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对羟基扁桃酸的合成研究

摘要：研究以苯酚和乙醛酸为原料，在氢氧化钠存在下水溶剂合成对羟基扁桃酸的方法，考察了反应温度、反应时间、反应物摩尔比及后处理阶段pH值等因素对反应收率的影响。结果表明合成对羟基扁桃酸的最佳反应条件为：反应温度50℃，反应时间7h，n(乙醛酸)：n(苯酚)：n(氢氧化钠)=1：1.25：1.5，产品收率可达到66.34％。

关键词：对羟基扁桃酸；苯酚；乙醛酸

目录

第一章文献综述 1

1．1对羟基扁桃酸的发展1

1.2 对羟基扁桃酸的应用3

1.2.1对羟基扁桃酸在医学方面应用3

1.2.2对羟基扁桃酸合成对羟基苯乙酸的应用3

1.2.3对羟基扁桃酸合成DL-对羟基苯甘氨酸的应用4 1.3对羟基扁桃酸的物化性质4

1.4对羟基扁桃酸的合成方法5

第二章实验部分 6

2. 1主要仪器与试剂6

2.1.1实验仪器6

2.1.2实验试剂6

2.2 实验方法6

2.2.1实验方法6

2.2.2反应流程图7

2.2.3反应装置8

第三章结果与讨论9

3.1合成原理9

3.1.1 主反应9

3.1.2副反应9

3.2定性分析10

3.3 反应物量比对收率的影响12

3.3.1氢氧化钠的用量对收率的影响12

3.3.2苯酚的用量对收率的影响13

3.3.3反应温度对收率的影响13

3.3.4反应时间对收率的影响14

3.3.5后处理阶段pH对收率的影响15

第四章结论16

参考文献17

致谢19

第一章文献综述

1．1对羟基扁桃酸的发展

自Alexander Fleming1928年发现青霉素起，数十年的发展，现已成为最常用的广谱高效抗生素品种。第二次世界大战期间，在F1eming的基础上，英美科学家用紫外光照射处理低产菌种，提高其产青霉素的能力，采用玉米浆作为培养基的氮源从而成功地开始了青霉素的工业生产。随着抗生素的大量使用，在临床上出现了耐药性。50年代初，英国的Beecham公司开发了半合成青霉素，标志着半合成抗生素时代的开始。

七十年代末，随着羟氨苄青霉素，头孢羟氨节类抗生素被开发应用，与青霉素相比羟氨苄青霉素具有副作用小、可口服等优点。血药浓度比氨苄青霉素高2倍以上，吸附比氨苄青霉素还好，血清蛋白结合率低，药效不受食物影响等优点。临床上可广泛地用于呼吸道、尿路及软组织方面的感染，对肺部疾患疗效更佳。我国已经大量使用羟氨苄青霉素及头孢羟氨苄菌素，并且有数家药厂引进了生产羟氨苄青霉素的技术，产量逐年增加。2000年，我国羟氨苄青霉素产量可达800～1000吨。

对羟基扁桃酸是重要的医药、农药和香料的中间体，特别在医药上是制备抗高血压新药阿替洛尔(Ateno)的中间体，也是制备广谱抗菌素新药阿莫西林的中间体。当今世界医药市场中，抗微生物感染药物居销售前列。我国这类药物的城市用药金额比重为35%，在农村其销售额更高。而且，青霉素仍然是整个抗生素市场的基石。90年代，抗生素市场进入成熟期。近年来，抗生素市场的年增长率为8%。有文献报道，1995年下半年比上半年增长11.8%，其中抗感染药市场为272亿美元。头孢菌素类虽然增长速度虽较缓慢，但仍为当今世界市场上销售份额最大的抗生素。已有30年上市史的半合成广谱青霉素的各种制剂在世界各国仍有良好销路，占世界抗生素市场的19.7%，年均增长2%。

对羟基扁桃酸产品2004-2009年价格走势分析：

对羟基扁桃酸产品市场总量变化分析：

1.2 对羟基扁桃酸的应用

1.2.1对羟基扁桃酸在医学方面应用

对羟基扁桃酸是重要的医药、农药和香料的中间体，特别在医药上是制备抗高血压新药阿替洛尔(Ateno)的中间体，也是制备广谱抗菌素新药阿莫西林的中间体。临床用于治疗高血压引起的颈项强痛、头痛、偏头痛、头晕、冠心病、心绞痛及早期神经感觉性耳聋等症状, 疗效显著、应用普遍; 其次还用于抗高血压药物- 阿替洛尔以及抗癌药物、抗糖尿病药、抗动脉硬化药、抗过敏药和消炎药、β- 受体阻滞药等合成; 另外, 在农药、高分子化合物、光电、生物化学等领域都有特殊的应用。

同时广泛用于敏感菌引起的呼吸道、泌尿道和软组织感染，对肺炎疗效甚佳。在抗感染药物中，青霉素是价格最低、最安全有效和应用最广泛的一种。它特别适像中国这样人口众多、经济水平还不高的发展中国家。以前，单方阿莫西林曾获得世界性销售额17亿元。目前，复方阿莫西林的销售居世界抗感染药物之首。其市场仍处于成长成熟期，成为半合成抗生素的主流。

据测算，全国阿莫西林的需求量为400吨/年。因此，对羟基苯甘氨酸的需求400吨／年以上。据市场远景分析，由于青霉素G等注射液“过敏”现象越来越严重，所以可口服的阿莫西林的需求量将逐年上升。

1.2.2对羟基扁桃酸合成对羟基苯乙酸的应用

对羟基苯乙酸分子式为C8H8O3, 该物质是无色或微黄色的针状结晶.熔点为149-153℃。相对分子质量为152。对羟基苯乙酸的结构式为：

对羟基扁桃酸经过亚磷酸还原可得到对羟基苯乙酸。反应方程式为：

反应需在催化剂作用下进行反应。最适宜的工艺参数为n(对羟基扁桃酸钠):n(亚磷酸)

=1:1.05;反应温度为105℃;反应时间为6h。

作为医药和农药中间体, 对羟基苯乙酸可以合成4, 7 一二羟基异黄酮、羟氨苄青霉素和头孢三嗪, 同时用于一些重要精细化工中间体的合成, 如氨解合成对羟基苯乙酰胺。由于分子中含有羟基- OH, 羧基- COOH, 也可以进行醚化、酯化、酰化、胺化、酰胺化等反应来合成有机化合物。

1.2.3对羟基扁桃酸合成DL-对羟基苯甘氨酸的应用

DL-对羟基苯甘氨酸简称DL-HPG,分子式为C8H9NO3 ,分子量为167.16,是一种白色固体, 熔点为225～227℃。化学式为：

对羟基扁桃酸氨解生成DL-对羟基苯甘氨酸。反应方程式为：

DL-对羟基苯甘氨酸广泛用于β- 内酰胺类抗生素生产, 如半合成青霉素、头孢菌素类药物的重要侧链化合物。用其生产的主要药品有阿莫西林、头孢克罗、头孢氨苄、头孢拉定、头孢哌酮等抗生素。也可用在感光领域和用作铁、磷、硅等的分析试剂。近年来, 国内DL- 对羟基苯甘氨酸需求正逐年增加, 发展前景广阔。

1.3对羟基扁桃酸的物化性质

对羟基扁桃酸，又称4-羟基扁桃酸。

英文名: 4-Hydroxyphenylglycolic acid

别名: 2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)acetic acid

外观：淡黄色水合物固体

熔点：109.5～110.5℃（无水物）。88～89℃（一水合物）。医药中间体。

分子式：C8H8O4•H2O 分子量：186.16