水性凝胶剂的制备及常用辅料
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凝胶剂是指药物与能形成凝胶的辅料制成均一、混悬或乳状液形的稠厚液体或半固体制剂。凝胶剂有油性和水性之分。水性凝胶剂基质一般由水、甘油或丙二醇与纤维素衍生物、卡波姆等构成。
水性凝胶剂是近年来发展较快的剂型,因其具有美观、使用舒适、生物利用度高、稳定性好、不良反应少、不污染衣着等优点。
水性凝胶剂按使用部位的不同可分为皮肤外用凝胶、鼻用凝胶、眼用凝胶、阴道凝胶、直肠凝胶、口服凝胶等。目前国内上市的水性凝胶主要有抗菌药、非甾体抗炎药、抗过敏药、抗病毒药、抗真菌药、局部用药及皮肤科常用药等。
以下概述各种基质的水性凝胶剂的制备及常用辅料。
1 卡波姆基质
卡波姆基质是水性凝胶剂最常用的基质,此基质对酸、碱、醇都有一定的耐受性;能耐受低温贮存和高压湿热灭菌,但不能耐受盐类;有良好的生物相容性,对眼和皮肤没有刺激。卡波姆基质美观且制备工艺简单。现对其常用辅料分述如下。
1.1 卡波姆
卡波姆为丙烯酸类聚合物,含有很多羧基,在水中溶胀不溶解,通过与碱中和成凝胶。常用型号有941、934、940,常用浓度0.2%~1.5%,可根据制剂稠度的要求随意调节浓度。方法是将卡波姆加入到适量的水中充分搅拌溶胀,采用边搅拌边加入的方法可达到快速溶胀的目的。溶胀卡波姆的过程中应避免形成被水包围的卡伯姆小块,因会给溶胀造成困难。
1.2 碱
用于中和卡波姆的碱多为三乙醇胺、氢氧化钠、乙二胺、月桂胺、碳酸氢钠等。一般pH值在5~11之间凝胶比较稳定,在pH6~12时最为黏稠,可根据制剂需要调节碱的使用量,以获得不同的pH值。碱的加入方法:搅拌下加入到卡波姆溶胀物中,可先加碱后加药液,也可与药液同时加入,还可最后加入。几种加入方法因药物性质的不同而效果可能不同,应多试为准。此外,为避免刺激,眼用
凝胶一般使用氢氧化钠作为中和碱,不使用胺类碱,氢氧化钠的优点是所制凝胶对黏膜刺激性小,缺点是因含有阳离子,所制凝胶会产生乳光。
1.3 保湿剂、溶剂
常用保湿剂为甘油、丙二醇,用量多在5%~15%之间,甘油保湿效果较好,刺激性小。丙二醇促透皮吸收效果好,对药物的溶解性能一般较甘油好,但刺激性较甘油大。常用溶剂为水、甘油、丙二醇、乙醇。水溶性药物一般直接以水为溶剂。若药物为水难溶性,单靠加大甘油或丙二醇的量仍不能解决,可考虑加入乙醇(仅限于皮肤外用制剂),乙醇的使用量根据溶解效果调整,没有限制。
1.4 增溶剂
若药物为水难溶性,虽然可以溶解在所加溶剂里,但在凝胶制备过程中有时还会析出,故需加入增溶剂。常用增溶剂为吐温-80、聚氧乙烯氢化蓖麻油、平平加O等。吐温-80增溶效果好,刺激性小,可用于各种凝胶,但若使用量较大,常使凝胶发黄,影响外观;聚氧乙烯氢化蓖麻油刺激性小、增溶效果较好,所成凝胶常为无色透明但微带乳光;平平加O增溶效果好,加入合适的量,常可得到无色透明凝胶,外观很好,但一般只适合皮肤外用。增溶剂的使用量因主药及使用部位的不同而异,用量越少越好。
1.5 抗氧剂、防腐剂、促渗透剂
卡波姆基质制成的凝胶通常需加入抗氧剂和防腐剂。常用抗氧剂为各种亚硫酸盐、半胱氨酸、二叔丁基羟基甲苯(BHT)、山梨酸钾等,并常配以乙二胺四乙酸二钠作为金属离子络合剂。抗氧剂以亚硫酸盐为最常用,使用时要考虑它含有阳离子,加入量不可过多。常用防腐剂为尼泊金类、硫柳汞、氯甲酚、三氯叔丁醇、苯甲酸及其钠盐等,若基质中已含有大量乙醇,则可以考虑不用加入防腐剂。皮肤外用凝胶可加入促渗透剂,常用的有氮酮。
1.6 处方及制备工艺举例
1.6.1 硝酸咪康唑凝胶剂处方卡波姆940 1.0 g,三乙醇胺1.2 g,甘油8 g,乙醇50 ml,聚氧乙烯氢化蓖麻油6 g,硝酸咪康唑2 g,亚硫酸氢钠0.05 g,乙二胺四乙酸二钠0.05 g,氮酮1 ml,加水至100 g。
1.6.2 制备工艺取处方量亚硫酸氢钠、乙二胺四乙酸二钠溶解于适量水中,搅拌下加入处方量卡波姆,继续搅拌至溶胀均匀;取处方量硝酸咪康唑搅拌溶解于50 ml乙醇中,加入处方量甘油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、氮酮搅拌均匀,加入剩余量的水,搅拌均匀得硝酸咪康唑溶液,将此溶液加入到卡波姆溶胀物中,搅匀,加入处方量三乙醇胺,搅拌均匀,得无色透明硝酸咪康唑凝胶。
2 纤维素类基质
2.1 羟丙甲纤维素
羟丙甲纤维素(HPMC)也是一种优良的凝胶剂基质,其特点为制备工艺简单,稳定性好,生物相容性好,刺激性小,产品美观,涂展舒适。HPMC还广泛用于化妆品领域。常用HPMC的黏度从0.005 Pa﹒s到10 Pa﹒s不等。一般进口的HPMC质量较好,所成凝胶一般为无色透明。国产HPMC质量也可,只是溶于水后有轻微乳光。此外,HPMC在热水中溶解度较小,易析出,所以HPMC为基质制成的凝胶不适合高温灭菌。
2.1.1 处方及制备工艺举例
2.1.1.1 1%盐酸麻黄碱鼻用凝胶剂处方盐酸麻黄碱1 g,HPMC(黏度4Pa﹒s)1.5 g,硼酸1.8 g,硼砂0.005 g,苯扎溴铵溶液(5%)2 g,甘油5 g,加水至100 g。
2.1.1.2 制备工艺取处方量盐酸麻黄碱、硼酸、硼砂、甘油、苯扎溴铵溶液,加水约90 g,搅拌溶解,加热至85℃~90℃,加入处方量HPMC搅拌,使其充分分散、水合,边搅拌边冷却至40℃,加水至90 g,搅匀,即得无色透明凝胶。
2.2 甲基纤维素
甲基纤维素(MC)也常用做凝胶剂基质。甲基纤维素不溶于热水,在冷水中可溶胀至透明,用法与羟丙甲纤维素相同。所制凝胶一般为无色透明,稳定性好,但涂展舒适度较羟丙甲纤维素稍差。
2.3 羧甲基纤维素纳
羧甲基纤维素纳(CMC-Na)是一种具有黏合、助悬、增稠、乳化、缓释作用的纤维素衍生物,具有吸湿性,易于分散在水中形成澄明的胶状液,在半固体中用
作凝胶基质。在pH 7左右保护胶体性最佳,对热较稳定,但在20℃以下,黏度迅速上升,45℃左右变化不明显,80℃以上较长时间加热可显著降低黏度。
2.3.1 处方及制备工艺举例
2.3.1.1 丁卡因凝胶剂的处方 [3] 丁卡因4 g,CMC-Na3 g,丙二醇20 g,乙醇26 g,加水至100 g。
2.3.1.2 制备工艺[3] 取处方量CMC-Na,加入处方量乙醇及适量水,放置过夜,使其充分溶胀,将丁卡因溶于丙二醇和适量水中,搅拌下分次加入到CMC-Na溶胀物中,最后加水至足量,搅拌均匀,得淡黄色透明凝胶。
此外还有羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素等纤维素衍生物均可用于制备水性凝胶剂。
3 壳聚糖基质
壳聚糖是甲壳素进行部分或完全脱乙酰化产物,属大分子阳离子聚合物,在水中可形成凝胶。形成凝胶后可以包裹药物,既可减轻对皮肤及胃肠道的刺激,又可控制药物的释放速度。
3.1 处方及制备工艺举例
3.1.1 双氯酚酸钠壳聚糖凝胶处方 [4] 双氯酚酸钠1.5 g,壳聚糖1.5 g,丙二醇5.0 g,氮酮1 ml,三乙醇胺1.5 g,乙醇35 ml,加水至100 g。
3.1.2 制备工艺[4] 取处方量双氯酚酸钠、甘油加入到35 ml乙醇中,搅拌溶解,加入4 0 ml水,搅匀,取处方量壳聚糖撒在药液表面,使之充分溶胀,搅匀,加入处方量氮酮,搅匀,再加入三乙醇胺,充分搅拌,加水至足量,搅匀,即得乳白色凝胶。
3.1.2.1 硫糖铝壳聚糖凝胶处方 [5] 硫糖铝100 g,水溶性壳聚糖3 g,甲基纤维素4 g,聚山梨酯-80 20 g,糖精钠0.2 g,10%羟苯甲酯和羟苯乙酯乙醇溶液(1:1)8.33 ml,加水至1 000 ml。
3.1.2.2 制备工艺 [5] 取处方量甲基纤维素加入适量水,采用高温分散低温溶胀的方法,使成透明溶液,加入处方量壳聚糖、糖精钠,搅拌使充分溶胀、溶解,缓缓滴加10%羟苯甲酯和羟苯乙酯乙醇溶液(1:1)8.33 ml,搅拌均匀。另取处方量硫糖铝、聚山梨酯-80,置研钵中充分研磨,分次加入到壳聚糖溶液中,搅拌均匀,即得混悬凝胶。
4 其他