基因水平抗肿瘤药物的研究进展

两类基因相关的抗肿瘤研究的介绍与进展

摘要：基因作为遗传信息的主要载体，在生物体起重要作用。本文从基因水平出发，简要探讨了几类与肿瘤相关的基因或其产物的作用、调控机制及影响因素。新近发现的程序性死亡因子与癌症的发生有重要联系，并且某些化疗药物有协同作用。而DDR则影响细胞的衰老和肿瘤发生，其中涉及的端粒的作用。本文揭示了DDR、细胞的衰老、肿瘤发生、端粒死者的联系。

关键词：Pdcd4 DNA损伤调控反应（DDR）端粒细胞衰老

随着现代生命科学技术及医学水平的提高，传染病已逐渐被控制。不容乐观的是，另外一类令人闻之色变的顽疾--肿瘤，对人类的威胁却越来越大。虽然说近代出现了烷化剂、抗代谢药、影响激素功能的抗肿瘤药等一系列相关药物，但是由于这些药物的“固有威胁”及相对比较严重的不良反应，科学家们一直在研究新型的抗肿瘤药物。肿瘤耐药逆转剂、端粒酶抑制剂、以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物都取得了长足进展。本文主要介绍最新基因水平抗肿瘤药物的新进展。

1，抑癌基因Pdcd4（programmed cell death 4）

又称程序性死亡因子，此因子是新近发现的一种抑癌基因，目前已经发现Pdcd4 在多种肿瘤组织中表达下调或缺失，其中包括肺癌、结直肠癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、神经胶质瘤和肝细胞癌等多种恶性肿瘤。Pdcd4基因的作用的机制是可与真核细胞翻译起始复合物中的eIF4A起始因子等直接作用, 通过封闭eIF4A 的解旋酶活性以及eIF4A 与eIF4G 的结合而抑制与细胞增殖有关的转录因子的合成。Pdcd4基因的表达有组织特异性，并且Murakami等首次发现在食物化学领域发现有物质能够诱导细胞中Pdcd4的表达。最近，Jansen 等对NCI体外药物筛选体系包含的60 种各类肿瘤细胞系中的Pdcd4 蛋白表达情况做了分析，结果发现，5/6 的来源于中枢神经系统的肿瘤细胞系显示Pdcd4 蛋白的完全缺失，8/9 的非小细胞肺癌细胞系和5/7 的肾癌细胞系中Pdcd4的蛋白水平低于平均水平．然而，7/8 的黑色素瘤细胞系中的Pdcd4 蛋白水平高于平均水平．因此，Pdcd4蛋白表达普遍减少的细胞系有肺、神经胶质瘤、中枢神经系统肿瘤、肾癌等。说明它与肿瘤的发生有密切联系。

研究表明，Pdcd4基因与其它抑癌基因及一些药物有协同作用，如视黄酸受体(RAR)激动药、抗雌激素药和HER-2/neu 拮抗剂能诱导乳腺癌T-47D 细胞中Pdcd4 的表达。

程序性细胞死亡因子4 (Pdcd4)蛋白有多种生理功能，作为一种肿瘤抑制因子，它的缺失或下调与多种癌症的发生发展有密切的关系。因此，阐明化疗药物对Pdcd4基因的代谢影响可以提高这些药物的化疗指数，并为新药的开发提供了依据。

2，DDR（DNA损伤调控反应）完整性与癌基因的诱导

自从癌基因被发现以来，活化的癌基因出现在大部分肿瘤中．后来的研究发现，在肿瘤形成早期，癌基因的活化可以导致细胞衰老，抑制肿瘤的进程．最近的研究表明，DNA损伤调控反应(DNAdamage checkpoint response, DDR)在癌基因激活后的信号传导中发挥关键作用，为我们提供了诊断和治疗肿瘤的新方向。

首先，我们要明确以下几点：

1）癌基因的活化既可导致肿瘤，又可诱导细胞的衰老。有研究发现，癌基因的活化促进细胞衰老。细胞衰老是指正常细胞从细胞周期中永久地脱离出来，并发生形态及代谢功能改变的现象。衰老的细胞形态扁平延展，仍旧有代谢活性，但

是不再分裂。

2）DDR可以诱导细胞衰老，是抑制肿瘤发作的重要屏障。诱导细胞衰老的途径主要包括p53 和p16INK4A→Rb 两种途径。DDR 是细胞应对DNA损伤时感应损伤，从而延迟或阻滞细胞周期进程的一种分子信号通路。DDR 主要是通过p53 途径诱导细胞衰老的，DDR 分子信号传递通路中包含许多重要的蛋白质因子（如ATM，ATR，Chk1）。这些蛋白质因子可感应各种DNA损伤信号，并通过各种中间因子进行级联信号传递，最终作用于细胞周期相关效应分子，造成细胞周期的阻断，引发细胞衰老，从而避免了损伤在细胞的积累，维持了细胞的稳定性，同时消除了形成肿瘤细胞的潜在威胁，是抑制肿瘤发生的重要屏障之一。

3）DNA损伤应答、端粒、细胞的衰老及肿瘤发生四者之间的关系。

细胞的复制期限被认为是由导致衰老的两个机制决定，一个是累积的DNA 损伤，另一个是端粒的进行性缩短。随着细胞的分裂，端粒逐渐变短，当缩短到一定程度时，将会激活ATM和ATR 介导的DDR 途径，细胞死亡或进入衰老。细胞的端粒酶活性因某些原因被激活，使端粒不断维持在一定的长度，细胞因此逃过死亡而成为无限增殖的细胞——肿瘤细胞。端粒酶活性与恶性肿瘤的这种密切关系，为肿瘤的诊断提供了有效的标志物。端粒酶是正常细胞转变为肿瘤细胞的关键性物质，是抗肿瘤治疗的重要靶点。

从以上几点，我们可以看出：DDR，端粒，细胞衰老，肿瘤的发生四者联系紧密，构成了一个精细的控制系统。而主要的控制方还是端粒和DDR。

2009年诺贝尔生理学或医学奖就是颁发给了美国科学家Elizabeth H. Blackburn, Carol W. Greider 和Jack W. Szostak，以表彰他们发现“端粒和端粒酶是如何保护染色体的”。

端粒的发现和DDR的深入研究，为新型抗癌药物的研发提供了新思路。同时揭示了衰老与肿瘤之间的关系。

展望

基因作为具有遗传效应的DNA片段，对生物体的性状起着决定性作用。因此在基因水平上研究抗肿瘤药物具有很高的科研价值和社会效应。程序性细胞死亡因子

4基因的发现与深入研究，为化疗药物较严重的毒性反应带来了希望。而DNA损伤调控反应及端粒的关系及其研究，则深入的阐述了细胞衰老与肿瘤发生的原因及影响二者的因素，启发科学家从传统的化疗药物过渡到新型的基因药物。总之，虽然在基因水平上有很多关于与肿瘤有关的新发现，但是将这些发现付诸实践还是有一定困难。制约因素可能是缺少一个稳定而且较简易的新药开发平台，而且影响基因表达的因素多种多样，很难确保在非生理状态下成功的表达。因此，安全有效的抗癌药物的研发任重道远！

参考文献：

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2，曹春明等抑癌基因Pdcd4的表达调控及产物泛素化研究进展生物化学与生物物理进展 2010, 37(4): 353~357

3，司晓宇，罗英衰老或肿瘤：癌基因诱导的双向性生物化学与生物物理进展2009, 36(12): 1530~1535

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