病毒性肝炎总结(PBL专题讲座)

HAV 强，一户2例以上多见 日常生活接触；贝壳类传播 病死率低 (0.1%) 未报道 学龄前儿童 未报道 终生 可靠 有
HEV 较弱，一户2例以上少见 水型流行常见；未煮熟的动物肉 病死率高 (1%~2%)， 可高达20% 青壮年、老年人 免疫功能低下者可慢性化 持续时间短 质量有待提高 已批准用于高危人群
➢理想治疗终点 (Ideal end point): HBeAg阳性和阴性患者 于停药后持久HBsAg消失，伴有或无抗-HBs血清学转换， 但现有的抗HBV药物很难达到 (A1)
➢满意的治疗终点 (Satisfactory end point): 基线HBeAg阳 性患者获得持久抗-HBe血清学转换，或基线为HBeAg阴 性于停药后持久的病毒学和生化学应答且HBeAg阴性 (A1)
➢防止疾病进展为肝硬化、失代偿期肝硬化、终末 期肝病、肝癌和死亡，从而提高生活质量，延长 存活期 (B1)
➢慢性HBV感染不可能完全清除： 在肝细胞核内持续存在cccDNA HBV 基因组整合至宿主基因组，可能有利于肝 癌发生
24
2012年EASL指南：治疗HBeAg阳性CHB的主要研究结果： PEG-IFN治疗6月随访12月 (48或52 周)，NAs治疗12月时 (48或52周)
9
Age Distribution of Hepatitis E Cases in Shandong Province
350 为什么甲肝发病以5~9
329
300 岁组最高而戊肝则以40
250 岁以上组多见
222
126
200
150 126 126
100
50 2
12
24
24
0
0~9 10~19 20~29 30~39 40~49 50~59 60~69 70~79 ≥ 80
35
Incidence (1/100,000)
30 High
25
20
15
Intermediate 10
5
Low
0 0~4
5~9 10~14 15~19 20~29 30~39 40~59 60
Cui FQ, et al. J Epidemiol 2009;19(4):189-195
Age (Yrs)
➢ 不需要立即做肝活检或治疗 ➢ 但必须每3~6个月随访1次 (B1) ➢ 如30岁以上和/或有家庭HCC和肝硬化史者可考虑做
肝活检，甚至治疗
31
2012年EASL指南：ALT正常HBeAg阴性患者
➢ ALT每3个月检测1次，至少1年，均为正常 ➢ HBV DNA 2000~20,000 IU/ml ➢ 无肝病证据 ➢ 不需要立即做肝活检或治疗 (B1) ➢ 必须密切随访，ALT每3月、HBV DNA每6~12月检
Calendar year
7
35000 30000 25000 20000
我国2007~2011年戊肝报告病例数
为什么近年来甲肝发病率下降而戊肝发病率上升
病例数
15000 10000
5000 0
2007
2008
2009
数据来自中国传染病疫情报告
2010
2011 年份
8
Age-Specific Incidence of Hepatitis A in Areas of High, Intermediate, and Low Incidence in China: 2004–2007
➢次级最希望的终点 (Next most desirable end point ): HBeAg阳性患者未获得抗-HBe血清学转换和HBeAg阴性 患者在长期抗病毒治疗下，达到持续的病毒学抑制 (用灵 敏的PCR法HBV DNA 测不到) (A1)
27
❖病毒学突破 (Virological breakthrough): HBV DNA 水平高于最低值1 log IU/ml ❖病毒学反弹 (Virological Rebound): HBV DNA水平超过治疗前水平 ❖生化学突破 (Biochemical Breakthrough): ALT 上升高于ULN ❖肝炎复燃 (Hepatitis Flare)
病毒性肝炎总结(上)
Summary of Viral Hepatitis
Viral Hepatitis
Blood
HB HC HD
Fecal-oral HA
HE
2
Hepatitis A & E
3
Electron Micrograph and Structure of HAV & HEV
图 43-1 电镜下 HAV的形态及HAV结构示意图
河流 修剪物清洗
水灌溉
饮水处理
修剪
人类
人类污 水、洪
水
贝壳类
其他哺乳类
输血
Dalton HR. Lancet Infect Dis 2008; 8(10):698-709
人类
6
Incidence (1/105)
Reported Incidence of Hepatitis A in China:1993~2011
phase
HBeAg-positive phase
治疗
免疫控制期 或非活动期
Inactive HBV carrier state
再活动期
HBeAgnegative CHB
治疗
HBsAg消失 HBV 低复制 肝内可测到
HBV DNA
HBsAgnegative phase
23
2012年EASL指南：治疗目标
剂量
PEG-IFN
2a
2b
LAM LdT
NAs ETV
ADV TDF
180g 100g 100mg 600mg 0.5mg 10mg 245mg
抗-HBe血清学转换 (%)
32
29
16~18 22
21
12-18 21
HBV DNA<60~80 IU/ml (%) 14
7
36~44 60
67
13~21 76
Substitute signal
+
Coated by HEV
Serum of HEV pts
Conjugate of antihuman IgG
Substitute signal
13
疾控局发(2007)40号
卫生部关于印发《将甲肝疫苗纳入儿童计划》 的通知
2007年我国将甲肝疫苗 纳入儿童计划免疫
17
Hepatitis B
18
HBV
19
HBV Replication
HBsAg
HBV DNA Polymerase
HBV Reverse Transcriptase
3.5Kb mRNA
合成病毒蛋白 2.4/2.1 Kb mRNA
Host Enzymes
Host RNA Polymerase II
60 50 40 30 20 10
0
1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
http://www.chinacdc.net.cn/n272442/n272530/ n272757/ index. Html
为中度或重度坏死炎症和/或用标准计分系统显示为中度 纤维化
➢ 符合1、3，甚至ALT正常，也可开始治疗 (A1) ➢ 可考虑年龄、健康状况、HCC家庭史或肝硬化和肝外表现
29
2012年APASL共识: 建议4 何时开始治疗
➢HBeAg阳性患者：ALT2xULN HBV DNA2x104 IU/ml
失代偿期 肝硬化
成人
感染 HBV
5年存活率约
14%~35%
全球肝癌上升，主 要有HBV/HCV引 起，占所有癌症约
5%，占第5位
22
2012年EASL指南：慢性HBV感染自然史
HBeAg HBsAg
HBV DNA
抗-HBe
ALT
免疫耐受期
免疫活动期
Immune tolerant Immune reactive
7个基因型
5个基因型
1个
1个
成功
未成功
只感染灵长类
感染多种动物，Zoonosis
Picornaviridae, hepatovirus Hepatitis E-like viruses
16
特性 传染性 传播途经 致病性 孕妇病死率 发病年龄 慢性化 免疫持久性 诊断试剂 疫苗
HAV 与 HEV 特性比较 (2)
图 43-19 电镜下 HEV形态及结构示意图
4
HAV Transmission
HAV和HEV均经粪口 途径传播，两者有何 区别
HEV Transmission
5
HEV确证的传播途径
西卡鹿
摄入未煮熟 的鹿肉
休假暴露兽医、 农民、屠宰和销
售人员 猪
屠宰场流出物 牧场
泥浆
粪便 室外猪场流出物
摄入未煮熟的 猪肉和肝
ALT
抗-HEV IgG
出现症状
抗-HEV IgM (4~6个月内小时)
抗体或ALT水平
-4
-2
0
2
4
8
10 周
12
Detection of Anti-HAV IgG and Anti-HEV IgG
+
Coated by HAV
Conjugate of human anti-
HAV IgG
Serum of HAV pts
➢HBeAg阴性患者： ALT2xULN HBV DNA2 x103 IU/mL
➢有重度纤维化/肝硬化 (任何ALT水平) 均应考 虑治疗 (IA)
30
2012年EASL指南：免疫耐受期患者
HBeAg阳性 30岁以下 ALT持续正常 HBV DNA水平高 无肝病证据 无家庭HCC和肝硬化史
ALT正常化 (%)
41
32 41~72 77
68 48~54 68
HBsAg消失 (%)
3
7
0~1 0.5 2
0
3
25
2012年EASL指南：治疗HBeAg阴性CHB的主要研究结果： PEG-IFN治疗6月随访12月 (48或52 周)，NAs治疗12月时 (48或52周)
PEG-IFN 2a
LAM LdT
ALT ULN
102 PCR
HBV DNA (cp/mL)
Santantonio et al, 2002
6
12
月数
28
2012年EASL指南：治疗指征
对HBeAg阳性和阴性慢性乙肝的治疗指征一般相同，主要基 于以下3点综合考虑：
1. 血清HBV DNA 水平 >2000 IU/ml 2. 血清 ALT 水平高于ULN 3. 肝活检 (一旦确证，或用非创伤性指标) 评价肝病严重度
14
为什么我国将甲肝疫苗纳入计划免 疫而戊肝疫苗为纳入计划免疫
15
特性 大小 (直径) 形态 基因结构 基因型 血清型 细胞培养 动物宿主 分类
HAV 与 HEV 特性比较 (1)
HAV
HEV
27~32nm
32~34nm
表面无突起和刻缺
表面有突起和缺刻
7500bp, 1个ORF
7500bp, 3个ORF
抗-HAV IgG 抗-HAV IgM
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 感染后周数
11
HEV典型感染过程
为什么甲肝诊断试剂可靠而
戊肝诊断试剂相对不可靠呢
血中HEV (持续1~2周)
粪便中HEV (持续3~4周)
黄疸 (持续3~4周)
约感染后7天，HEV Ag首次出现在肝细 胞中，后迅速播散至70%~90%肝细胞
NAs ETV
ADV TDF
剂量
180g
100mg 600mg 0.5mg 10mg 245mg
HBV DNA<60~80 IU/ml (%) 19
72~73 88
90 51~63 93
ALT正常化 (%)
59
71~79 74
78
71~77 76
HBsAg消失 (%)
4
0
0
0
0
0
26
2012年EASL指南：治疗终点
1. Zhang L. et al. Chin J Prevent Med 2008;9:598-601 2. Dai MY, et al. Modern Prev Med 2008; 35:3484-3485
Yrs (Age)
10
甲型肝炎典型经过
滴度倒数
50
生化异常
40
30
20 粪便排出病毒
10
Ganem D & Prince AM. N Engl Med 2004; 350:1118
20
HBV Transmission
21
EASL指南：未治疗的慢性乙肝随访研究
慢性乙肝
5年累计发生 率8%~20%
肝硬化
每年发生 率2%~5%
肝癌
90~95%
新生儿 感染 HBV
5~15%
代偿期 肝硬化
5年累计发生 率约20%
测1次，至少3年 (C1) ➢ 3年后应视同非活动性慢性HBV携带者终生随访 ➢ 用非创伤性方法如 Fibroscan评价其肝病严重程度
106 ALT
105
104
HBV DNA
103
病毒学突破 (Virologic breakthrough)
基因耐药 (Genotypic resistance)
临床耐药
病毒学反弹
(Virologic rebound)
Байду номын сангаас
肝炎复燃
(Hepatitis flare)
生化学突破 (Biochemical breakthrough)