新型铂类抗肿瘤药物综述

新型铂类抗肿瘤药物发展概况

作者：韩学亮 2

摘要

奈达铂、奥沙利铂等新型铂类抗肿瘤药物在临床上广泛应用,其具有抗癌谱广、活性强、不良反应低、与顺铂无交叉耐药性等特点。此外,尚处于临床研究中的亲脂性铂配合物、多核铂配合物等新型铂类化合物,也显示出提高疗效、降低不良反应的优势。该文对铂类抗肿瘤药物的发展历程、作用机制和一些具体药物进行了综述。

关键字

铂类抗肿瘤药物、卡铂、顺铂、奥沙利铂、作用机制

引言

铂族金属包括铂、铑、铱、锇、钌6个元素，它们具有许多独特和卓越的理化性质，一直在高新技术方面发挥着重要的作用。铂配合物，在肿瘤的治疗方面以其显著的疗效，被广泛应用于临床，并成为许多肿瘤联合用药方案中的重要组成部分。

铂类药物的研究最早兴起于40年前，1967年美国密执安州立大学教授Roserlberg和Camp首次发现顺铂具有抗癌症活性。这一发现迅速引起了肿瘤界的广泛兴趣，之后铂类抗肿瘤药物的研究成为热点，随着一个个有历史意义的试验结果的公布，肿瘤化疗疗效有了大幅的飞跃。1995年WHO对上百种抗肿瘤药物进行排名，顺铂在疗效及市场等方面的综合评价位于第二位。有统计数据表明，我国所有的化疗方案中的有70％～80％以铂为主或有铂类药物参加配伍。同时，铂类金属药物也是当前抗肿瘤药物最为活跃的研究开发领域之一，新的铂类抗肿瘤药奥沙利铂、乐铂等已相继推出。铂类药物的抗肿瘤作用机制也有了进一步了解。目前第三代铂类抗肿瘤药沙铂和4-NDDP等已进入临床试验［1］。

自20世纪60年代发现顺铂具有抗肿瘤活性以来,铂类金属抗肿瘤药物的应用和研究得到了迅速的发展。迄今为止,人们大约已合成了数千种铂类化合物,但作为抗肿瘤药物投入临床的仅30种左右,其中20 多种因抗肿瘤活性弱或毒

性过强而被淘汰［2］。

1 铂类抗肿瘤药物发展历程

在过去的30余年里，人们对几千个新的铂类化合物进行了筛选，其中有几十个化合物进入了临床研究，目前已上市的铂类抗肿瘤药物有4个品种，其发展大致经历了3个阶段。

1.1 第1代铂类抗肿瘤药物

顺铂是顺二氯二氨合铂(Ⅱ)的简称，缩写为DDP或CDDP(Ⅱ）。1979年首次在美国上市，是第一个上市的铂类抗肿瘤药物，目前已被收录入中、美、英等国的药典。顺铂对睾丸癌和卵巢癌的疗效明显，也可以用来治疗膀胱、颈部、头部、食管的肿瘤以及小细胞肺癌，还可与博来霉素、阿霉素及5-氟尿嘧啶配伍进行联合用药。顺铂抗癌谱广、作用强、活性高，易与其他抗肿瘤药配伍，因其交叉耐药性少而有利于联合用药，但其严重的毒副反应（包括肾毒性、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性）及低溶解性、耐药性限制了临床的大剂量和长期使用。

1995年WHO对上百种治癌药物进行排名，顺铂的综合评价(疗效、市场等)名列前茅，列第2位。另据统计，在我国以顺铂为主或有顺铂参与配伍的化疗方案占所有化疗方案的70%～80%。顺铂仍是目前应用最广泛的药物之一，含铂类化疗方案是晚期非小细胞肺癌的首选方案，亦是小细胞肺癌的主要组方之一。顺铂是头颈癌单药有效率最高的药物之一；顺铂加五氟尿嘧啶（5-FU）是头颈癌化疗的标准方案之一，联合紫杉醇、吉西他滨亦是非常有前景的头颈癌化疗方案。顺铂及卡铂一直是治疗睾丸癌（尤其是非精原细胞性）、卵巢癌的主要治疗药物。顺铂与其他化疗药物联合是侵袭性膀胱癌、骨肉瘤、食管癌、胃癌等的标准化疗方案。

早期的顺铂合成是以K2PtCl4为原料与氨水反应得到，但因重现性差且含有大量的杂质被放弃。目前顺铂合成(收率为80%)以K2PtCl4为起始原料，通过下面三个步骤来实现: (1)加入KI ,转化成K2PtI4，与氨水反应，制备出相应cis-[Pt(II)I2(NH3)2]中间体。(2)中间体与AgNO3 (或Ag2SO4/Ag2O)反应，过滤分离AgI得到cis-[Pt(NH3)2(H2O)2 ]2 +母液。(3)母液与KCl 反应,制得顺铂［3］。

1.2 第2代铂类抗肿瘤药物

卡铂(carboplatin)缩写为CBP，是由美国施贵宝公司、英国癌症研究所及Johnson Matthey公司于20世纪80年代合作开发，是唯一进入临床的第2代铂类络合物。卡铂毒副作用小，疗效与顺铂相似。卡铂的化学稳定性好，与顺铂相比，水中溶解度较高，毒副作用较低（主要为骨髓抑制），作用机制相同，因此可替代顺铂用于某些肿瘤的治疗；与非铂类抗

肿瘤药物无交叉耐药性，可与多种抗肿瘤药物联合使用。卡铂除可作为非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、卵巢癌(上皮)、胚细胞瘤、肝胚细胞瘤5种肿瘤的首选治疗药物外，还可作为膀胱癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、生殖细胞癌、肾癌、头颈部癌、成神经细胞癌、成视网膜细胞癌8种肿瘤的次选治疗药物［4］。

卡铂的制备，先用氯铂酸钾制备顺碘氨铂(cisdiiododiam mineplatinum），然后与1，1-环丁烷二羧酸钡反应而制得。工艺流程如下［5］:

图1卡铂的合成路线

Fig1Synthesis of carboplatin

1.3 第3代铂类抗肿瘤药物

奥沙利铂(oxaliplatin)是草酸-(反式- 1–1,2 -环己烷二胺)合铂的全称，缩写为L-OHP，是由瑞士Debiopharm公司研制开发，法国Sanofi公司生产销售。它作为一种稳定的、水溶性铂类烷化剂，是第一个明显对结肠癌有效及在体内外均有广谱抗肿瘤活性的铂类抗肿瘤药物，对耐顺铂的肿瘤细胞亦有作用。它最初于1996年在法国上市,用于治疗结(直)肠癌等肿瘤。国家食品药品监督管理局于2000年批准了该国产药在国内上市。由于奥沙利铂突出的疗效,美国FDA于2002年也正式批准了其在美国的临床应用。

与第1代、第2代抗肿瘤药物相比，奥沙利铂具有口服吸收良好、无交叉耐药性、抗肿瘤活性谱广等优点。目前，国内外正在研制阶段的铂类抗肿瘤新药还有环铂(cycloplatin)、乐铂(lobaplatin)、JM216、SK12053R、ZD0473、硫铂等。其中乐铂是由德国Asta Medica AG-Frankfurt开发研制的又一个第3代铂类抗肿瘤药物，其抗肿瘤效果与顺铂、卡铂的作用相当或者更好，毒性作用与卡铂相同，且与顺铂无交叉耐药性，临床试验表明其对鳞癌和腺癌有较好的效果。JM216是第一个进入临床试验的口服铂(Ⅳ)药物，与顺铂无交叉耐药，与鬼臼毒素有协同抗癌作用，毒性为骨髓抑制，Ⅱ期临床研究表明其对小细胞肺癌、顽固性前列腺癌有效，对其他一些癌种的临床试验也正在进行之中。

该铂化合物的合成方法已有文献报道，与其他抗肿瘤铂(Ⅱ)化合物的制备相似。一般先由四氯合铂酸钾与左旋的( 1R, 2R)-环己二胺在水溶液中反应得到含氯离子和二胺配位的铂