手性异构体则可能具有毒性。
因此手性药物的制备和纯化显得尤为重要和困难，而酶催化合成手性药物则成为了一种重要的手段。
酶是一种天然的催化剂，它具有高效、专一性、选择性、可控性等特点，因而被广泛地应用于生物化学、工业化学、药物化学领域，尤其是在手性药物合成中，酶催化技术具有独特的优势。
酶催化合成手性药物的基础是手性催化反应，即利用手性催化剂（如酶）来催化手性化合物之间的化学反应。
在手性催化反应中，不同手性异构体间的反应速率和结构是有区别的，可以实现对手性化合物的不对称合成。
酶催化合成手性药物的中心在于利用手性酶对手性底物进行催化反应，使其产生高对映选择性的产物。
酶催化合成手性药物的过程一般包括两个主要步骤：手性底物酶催化反应和后处理。
手性底物酶催化反应是酶催化合成手性药物的核心环节。
在这个过程中，酶催化剂发挥其专一性和高效性的作用，选择性地催化目标底物产生高对映选择性的产物。
目前常用的酶催化剂主要有酯酶、脱氢酶、转移酶、氨化酶、羟化酶等。
同时，为了进一步提高手性药物合成的效率和选择性，有时还需要对酶进行改造和工程。
后处理是将反应产物中残留的杂质从目标产物中分离出来的过程。
这个过程主要涉及产物分离、纯化和析出等步骤。
通常使用液-液分离、毒性除去、分子筛分离等方法来分离产物中的杂质，然后通过萃取、结晶、蒸馏等方法来纯化产物，最终通过浓缩和干燥等方法在产物中析出目标化合物。
酶催化合成手性药物的应用非常广泛。
例如，世界上最大的口服降糖药物甲磺酸二甲双胍就是通过酶催化合成而成，而亚洲唯一的口服抗癌药物伊立替康也是通过酶催化合成而成。
酶催化技术还可以用于制备氨基酸、植物生长调节剂、医疗诊断试剂等领域。
不过，酶催化合成手性药物还面临着一些挑战和难点。
例如，大多数酶的稳定性较差，容易受到反应条件的影响而失去活性；酶催化反应有时处于平衡状态，需要借助其他手段来促进反应的进行和产物的析出；还有一些合成路线非常复杂，需要进行多步反应，在每一步反应中对催化剂和反应条件进行反复优化。
生物催化原理与应用在手性药物合成领域的进展
生物催化原理与应用在手性药物合成领域的进展1.生物催化的特点生物催化是指利用酶或生物有机体（整个细胞、细胞器、组织等）作为催化剂的化学转化过程，也称为生物转化。
生物催化反应具有很高的化学选择性、区域选择性和立体选择性。
通过生物催化不对称合成技术生产手性药物得到的产物具有较高的光学活性、纯度和较高的收率，其中一些可以达到100%[1]。
微生物是生物催化中常见的有机催化剂。
其实质是利用微生物细胞中的酶催化非天然有机化合物的生物转化过程，通过分离纯化转化液可获得所需的产物[2]。
自然界中微生物种类繁多，酶含量丰富，因此微生物可以用于多种生物转化反应。
微生物生物转化反应具有高选择性，特别是高立体选择性的特点，能成功地完成常规化学方法难以实现的反应；反应条件温和，特别适合于制备不稳定化合物。
微生物生物转化可以使用游离细胞或固定化细胞作为催化剂。
到目前为止，微生物生物转化已经实现了一些有机酸、抗生素、维生素、氨基酸、核苷酸和类固醇的工业化生产[3]。
生物催化技术可以大大增加衍生物的多样性，有效地修饰复杂产物的结构，从简单分子中构建新的化合物库。
在这个过程中，经常可以发现新的生理活性物质。
使用生物催化发现先导化合物的优点是：① 广泛的可能反应；② 能够进行方向区域选择和立体选择；③无需基团保护和脱保护，一步反应即可完成；④ 在温和均匀的条件下，一步反应的自动化和再现性很容易实现；⑤ 温和的反应条件保证了复杂多变的分子结构的稳定性；⑥ 高催化活性可以减少催化剂的用量；⑦ 酶的固定化可以使催化剂重复循环使用；⑧ 生物催化剂可以在环境中完全降解。
生物催化过程通常无污染或污染较小，能耗相对较低。
这是一种环境友好的合成方法[4]。
2.手性化合物的理解和发展手性是自然界物质的基本属性，构成生命有机体的分子都是不对称分子，生命中普遍存在的糖为d型、氨基酸为l型、dna的螺旋构象和蛋白质都是右旋，并且生命体内许多内源性化合物，包括与药物发生药动学和药效学相互作用的天然大分子都具有手性。
有机合成中的手性催化反应研究
有机合成中的手性催化反应研究手性催化反应是有机合成中一种重要的方法，可以高效地合成手性分子。
手性分子具有不对称的空间构型，能够在生物、医药、农药等领域发挥重要作用。
本文将介绍手性催化反应的原理、研究进展和应用前景。
一、手性催化反应的原理手性催化反应是指使用手性催化剂催化的反应。
手性催化剂是有机合成中的一类特殊催化剂，它们具有手性结构，能选择性地催化反应中的手性底物，产生手性产物。
手性催化反应的原理主要包括两个方面：手性识别和手性传递。
手性识别是指催化剂与手性底物之间的特异性相互作用，通过手性识别，催化剂能选择性地催化手性底物。
手性传递是指手性催化剂能够将其自身手性转移到底物上，使底物生成手性产物。
手性催化反应的原理为有机合成提供了一种有效的手段。
二、手性催化反应的研究进展1.金属催化手性反应金属催化手性反应是手性催化反应中的一种重要类型，广泛应用于有机合成领域。
例如，钯催化的手性Suzuki偶联反应可以实现对手性芳基化合物的合成。
此外，还有钯催化的手性氢化反应、手性羟基化反应等。
这些反应在制备手性药物、天然产物合成中发挥着重要作用。
2.有机小分子催化手性反应有机小分子催化手性反应是近年来催化反应研究的热点之一。
通过设计和合成具有手性结构的有机小分子，可以实现对手性底物的高效催化。
例如，手性硅化合物、手性有机碱等都可以作为手性催化剂应用于手性催化反应中。
有机小分子催化手性反应不仅具有催化活性高、手性产率高的优点，还具有反应条件温和、催化剂易于合成和回收利用等优点。
三、手性催化反应的应用前景手性催化反应在有机合成中具有广阔的应用前景。
它可以高效地合成手性药物分子，为药物研发提供了有效的方法。
此外，手性催化反应对于研究手性识别、手性传递的机制也具有重要意义。
通过深入研究手性催化反应的原理和机制，可以发现更多的手性催化剂和反应体系，丰富手性催化反应的反应类型和催化剂种类，进一步拓展手性催化反应的应用领域。
手性药物的生物合成
R和S系统
将手性中心的取代基按原子序数依次排列， a>b>c>d，把d作为手性碳原子的顶端，a、b、c为 四面体底部的3个角，从底部向顶端方向看，若保 持从大到小基团按顺时针方向排列者，称为R型， 若为逆时针方向排列者，称为S型。
A D C
A>B>C>D
D C
A
B
B
S-enantiomer
R-enantiomer
物质分子能否与其镜象完全重叠（是否有手性），可从分子 中有无对称因素来判断。
手性碳原子：与碳原子相连的四个原子或原子团如果各不 相同，该碳原子就被称为手性碳原子或不对称碳原子，用 C*表示。该碳原子被称为不对称中心或手性中心。
一个化合物的分子与其镜像不能互相叠合，则必然存在一 个与镜像相应的化合物，这两个化合物之间的关系，相当 于左手和右手的关系，即互相对映。这种互相对应的两个 化合物成为对映异构体（enantiomers）。这类化合物分子 成为手性分子（chiral molecule）。不具有对称面和对称 中心的分子有一个重要的特点，就是实体和镜象不能重叠， 镜面不对称性是识别手性分子与非手性分子的基本标志。
旋光性 外消旋体 不旋光 对映体 旋光 物理性质 mp 18℃ mp 53℃ 化学性质 基本相同 基本相同 生理作用 各自发挥其左右 旋体的生理功能
外消旋体可分离成左旋体与右旋体。
含两个手性碳原子化合物的对映异构
一、. 含两个不同手性碳原子化合物的对映异构
氯 代 苹 果 酸
COOH
H H OH Cl HO Cl
COOH
H H H Cl
COOH
OH H HO H
COOH
H Cl
手性药物
种镇痛剂，而左旋丙氧吩则是一种止咳剂，两者表现出完全不同的生理活性。又如 噻吗心安的S-对映体是β-阻断剂，而其R-对映体则用于治疗青光眼。
两种对映体中一种有药理活性，另一种不但没有活性，反而有毒副作用。 一个
典型的例子是20世纪50年代末期发生在欧洲的“反应停”事件，即孕妇因服用酞胺 哌啶酮（俗称反应停）而导致短肢畸胎的惨剧。后来研究发现，酞胺哌啶酮的两种 对映体中，只有(R)-对映体具有镇吐作用，而(S)-对映体是一种强力致畸剂。
手性药物
严格地说，手性药物是指分子结构中存在手性因素的药物。 通常所说的手性药物是指由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只
含有效对映体或者以有效对映体为主。
药物的药理作用是通过其与体内的大分子之间严格的手性识别和匹配而实现
的，故不同对映体的药理活性有所差异。在许多情况下，化合物的一对对映体 在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等方面均存在显著的差异， 常出现以下几种不同的情况。
动力学拆分法是利用两个对映体在手性试剂或手性催化剂作用下反应速度不 同而使其分离的方法。依手性催化剂的不同，动力学拆分又可分为生物催化动 力学拆分和化学催化动力学拆分。前者主要以酶或微生物细胞为催化剂，后者 主要以手性酸、手性碱或手性配体过渡金属配合物为催化剂。
色谱分离可分为直接法和间接法。直接法又分为手性固定相法和手性流动相 添加剂法。其中手性固定相法应用较多，已发展成为吨级手性药物拆分的工艺 方法。间接法又称为手性试剂衍生化法，是指外消旋体与一种手性试剂反应， 形成一对非对映异构体，再用普通的正相或反相柱分离之。
手性材料的制备与性能研究
手性材料的制备与性能研究手性材料是近年来材料领域备受关注的一种特殊材料。
其最大特点是具有手性对映结构，而这种对映结构会影响它们的化学反应性和光物理性质等方面。
因此，手性材料被认为是制备具备新颖性能材料的重要途径之一，也因其在生物医药、光电信息和催化领域等应用广泛，得到了广泛的研究与应用。
手性材料制备的方法十分丰富。
最早期的制备手性材料的方法主要是通过天然合成来获取手性化合物。
后来，随着合成有机化学的发展，透过化学反应来制备手性材料成为了普遍的方法。
化学合成方法相对比较简单，只需要选择正确的合成路线，并加入手性催化剂或手性导向剂等辅助添加剂，在化学反应过程中引导分子自发形成对映异构体就可以制备手性材料了。
但由于手性材料..的对称性几乎没有一般无手性材料那么高，所以其制备难度更大。
除了化学合成方法，物理和生物合成方法也值得关注。
物理合成方法主要是利用电场或磁场，控制液晶分子排布来制备手性材料。
光化学方法则是在光条件下进行化学合成反应，是制备五棱萜环化合物的主要方法，也可制备出手性分子或手性聚合物。
生物合成方法则是通过生物合成酶的选择性催化来制备手性化合物。
但是手性酶的生产成本较高，而且需要长时间培养合适的酶菌株，所以这种方法不适合大批量制备。
除了手性材料的制备方式，手性分子的性质也引起了广泛的研究。
手性分子有不对称、光学活性和各向异性等特性，析出液晶相也是它们的特性之一。
鉴于手性分子的各种特性，人们发明了一种分析方法，来有效地检测分子的手性。
这种分析方法称为色性法，其原理是分析化合物吸收或旋转的圆偏振光颜色，提取手性分子的旋光度信息。
除了色性法外，还有化学位移法、质谱法等分析手性的新方法。
在实际应用中，手性材料应用的领域非常广泛。
在生物医药领域中，手性药物的制备以及其性能研究尤其重要。
手性药物的对映异构体因为其对称性不同，所以物化性质不同，与对偶体会走不同的代谢途径，导致工程上的意外效应。
所以制备具有单种对映异构体手性药物是非常重要的。
手性医药化学品生物催化合成进展与实践
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手性 医药 化 学 品 生物 催 化 合成 进展 与 实践
郑裕 国 ， 沈 寅初
（ 浙江工 业大 学 生物工 程研 究所 生物 转化 与 生物净 化教 育部 工程研 究 中心 ， 杭州 ３ １ ０ ０ １ ４ ）
Ｂｉ ｏ ｃ ａ ｔ ａ ｌ ｙ ｓ ｉ ｓ ａ ｎ ｄ ｇ ｒ ｅ ｅ ｎ ｐｒ ｏ ｃ ｅ ｓ ｓ ｆ ｏ ｒ ｃ ｈｉ ｒ ａ ｌ ｐ ｈａ ｒ ｍａ ｃ ｅ ｕｔ ｉ ｃ ａ ｌ ｃ ｈ ｅ ｍｉ ｃ ａ ｌ ｓ
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手性诱导反应合成手性药物的重要途径
手性诱导反应合成手性药物的重要途径手性药物是由手性分子构成的，它们具有极高的生物活性和选择性。
由于手性分子的性质与其立体异构体有着重要的区别，合成手性分子成为了药物合成领域的研究重点之一。
而手性诱导反应则是合成手性药物的重要途径之一，通过选择性引入手性诱导剂，可以实现对手性药物的高度不对称合成。
本文将阐述手性诱导反应在手性药物合成中的重要性以及其应用情况。
一、手性诱导反应的基本原理手性诱导反应是一种通过引入具有手性信息的试剂或催化剂来实现不对称合成的方法。
在手性诱导反应中，手性诱导剂通过与底物的相互作用，使得反应具有高度不对称性。
手性诱导剂可以通过多种手段引入，例如手性配体、手性催化剂等。
这些手性诱导剂与底物之间的相互作用会导致形成特定的立体异构体，从而实现对手性药物的不对称合成。
二、手性诱导反应在手性药物合成中的应用手性诱导反应在手性药物合成中具有广泛应用。
以下将介绍一些典型的手性诱导反应。
1. 锁合反应锁合反应是一种常见的手性诱导反应，通过使用手性诱导剂和底物发生键环形成反应，实现对手性药物的合成。
锁合反应可以利用手性诱导剂的特性，选择性地控制反应的立体构型，从而合成特定的手性药物。
2. 亲核加成反应亲核加成反应是一种重要的手性诱导反应。
在亲核加成反应中，亲核试剂与底物发生加成反应，形成手性产物。
通过选择性引入手性诱导剂，可以控制反应的立体选择性，得到所需的手性产物。
3. 金属催化反应金属催化反应是手性诱导反应的另一种重要形式。
在金属催化反应中，手性催化剂与底物形成配位共价键，并催化底物的转化。
通过合理设计手性催化剂的结构，可以控制反应的立体选择性，实现对手性药物的合成。
4. 生物催化反应生物催化反应是指利用酶或微生物催化底物的转化反应。
酶或微生物具有极高的手性选择性，通过选择性引入手性底物，可以实现不对称合成手性药物。
生物催化反应在实际的药物制备中得到了广泛应用。
三、手性诱导反应的优势和挑战手性诱导反应在手性药物合成中具有明显的优势。
手性催化
生物催化在手性药物合成中的应用摘要本文介绍了手性药物的重要性，在生物催化合成手性药物中常用的两类催化剂—酶和细胞；结合实例从酶催化的不对称水解反应、不对称还原反应和不对称环氧化反应等反应对不对称催化法合成手性药物作简要概述；展望了不对称催化反应在手性药物合成中的发展方向。
关键字：生物不对称催化、手性药物、合成、应用1 前言生物催化是指利用酶或有机体( 细胞、细胞器等) 作为催化剂实现化学转化的过程, 又称生物转化。
生物催化反应具有高度的化学、区域和立体选择性, 适用于医药、食品和农药等精细化工产品的合成制备。
生物催化过程一般无污染或污染较少、能耗相对较低, 是一种环境友好的绿色化学合成方法。
手性是由于碳原子4个化学键上连有不同基团而造成的整个分子的不对称性, 是自然界的基本属性之一；也是生命物质区别于非生命物质的重要标志。
自然界中构成生命体的基础物质核苷酸、氨基酸和单糖以及由它们构成的生物大分子核酸、蛋白质和糖类都具有独特的手性特征。
正是这些基础物质使得生物体能够高度地选择识别特定分子, 进行各种反应。
虽然通过化学合成的方法也能够合成，但是由于化学合成法存在较多副反应、反应选择性较差、转化率小，而且反应周期长，即使合成了手性物质就目前的技术也很难将一对对映体拆分开来，这些都限制了它在工业上的应用。
而利用特异的生物催化方法和生物催化剂能够很容易的合成手性药物且其分离提纯技术也相当纯熟。
因此，可以用生物催化方法合成手性化合物。
这种手性化合物的合成方法又叫做不对称合成, 已经得到了广泛的应用。
2 不对称（手性）生物催化技术简介2.1 手性药物的重要性手性直接关系到药物的药理作用、临床效果、毒副作用、药效发挥及药效时间等。
正是由于药物和其受体之间的这种立体选择性作用,使得药物的一对对映体不论是在作用性质还是作用强度上都会有差别。
在20世纪60年代,欧洲曾以消旋体的反应停( Thalidomide) 作为抗妊娠反应的镇静剂,一些妊娠妇女服用此药后,出现多例畸变胎儿。
有机化学中的手性配体的合成与应用
有机化学中的手性配体的合成与应用手性配体在有机化学领域中扮演着重要的角色。
它们可以用于催化剂的设计和合成，从而实现高效的不对称合成。
本文将探讨手性配体的合成方法以及其在有机合成中的应用。
一、手性配体的合成方法1.1 拆分法拆分法是一种常用的手性配体合成方法。
该方法通过对手性分子进行拆分，得到手性配体。
例如，通过对手性醇进行拆分，可以得到手性配体。
拆分法的优点是操作简单，适用范围广。
1.2 对映体选择性合成法对映体选择性合成法是一种通过对映选择性合成手性配体的方法。
该方法可以通过对映选择性合成反应，得到手性配体。
例如，通过不对称催化剂的选择性催化反应，可以得到手性配体。
对映体选择性合成法的优点是合成效率高，对映选择性好。
二、手性配体的应用2.1 不对称合成手性配体在不对称合成中发挥着重要的作用。
通过合成手性配体，可以实现对映选择性的反应，从而得到手性化合物。
例如，通过使用手性配体的催化剂，可以实现不对称氢化反应，合成手性醇。
不对称合成可以得到具有生物活性的手性化合物，对药物研发具有重要意义。
2.2 金属有机化学手性配体在金属有机化学中具有广泛的应用。
它们可以与金属离子形成配合物，在催化反应中发挥催化剂的作用。
例如，手性配体可以与过渡金属形成手性催化剂，用于不对称合成。
此外，手性配体还可以用于金属催化的羰基化反应、烯烃环化反应等。
2.3 药物合成手性配体在药物合成中也起着重要的作用。
药物分子通常具有手性，手性配体可以用于合成手性药物。
例如，通过手性配体催化的反应，可以合成具有特定生物活性的手性药物。
手性药物具有较高的选择性和效果，对于疾病治疗具有重要意义。
2.4 生物化学手性配体在生物化学中也有广泛的应用。
例如，手性配体可以用于分离和纯化手性化合物，从而研究其生物学功能。
此外，手性配体还可以用于合成手性生物活性分子，用于生物学研究和药物研发。
总结手性配体在有机化学中具有重要的地位和作用。
通过合成手性配体，可以实现高效的不对称合成，得到具有特定手性的化合物。
手性药物的制取及合成方法分析
1 引言手性制药是医药行业的前沿领域，2001年诺贝尔化学奖就授予分子手性催化的主要贡献者。
自然界里有很多手性化合物，这些手性化合物具有两个对映异构体。
对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。
当一个手性化合物进入生命体时，它的两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性。
对于手性药物，一个异构体可能是有效的，而另一个异构体可能是无效甚至是有害的。
手性制药就是利用化合物的这种原理，开发出药效高、副作用小的药物。
在临床治疗方面，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性。
因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值。
目前世界上使用的药物总数约为1900 种手性药物占50%以上，在临床常用的200种药物中，手性药物多达114种。
全球2001年以单一光学异构体形式出售的市场额达到1 472亿美元，相比于2000年的1 330亿美元增长了10%以上。
预计手性药物到2010年销售额将达到2 000亿美元。
2、手性药物的制取方法一般可通过从天然产物中提取、外消旋体拆分法获取手性药物，近年来，随着合成法的发展和先进分析技术的出现，越来越多的手性化合物可通过化学合成法得到不对称合成己成为获取手性物质的重要手段，与此同时，随着生物技术的不断进步以及生物技术与有机化学的交叉融合也使得生物合成成为手性药物生产取得突破的关键技术。
2.1 从天然产物中提取在某些生物体中含有具备生理活性的天然产物，可用适当的方法提取而得到手性化合物，某些手性药物是从动植物中提取的氨基酸、萜类化合物和生物碱。
如: 具有极强抗癌活性的紫彬醇最初是从紫彬树树皮中发现和提取的。
2.2 外消旋体拆分法通过拆分外消旋体在手性药物的获取方法中是最常用的方法。
目前为止报道的拆分方法有机械拆分法、化学拆分法、微生物拆分法和晶种结晶法等。
化学反应中的手性构型及选择性反应
化学反应中的手性构型及选择性反应一、手性构型的概念手性构型是指一个分子在三维空间中的排列方式，使得它不能与其镜像完全重合。
在有机化学中，手性中心是指一个碳原子连接着四个不同的原子或原子团，从而产生手性。
手性分子具有非对称的空间结构，使得它们在自然界中广泛存在，并在生物体中发挥着重要作用。
二、手性构型的表示方法手性构型通常用R/S系统表示，其中R代表“右旋”（Rectus），S代表“左旋”（Sinister）。
这个表示方法是根据分子的构型与参考坐标系（称为手性碳原子的优先坐标系）的关系来确定的。
在优先坐标系中，手性碳原子与连接的原子或原子团之间的相对位置决定了分子的手性。
三、手性构型与反应选择性在手性催化反应中，催化剂的手性构型会影响其对反应物的选择性。
具体而言，催化剂的手性构型决定了它能够与反应物的特定手性构型发生有效的相互作用，从而促进某一特定手性产物的生成。
这种选择性反应在有机合成中具有重要意义，可以用于制备具有特定手性的化合物。
四、手性构型与药物化学在手性药物的研究中，手性构型对药物的生物活性、药效和副作用产生显著影响。
由于生物体中许多酶和受体的手性，只有与这些生物大分子匹配的手性药物才能发挥最佳的治疗效果。
因此，在手性药物的合成中，通过控制反应的选择性，以获得所需的手性构型至关重要。
五、手性构型的判断方法判断手性构型的方法有多种，包括化学法、物理法和光谱法等。
其中，化学法是通过添加手性辅助剂（如手性指示剂）来判断分子的手性；物理法是通过研究分子的旋光性质（如旋光度和比旋光度）来判断；光谱法是通过分析分子在特定波长下的吸收、发射或散射等光谱特性来判断。
六、手性构型在合成中的应用在手性合成中，通过控制反应的选择性，可以实现对产物手性构型的调控。
这通常涉及使用手性催化剂、手性辅助剂或通过立体选择性反应来实现。
手性合成在药物、香料、农药等领域具有广泛的应用价值。
化学反应中的手性构型及选择性反应是有机化学中的重要知识点。
有机化学中的手性诱导合成反应
有机化学中的手性诱导合成反应是近年来研究最为活跃的领域之一。
它在制备手性分子中起着重要的作用。
手性分子是指分子中存在不对称的中心，包括手性药物、生物活性分子等。
手性诱导合成反应是根据手性诱导剂的作用机理来实现特定手性的合成。
本文将介绍手性诱导合成反应的基本原理、分类和应用现状。
一、手性诱导合成反应的基本原理手性诱导剂是指具有手性的分子，在催化剂或者反应中起到诱导手性选择性的作用。
手性选择性是指在反应中优先形成特定手性的产物。
手性诱导剂能够通过非共价作用（如氢键、范德华力等）或者共价作用（如配位作用、亲核作用等）引导反应分子中的极性或非极性部分向特定方向进行反应，从而选择性地生成特定手性的产物。
二、手性诱导合成反应的分类手性诱导合成反应可分为两类：1.外消旋手性诱导（ES）；2.内消旋手性诱导（IS）。
1.ES反应外消旋手性诱导（ES）是指手性诱导剂与反应物之间的氢键作用、范德华力作用等非共价作用引导反应物的部分绝对立体构型经过不对称变化，形成单一、特定手性的产物。
ES反应中最常见的有机小分子手性诱导剂是卡门氨（Camphor imine），其结构如下：在这个分子结构中，氮原子上带有孤对电子，它与反应中的试剂发生氢键作用，通过卡门环的限制效应，使得产生了限制性同构体，最终合成出一个具有单一手性的产物。
ES反应中产物选择性高，合成容易，但是对于反应物的立体结构要求十分严格，此类反应中的手性诱导剂分子较大，分子间作用较弱，因此手性选择性一般较低。
2.IS反应内消旋手性诱导（IS）是指手性诱导剂通过共价配位能力，以及手性诱导剂自身的手性和反应物之间的相互作用（如共价键形成、亲核作用等），以一定的手性优势引导反应物形成相应手性的产物。
IS反应常常利用手性诱导剂中的手性基团（如手性催化剂思蒂盐、手性路易斯酸等）实现，这些手性基团中包含具有手性的原子、基团或者环状结构，通过共价作用和非共价作用与反应物发生相互作用，从而引导反应分子选择性发生手性诱导反应，产物的手性选择性一般较高。
手性化合物的合成及应用
手性化合物的合成及应用手性是化学领域中的一个重要概念，它指的是分子或晶体结构中的非对称性，即分子或结构某一方向上的空间排列方式与其镜像形象不重合。
由于物质本身具有手性，因此对手性化合物的合成及应用研究已成为化学领域一个热门的话题。
一、手性化合物的合成方法1.对映选择法对映选择法是通过以反应物不对称特征引导反应生成目标手性化合物的方法。
该方法通常包含两部分：首先选择具有手性特征的原料进行反应，其次导向反应生成希望得到的手性化合物。
例如，合成手性药物时，通过选择具有手性碳原子骨架的原料进行反应，得到目标药物的对映异构体。
2.光化学法光化学法是指利用紫外线、可见光、近红外线等光线对不对称性化合物进行不对称光化学反应，从而制备手性化合物的方法。
该方法具有操作简单、环境友好等优点，被广泛应用于手性化合物的合成。
3.手性催化剂法手性催化剂法是指利用手性催化剂在不对称反应中充当手性选择因子，导向反应生成手性纯的产物的方法。
手性催化剂可以选择性地催化只一种对映异构体的反应，从而得到手性富集或手性纯的化合物。
二、手性化合物的应用手性化合物与非手性化合物在物理化学性质、生物活性等方面的差异已得到广泛认识，因此手性化合物在医药、农药、食品、香料等领域中具有广泛的应用前景。
1.医药领域医药领域是手性化合物应用最为广泛的领域之一。
手性药物和非手性药物在生理学活性等方面的差异很大，手性药物的体外、体内代谢以及药效均受到其对映异构体的影响。
手性药物对映异构体之间的生物学活性差异可以被研究者利用，使药物的活性、毒性等方面得到优化和限制。
2.生物活性杀虫剂与医药领域类似，手性化合物的生物活性杀虫剂在农药领域也是一个热门的研究方向。
手性异构体产品不同的物理化学性质和对特定生物活性的遗传模式的选择性，使得手性农药对害虫的杀伤和生态环境的保护同时得到了提高和优化。
3.香料领域手性化合物在香精香料领域也具有广泛的应用。
许多天然香料如薄荷脑、莎莎醇等均为手性分子，由于手性异构体之间的气味差异，使得只有一种手性异构体的香精香料更受欢迎，因此人工合成手性分子也成为了一种制备高品质香精香料的途径。
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R'
L-氨基酸
D-氨基酸酰胺
D-氨基酸
酸、醇和酯类手性药物的拆分
一般步骤： 化学方法合成相应的甲酯或乙酯的消旋品
脂肪酶或酯酶进行立体选择性水解
获得单一对映体构型的酸和醇
α -取代丙酸化合物的拆分 不少α -取代丙酸类化合物具有活性，是许 多手性药物合成中重要的手性单元。该类 手性化合物可通过脂化后用脂肪酶直接水 解或脂转换，将相应的α -取代丙酸消旋品 拆分为需要的单一对映体。
同一手性药物的另一个对映异构体具有毒性或严重的 副作用 减肥药氟苯丙胺
H CH3 C CH2 HNEt
CF3
（S）-（-）氟苯丙胺 主要有效活性由（S）-（+）-异构 体产生，而其（R）-（-）-异构体 作用低还具有头晕和催眠等副作用。
二、消旋体药物的选择性生物催化拆分 氨基酸类药物的拆分
酸、醇和酯类手性药物的拆分
抗炎药 （S）-苯基丙醇通过脂肪酶直接选择性水解，得 到相应的纯（S）-单一旋光活性异构体。
H CH3 H C 脂肪酶 CH COOCH3 OH + C COOCH3 CH3
CH3 (S) 消旋化 (R)
多克隆抗体拆分
应用动物免疫反应后产生具有催化反应活力的催化 抗体来进行对映体异构体的拆分。 催化抗体=抗体（多样性）+酶（巨大催化能力）
3 2 1
应用选择性 生物催化的 水解拆分（包
括采用脂蛋白 脂肪酶、胰酶 、假单孢菌脂 肪酶）
应用选择性 生物催化的 脂化拆分法
应用选择性 生物催化进 行ω-双键环 氧化
反应停—酞胺哌啶酮
H N
O O
N O
(R)-酞胺哌啶酮
畸胎儿童
α -取代氨基酸消旋体及其酶法对映体拆分
R' C R2 O R' C CN R2 NH2 R' C NH2 O C NH2
HCN NH2
R2
D,L-氨基酸酰胺 L-立体专一 性氨基肽酶
O O C H2N OH C NH2来自OR' R2 C
+
R2 C H2N R'
OH H3O
C R2 C H2N
OH
（Ⅴ） （—）-Carbovir
（—）（Ⅳ）
N
L-肉碱（L-Carnitin）
L-肉碱是甲状腺抑制剂。 功能是在脂肪β-氧化过程中输送脂肪酰基穿过线粒体的 内膜。 合成途径：
CH3 CH3 N+ CH2 CH CH COO CH3 4 -三甲基-氨基丁烯酸盐酸盐
微生物DSM3325 （HK1331.6） 水合反应
手性药物与立体构型的几个概念
优对映体（eutomer）— 手性药物中活性高的对 映体。 劣对映体（distomer）— 活性低或相反作用的对 映体。 潜手性化合物（prochirol molecules）— 通过 氧化或还原产生具有手性结构的化合物。 手性合成单元（chiral synthone）— 合成一个 生物活性化合物中具有手性碳原子的中间体。
目前工业规模制取L-或D-氨基酸的路线：采用相 应的醛和氰化氢及氨基酸酰胺，然后在催化量的 丙酮存在下通过碱水解获得D-或L-氨基酸消旋混 合物，再用酶或细胞的生物催化方法进行拆分， 制得D-或L-氨基酸。
（1）α -位无取代氨基酸及其衍生物的拆分
工业上一般采用氨基酸酰胺的消旋品作底物， 以氨基酞酶进行选择水解获得L-对映体构型氨基 酸。优点：拆分氨基酸范围广。
（1） 除草剂（R）-α -苯氧基丙酯 通过脂肪 酶的立体选择性转换成单一（R）-对映体α -苯氧 基丙酯。
H 脂肪酶 ArO CH CO2CH3 ArO CH3 (R,S) NaOMe (S) C CH3 + COOCH3 H COOBu C CH3 ArO (R)
（2） 抗炎药（S）-苯基丙醇的拆分
氨基酸及其衍生物的选择性生物催化不对称合成
抗高血压药(Captopril)的选择性生物催化拆分和合成 抗后病毒剂(Carbovir) L-肉碱（L-Carnitin） β -阻断剂（β -blockers)
氨基酸及其衍生物的选择性生物催化不对称合成
按相应的手性化合物进行 立体选择性结合 手性前的修饰 还原性氨化或 α-酮酸的转氨反应 新途径
对映异构体具有完全相反的生物活性
治疗精神药物札考必利（Zacopride)
O Cl N H H NH2 OMe N
(R)-异构体是5-HT3受体拮抗剂， 而其（S）-异构体则为受体5-HT3 激动剂。
利尿药依托唑啉（etozoline）
N
H O N O
CO2Et Me
（S）-对映体依托唑啉
（S）-对映体依托唑啉具有利尿作用， 而另一个（R）-对映体起相反的抑尿作用。
萘普生消旋体的拆分
将消旋体萘普生合成磷酸酯 拆分 获得IgG
与载体蛋白偶联
对兔子进行免疫
层析分离
取兔子血分离出抗体全血清
H3C
H3C H
H COOH
选择性水解 多克隆抗体 OCH3 (S-构型)
H3C H COOH
CO2C2H5
OCH3
OCH3
(R-构型) 奈普森
三、单一对映体药物的选择性生物催化不对称合成
消炎镇痛药奈普森（naproxen）
奈普森是α-芳基丙酸一类非 甾体类结构的消炎镇痛药
CH3 C H CO2H
OCH3
（S）-（+）-对映体的抗 炎活力是（R）-（-）对映 体的35倍。
消炎镇痛药酮咯酸
CH3
C
COOH
H
(S)-酮咯酸
•(S)-异构体的消炎活力强于(R)-异构体的60～230倍。
多克隆抗体拆分
氨基酸类药物的拆分
氨基酸类的拆分在工业上非常重 要，无论D-或L-构型的对映体氨 基酸均被广泛应用。 D-构型的缬氨酸用于合成广谱杀 虫剂拟除虫菊酯-氟缬氨酸。
C F3
Cl O H C O C CN C
N
C
C H3
C H3
O
氟缬氨 酸
氨基酸类药物的拆分
氨基酸类药物拆分是先将氨基酸消旋品制成酯或 酰化成酰胺等衍生物，然后用酶进行选择性水解， 一般采用的水解酶是酰化氨基酸水解酶，其他水 解酶如酯酶、酰胺酶和腈水解酶也被应用。
手性药物的立体构型与生物活性
酶的抑制
手性药物的立体 构型不同， 生物活性不同
受体结合
膜的渗透
物质的传递
同一手性药物的两个对映异构体具有不同的生物活性强度
降血压药α-甲基多巴
HO NH2 CH2 C CH3
(S)-(-)-甲基多巴
HO
COOH
只有(S)-异构体进入体内后,才能在脱羧酶和β-羟化 酶的作用下,转变成(1R,2S)-α-去甲肾上腺素后才能 激活α2-受体而起降血压作用。
抗后病毒剂Carbovir
Carbovir是重要的抗逆转录病毒药物，它的（-）异构体具有抗病毒活力。
OH Ph3CO
荧光假单孢菌脂肪酶
OH Ph3CO
MeOCO
+ （Ⅰ）
Cl N N HO N N NH2
OCPh3
（Ⅱ） Cl 2步 N N Ph3CO N N NH2
（—）Ⅲ Pd
Cl N N N NH2
手性药物的选择性生物催化合成
主要内容 手性药物（对映体药物） 外消旋体药物的选择性生物催化拆分
单一对映体药物的选择性生物催化不对称合成
一、手性药物（对映体药物）
人类对手性药物的认识历程
巴斯德提出对映体存在两个旋光异构体
药物“反应停”在欧洲酿成的畸胎惨剧
开始对手性药物对映体构型与药效的关系有所 认识 各国加强对手性药物的开发研究、专利申请和 登记注册的立法工作
CH3 + CH3 N CH2 CH L-肉碱 CH3
CH COO
β -阻断剂（β -blockers）
β-阻断剂是一类重要的治疗药物，在临床上应用 于高血压和心绞痛。这类药物的典型结构（S）构型的对映体1-苯氧-4-异丙基丙醇。
ArO
*
H OH
NHR
制取β -阻断剂的（S）-构型手性合成单元的方法
H O C NH2
R
C*
NH2
氨基酰胺衍生物
（2）α -取代氨基酸及其衍生物的拆分 单一对映体的α -取代氨基酸及其衍生物也是 工业上很重要的中间体，可供许多活性化合物合 成时导入手性合成单元，但是由于α -被取代没有 氢，拆分后不能将另一个对映体消旋化后再供重 复拆分。α -取代氨基酸类拆分一般是应用分子杆 菌（Mycobacterium neosurum)的氨基肽酶。