治疗类风湿性关节炎常用药物的研究进展_池里群

NSAIDs 也称作一线抗风湿药。自阿司匹林于 1898 年 首次合成后，100 多年来已有百余种上千个品牌非甾体抗炎 药上市。NSAIDs 主要是通过抑制环氧化酶（ COX） 活性，从 而抑制花生 四 烯 酸 最 终 生 成 前 列 环 素 （ PGI2 ） 、前 列 腺 素 （ PGE1 ，PGE2 ） 和血栓素 A2 （ TXA2 ） ，减少前列腺素、血栓素 等炎性介质的合成而具有抗炎、止痛、消肿等作用。20 世纪 90 年代 COX 异构体理论的提出使选择性 COX-2 抑制剂用 于 ＲA 治疗成为现实。这类药在发挥抗炎镇痛作用的同时
［关键词］ 类风湿关节炎（ ＲA） ； 非甾体抗炎药； 改善病情抗风湿药； 中药
类风湿性关节炎（ rheumatoid arthritis，ＲA） 是一种全身性 自身免疫性疾病。统计表明，ＲA 在全世界均有发病，平均发 病率为 1% ，而我国患病率为 0. 3% ～ 0. 4%［1］。临床上以慢 性、对称性、周围性多关节炎性病变为其主要特征，可表现为 受累关节疼痛、肿胀以及功能下降［2］，好发于中年女性，儿童 和老年人也有发病。
分类 雷公藤 多苷
木瓜苷
苷类
刺五 加苷
萜类
生物碱
白芍 总苷
三七 总皂苷
石松宁
青蒿素
乌头碱
青藤碱
马钱 子碱
龙胆碱
马兜 川芎 香豆 黄酮
铃酸 嗪
素
类
中药 雷公藤 木瓜
五 加 皮、 白芍
三七
伸筋草 青蒿
川 乌、 青风藤 马钱子 秦艽
寻骨风 川芎 独活 桑寄生
刺五加
附 子、雪
上一枝蒿
中成药 雷公藤 镇痛活 筋骨跌 骨筋丸 华佗风 复方伸 十四味 保安万 痹克颗 痹祺胶 骨筋丸 杜 仲 祛 风 伤 筋 风 湿
NSAIDs 的严重不良反应可能危及患者生命，如上消化 道出血、肝肾不 良 反 应 等。此 外，头 痛、认 知 障 碍、过 敏 反 应 等也常使患者终止治疗，很大程度的限制了 NSAIDs 的使用， 现如今最为常用的治疗 ＲA 为阿司匹林、美洛昔康、沙利度 胺、塞来昔布。 1. 1. 1 阿司匹林 阿司匹林是历史悠久的解热镇痛药，已 应用百年，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗 炎药。阿司匹林主要通 过 对 环 加 氧 酶-1 （ cyclooxygenase-1， COX-1，PGH2 合 成 酶-1 ） 及 环 加 氧 酶-2 （ cyclooxygenase-2， COX-2，PGH2 合成酶-2） 活性中心的丝氨酸残基进行不可逆 的乙酰化修饰而灭活 COX-1 和 COX-2，从而阻断前列腺素 H （ PGH） 的生成，减少血栓烷 A2 （ TXA2 ） 的生成，最终抑制血 小板聚集。①镇痛作用： 主要是通过抑制前列腺素及其他能 使痛觉对机械性或化学性刺激敏感的物质 （ 如缓激肽、组 胺） 的合成，属于外周性镇痛药； ②抗炎作用： 通过抑制前列 腺素或其他能引起炎性反应的物质（ 如组胺） 的合成而起消 炎作用，同时抑制溶酶体酶的释放及白细胞活力等减轻炎症 反应［4］。 1. 1. 2 美洛昔康 美洛昔康对与炎症有关的 COX-2 的抑制 活性较对 COX-1 的抑制活性强，因具有好的抗炎作用和较少
片、昆 明 膏、风 湿 丸、风 湿 丸、 追 风痛片 囊、清 痹 感丸
风湿骨痛 风湿止痛 伤膏
丸、秦 川 壮骨丸、 麻 壮 骨 络酊、筋 湿酒、
山海棠片 骨康片 追 风 膏、 风丸
通络药酒
胶 囊、伸 药酒
通痹片 伤 湿 镇 丸、散风 骨 跌 打 壮 骨 关
风湿筋骨
筋活络
痛膏、复 活络丸 丸、活血 节丸
第 39 卷第 15 期 2014 年 8 月
Vol. 39，Issue 15 August，2014
SAAＲDs［14］。现如今最 为 常 用 的 为 甲 氨 蝶 呤、来 氟 米 特、柳 氮磺吡啶、金制剂、青霉胺等。 1. 2. 1 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤（ methotrexate，MTX） 是一种细 胞毒药物，广 泛 用 于 抗 肿 瘤 治 疗，从 20 世 纪 50 年 代 开 始 MTX 被试用于治疗类风湿关节炎（ rheumatoid arthritis，ＲA） ， 并取得良好疗效。至今，虽然有许多新药出现，但 MTX 具有 疗效显著、严重的副作用少、长期应用耐受性好、价格便宜等 特点，目前已成为治疗 ＲA 的首选药。
片、雷 公 络 酊、活 打 丸、天 胶 囊、风 痛 宝 胶 筋 胶 囊、 羌活风湿 灵 丹、大 粒、祛 风 囊、筋 骨 胶 囊、天 壮 骨 胶 骨 痛 巴 正骨酊、 骨康片、
藤 多 苷 血 风 寒 麻 壮 骨 寒 骨 痛 囊、华 佗 骨风宁胶 酒、 清 活 络 丹、 舒 筋 丸、 丸、 扭 麻 壮 骨 囊、杜仲 布膏、天 镇 痛 活 追 风 除
NSAIDs 对 COX-1，COX-2 选择性不同，将 NSAIDs 分为 4 类： ①COX-1 特异性抑制剂，如小剂量的阿司匹林； ②COX 非 特异性抑制剂，绝大多数传统的 NSAIDs 如布洛芬、消炎痛、 双氯芬酸等； ③ COX-2 倾向性抑制剂，如萘丁美酮、美洛昔 康、尼美舒利； ④COX-2 抑制剂，如塞来昔布、罗非昔布等，另 有艾瑞昔布，具有我国知识产权的一类化合物，已于 2011 年 5 月获得 SFDA 的批准［3］。
类风湿关节炎治疗药物有非甾体抗炎药 （ NSAIDs） 、慢 作用抗风湿药物（ SAAＲDs） 、糖皮质激素、生物制剂和中药及 中药制剂，国内市场的治疗药物主要为非甾体抗炎药、慢作 用抗风湿药物、糖 皮 质 激 素 和 中 药 及 中 药 制 剂。近 年 来，中 药抗 ＲA 作用已愈来愈受到人们的重视，其在抗 ＲA 作用的 效果显著，同时具有抗炎镇痛、免疫调节等作用，避免了西药 的毒副作用，适宜长期服用，显示出了中医药治疗 ＲA 独特 的优势。总结的常用中药和有效成分及其中成药见表 1。 1 治疗 ＲA 的化学药 1. 1 非甾体抗炎药（ NSAIDs）
第 39 卷第 15 期 2014 年 8 月
Vol. 39，Issue 15 August，2014
治疗类风湿性关节炎常用药物的研究进展
池里群，周彬，高文远* ，刘振
( 天津大学 药物科学与技术学院，天津 300072)
［摘要］ 类风湿关节炎（ rheumatoid arthritis，ＲA） 是一种以慢性、进行性、多发性、侵袭性的，以关节滑膜炎和关节外病变 为主要临床表现的自身免疫性疾病，好发于中年女性，儿童和老年人也有发病，具有渐进和反复发作的特点。ＲA 发病机制复 杂，尚无特效治疗，临床上用于治疗 ＲA 的药物多种多样，新药和新疗法也层出不穷，主要包括非甾体抗炎药、慢作用抗风湿 药、糖皮质激素、生物制剂及中药与中药制剂。国内市场治疗 ＲA 的主要药物为非甾体抗炎药、慢作用抗风湿药、糖皮质激素 和中药制剂。中药及中药制剂治疗 ＲA 有其独特的优势，表现出整体调节、多层次、多靶点的特点，而且还能缓解和对抗西药 毒副作用，近年来越来越受到人们的重视。该文综述近年来治疗 ＲA 的常用药物的研究进展和治疗特色，为今后药物治疗 ＲA 提供参考和依据。
片、活 络
丸、强 力
方风湿
风寒膏
消痛片
天麻杜仲
药酒、益
丸、三 七
肾蠲
伤药片
痹丸
的胃肠道、肾脏副作用［5］，主要用于轻、中度慢性钝痛，如神 经痛、关节痛等，镇痛较强而持久，抗炎症急性渗出作用较吡 罗昔康（ piroxicam） 长，总疗效优于吡罗昔康、双氯芬酸 （ diclofenac） 、吲哚美辛（ indomethacin） 等药物，是控制风湿性疾 病临床症状的主要药物之一。静脉注射治疗急性腰部风湿 病与双氯芬酸肌内注射相比，止痛作用较强； 肌内注射美洛 昔康治疗急性关节疼痛疾病，疗效优于吡罗昔康； 与吲哚美 辛均能够缓解类风湿关节炎患者的症状和体征，疗效和耐受 性相似。本品不影响软骨组织的形成或修复过程，而且在每 日剂量很低时即可抑制由佐剂性关节炎引起的骨与软骨损 伤［6］。在动物炎症模型（ 主要包括角叉菜胶、白陶土诱发的 鼠后爪水肿模型、植入棉花团的鼠肉芽肿模型、角叉菜胶诱 发的胸膜炎及液体石蜡为佐剂的结核分支杆菌诱发的关节 炎模型） ，美洛昔康都显示了较强的抗炎活性［7］。 1. 1. 3 沙利度胺 沙利度胺（ Thd） 因致畸作用撤出市场后 又被发现在抗炎及免疫调节方面具有活性，并被美国 FDA 批准用于治疗麻风并发症麻风结节性红斑、类风湿性关节炎 等。Thd 具有抗炎活性，主要与其降 低 体 内 肿 瘤 坏 死 因 子 （ TNF-α） 的水平有关，一般通过 2 种途径： 一是增加 TNF-α mＲNA 的降解从而下调 TNF-α 的表达［8］； 二是抑制 TNF-α 的 重要激活因子 NF-κB 的产生，从而减少 TNF-α 的产生。同 时，Thd 还能激活 T 细胞受体（ TCＲ） 尤其是 TH1 亚群［9］。有 报道称 Thd 与甲氨蝶呤合用治疗风湿病效果更好，有效率可 达 80% ； 与氨羟二磷酸二钠合用对常规治疗无效的患者有较 好疗 效［10］。Adams 等［11］ 通 过 对 患 者 体 内 IL-1，IL-6，IL-8， TNF-α 等细胞因子水平的检测得出结论，Thd 对风湿病的治 疗效果优于皮质激素。 1. 1. 4 塞来昔布 塞来昔布是在我国上市的第一个特异性 COX-2 抑制剂。国内外进行的多项多中心随机、双盲、安慰 剂对照试验［12］中表 明，塞 来 昔 布 能 改 善 骨 关 节 炎 及 类 风 湿
［收稿日期］ 2014-01-07 ［通信 作 者］ * 高 文 远，Tel： （ 022 ） 87401895，E-mail： pharmgao @ tju. edu. cn ［作者简介］ 池里群，博士研究生，E-mail ： chiliqun@ sina. com
较少干扰 COX-1 在胃肠、肾和血小板中的正常生理功能，因 此胃肠不良反应较传统 NSAIDs 明显降低。