肿瘤分子靶向治疗
肿瘤分子靶向治疗
肿瘤分子靶向治疗肿瘤分子靶向治疗是一种基于肿瘤细胞特异性表达的分子标志物来选择和应用特定的治疗药物，以实现更精确、个体化的治疗策略。
这种治疗方法的发展为肿瘤治疗领域带来了革命性的突破，为患者提供了更好的治疗选择和生存机会。
肿瘤是一种复杂、异质性的疾病，传统的治疗方法如手术、放射治疗和化学治疗往往不能完全根除肿瘤细胞，而且对身体健康造成严重的副作用。
肿瘤分子靶向治疗通过识别肿瘤细胞表面的特定分子标志物，选择性地作用于这些标志物，从而破坏肿瘤细胞的正常功能，使其无法生存或增殖。
目前，肿瘤分子靶向治疗的研究已经涉及到肿瘤发病机制、基因组学、蛋白质组学等多个领域。
通过对肿瘤细胞的生物学特性和分子标志物的深入研究，科学家们发现了一系列可以作为治疗靶点的分子标志物，并研发了相应的靶向药物。
例如，慢性骨髓性白血病（CML）是一种由于BCR-ABL融合基因的激活导致的肿瘤。
通过对BCR-ABL特异性靶向药物伊马替尼的研发与应用，CML患者的细胞凋亡率明显增加，病情得到了有效控制。
这一例子充分展示了肿瘤分子靶向治疗的优势和独特性。
与传统的治疗方法相比，肿瘤分子靶向治疗具有以下几个优势。
首先，它可以更精确地作用于肿瘤细胞，减少对正常细胞的伤害。
由于药物的选择性作用，该治疗方法的毒副作用相对较小，患者的生活质量得到了明显的提高。
其次，肿瘤分子靶向治疗可以个体化，根据患者的特定分子标志物选择药物，提高治疗的针对性和效果。
最后，由于肿瘤分子标志物通常与肿瘤的发生和发展密切相关，所以靶向治疗不仅可以用于治疗肿瘤本身，还可以用于肿瘤的早期诊断和预后评估。
然而，肿瘤分子靶向治疗也面临一些挑战。
首先，由于肿瘤细胞的异质性，某些标志物可能在不同患者中表达差异较大，因此需要进一步开展研究以找到更为普适的靶向标志物。
其次，药物的耐药性也是一个值得关注的问题。
由于肿瘤细胞的遗传变异和适应性进化能力，一些患者在接受靶向治疗后可能会出现耐药现象。
分子靶向治疗的基本原理和方法
分子靶向治疗的基本原理和方法分子靶向治疗是一种新型的癌症治疗策略，它通过针对癌细胞的特定分子靶点，抑制肿瘤的生长和扩散。
与传统的化疗方式相比，分子靶向治疗具有更高的治疗效果和更低的毒副作用。
在这篇文章中，我们将探讨分子靶向治疗的基本原理和常用的治疗方法。
分子靶向治疗的基本原理是寻找特定的分子靶点，这些靶点在癌细胞内部起着关键的调控作用。
通过抑制或阻断这些靶点，可以干扰癌细胞的生存和增殖信号传递，从而实现抗癌的效果。
分子靶向治疗的原理基于对癌症细胞与正常细胞之间的分子差异进行利用，以实现治疗肿瘤而不影响正常细胞的目的。
分子靶向治疗的方法主要包括小分子靶向药物和单克隆抗体药物。
小分子靶向药物是指能够与癌症细胞特定靶点结合并干扰其功能的低分子化合物。
这些药物通常能通过口服或注射的方式给患者进行治疗，具有良好的组织渗透性和药物代谢特性。
单克隆抗体药物则是通过基因工程技术制备的，能够与癌细胞表面的特定分子靶点结合，并诱导免疫细胞的攻击。
单克隆抗体药物通常需要通过静脉注射给患者进行治疗。
除了以上提到的药物治疗方式，分子靶向治疗还包括其他一些策略。
例如，基于基因的治疗是通过操纵癌细胞内部的基因表达来实现治疗效果。
这可以通过基因敲入、基因静默或基因编辑等技术手段实现。
另外，肿瘤免疫治疗也是一种重要的分子靶向治疗方式。
它通过强化患者的免疫系统，增强对癌细胞的识别和攻击能力，从而达到治疗的效果。
分子靶向治疗的优势主要体现在其针对性和个体化治疗方面。
由于分子靶向药物针对癌细胞的特异性分子靶点，相比传统的化疗方式，它所引起的毒副作用更低。
此外，分子靶向治疗可以根据癌症患者的基因型和表型进行个体化治疗，提高治疗效果，降低药物耐药性的产生。
然而，分子靶向治疗也存在一些挑战和限制。
首先，分子靶向药物往往只能对一部分患者有效，对其他患者可能没有明显的治疗效果。
此外，药物的耐药性也是一个重要的问题。
由于癌细胞的不断进化和适应，它们很容易产生对特定药物的抵抗。
肿瘤分子靶向治疗的思考
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肝癌的分子靶向治疗
肝癌是我国常见的恶性肿瘤 之一，其分子靶向治疗主要 针对VEGF、PD-1等靶点。
VEGF抑制剂如索拉非尼、仑 伐替尼等，可有效抑制肿瘤 血管生成，降低肿瘤转移风
险。
PD-1抑制剂如纳武单抗、帕 博利珠单抗等，对肝癌患者 的免疫治疗具有较好的疗效 。
04
肿瘤分子靶向治疗的挑战与 前景
延长生存期
针对不同肿瘤的分子靶点进行个 性化治疗，有助于延长患者的生 存期，提高治愈率。
肿瘤分子靶向治疗的历史与发展
历史回顾
肿瘤分子靶向治疗的研究始于20世纪90年代，随着人类基因组计划的完成和分子生物学技术的飞速发展，越来越多 的肿瘤分子靶点被发现和验证。
发展趋势
随着免疫治疗、基因治疗等新型治疗手段的涌现，肿瘤分子靶向治疗将与其它治疗方法相结合，形成更为综合的治疗 方案，进一步提高肿瘤治疗的疗效和患者的生存率。
患者的生存率，降低复发风险。
案例四：肝癌的VEGF抑制剂联合免疫治疗
总结词
针对肝癌中血管生成的情况，使用VEGF 抑制剂如贝伐珠单抗联合免疫治疗如PD1抑制剂进行治疗，显著提高了患者的生 存率。
VS
详细描述
肝癌是一种常见的恶性肿瘤，血管生成在 其生长和转移中起着重要作用。使用 VEGF抑制剂如贝伐珠单抗联合免疫治疗 如PD-1抑制剂进行治疗，能够显著提高 患者的生存率，降低复发风险。
细胞免疫治疗
细胞免疫治疗是指通过激活和利用人体免疫系统来攻击肿瘤细胞的方法。
细胞免疫治疗的方法包括过继性细胞免疫疗法、免疫调节剂疗法等，其中过继性 细胞免疫疗法是最常用的方法。过继性细胞免疫疗法是指将经过处理的肿瘤浸润 淋巴细胞输注给患者，从而激活患者自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞。
肿瘤分子靶向治疗的研究进展
肿瘤分子靶向治疗的研究进展随着生物技术的不断发展和精准医疗的不断普及，以分子为靶点的肿瘤治疗越来越成为研究的热点领域，这种治疗方法被称为肿瘤分子靶向治疗。
与以往的传统治疗方法相比，肿瘤分子靶向治疗具有特异性高、有效性好、毒副作用小等优点，受到了世界范围内的广泛关注。
本文将从靶点的发现、药物的选型、临床应用等方面介绍肿瘤分子靶向治疗的研究进展。
一、靶点的发现靶点是指某个分子或细胞结构，能够与治疗药物紧密结合，从而起到抗癌作用的位置。
对于肿瘤治疗而言，靶点的发现至关重要，因为它们的存在直接决定了治疗药物的精准性和有效性。
目前，靶点发现的方法主要分为以下几类：化学筛选法、基因组学筛选法、蛋白质组学筛选法和细胞治疗方法。
其中，化学筛选法是指利用生物化学技术，从化学物质中筛选出对于某种癌症有特异性的化合物；基因组学筛选法则是指通过对整个基因组的筛选，寻找具有影响肿瘤发生发展的基因或蛋白质；蛋白质组学筛选法则是通过检测肿瘤细胞和正常细胞中蛋白质表达的差异，寻找具有癌症特异性的蛋白质；而细胞治疗方法则是利用生物技术筛选出能够靶向癌细胞特异性基因的细胞，通过对正常细胞和癌细胞靶向细胞的刺激来治疗癌症。
目前，靶点的发现涉及到生物学、医学、化学等多个学科领域，需要各种技术手段之间的协作，其中最重要的一环是开展肿瘤分子基因组学研究，这对于深入了解肿瘤发生、发展及转移过程中的基因和蛋白质变化十分重要。
二、药物的选型药物的选型是肿瘤分子靶向治疗的核心内容之一。
首先，必须找到能够靶向特定肿瘤细胞的药物，并能够在体内达到理想的浓度。
其次，还需要考虑药物的毒副作用，以及它对正常细胞和组织的影响。
根据靶点的不同，肿瘤分子靶向治疗的药物可以分为信号转导抑制剂、细胞周期抑制剂、免疫治疗剂、抗血管生成剂、DNA损伤修复抑制剂等多个种类。
例如，信号转导抑制剂是针对肿瘤细胞信号通路的药物，可以抑制肿瘤细胞的增殖和转移；而免疫治疗剂则是指通过提高机体免疫力，增强机体对癌细胞的抗体和杀伤力，从而达到抗癌的效果。
肿瘤分子靶向治疗名词解释
肿瘤分子靶向治疗名词解释
靶向疗法又称为分子靶向治疗，是指那些作用于肿瘤细胞生长和发展相关的特殊因子，并能抑制肿瘤生长和扩展的药物。
分子靶向治疗的药物可以作用于控制肿瘤细胞生长、细胞运动、对外界应答、细胞死亡等信号通路上的复合体，或者作用于细胞特定表达的分子，诱导免疫因子识别并消灭肿瘤细胞，从而使细胞生长变慢、或者停止发展，甚至发生凋亡。
由于分子靶向药物可以特异性和致癌位点结合，所以分子靶向治疗相比传统放化疗的有效性更好、副作用较少。
根据分子靶向治疗的部位不同，分为两类：肿瘤细胞靶向治疗和肿瘤血管靶向治疗。
建议患者就诊于医院肿瘤科，由医生根据患者的具体情况判断是否可以应用分子靶向治疗。
肿瘤的分子靶向治疗方法
肿瘤分子靶向治疗的治疗方法分类
小分子靶向药物：通过抑制肿瘤细胞 生长和增殖，达到治疗目的
单克隆抗体：通过特异性识别肿瘤细 胞表面抗原，达到治疗目的
基因治疗：通过基因编辑技术，改变 肿瘤细胞基因表达，达到治疗目的
免疫治疗：通过激活或增强免疫系统， 达到治疗目的
细胞治疗：通过细胞移植或细胞工程， 达到治疗目的
肿瘤分子靶向治疗的临床应用
肿瘤分子靶向治疗在肺癌中的应用
肺癌是常见的恶性肿瘤之一，分子靶向治疗在肺癌中的应用越来越广泛。 常见的分子靶向治疗药物包括EGFR抑制剂、ALK抑制剂等。 靶向治疗可以针对特定的基因突变进行治疗，提高治疗效果，减少副作用。 靶向治疗在肺癌中的应用还需要进一步研究和探索，以找到更有效的治疗方法。
肿瘤分子靶向治疗在结直肠癌中的应用
结直肠癌的分子靶向治疗： 针对特定基因突变的靶向 药物
靶向药物的选择：根据基 因突变类型选择合适的靶 向药物
治疗效果：靶向药物在结 直肠癌治疗中的疗效和副 作用
联合治疗：靶向药物与其 他治疗方法的联合应用
患者预后：靶向治疗对结 直肠癌患者预后的影响
肿瘤分子靶向治疗在其他癌症中的应用
来经济压力。
缺乏有效的生物标志物： 目前缺乏有效的生物标志 物来预测靶向药物的疗效， 导致治疗效果难以预测。
肿瘤分子靶向治疗的研究方向与展望
研究方向：寻找新 的肿瘤分子靶点，
提高治疗效果
展望：开发新型 免疫治疗方法，
提高治疗效果
展望：开发新型靶 向药物，提高治疗
效果
研究方向：研究 肿瘤耐药机制，
提高治疗效果
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乳腺癌：HER2靶向治疗
肿瘤分子靶向药
吉非替尼是一个口服EGFR酪氨酸激酶小分子抑制剂， 是第一个批准用于治疗晚期非小细胞肺癌。
Cetuximab 西妥昔单抗
EGFR单克隆抗体
H447 MDX 210
与CD64抗体连接的双特异性 EGFR抗体
慢性粒细胞性白血病(CML)
费城染色体
• 第9号染色体上的Abl原癌基因与第22号染色体上的BCR基因相互 易位形成融合基因，引起蛋白激酶持续性激活
内容
1
肿瘤分子靶向治疗
2
肿瘤分子靶向药物分类
3
肿瘤分子靶向药物作用机制
4
肿瘤分子靶向治疗的耐药性
5
课后阅读
肿瘤分子靶向药物分类
按作用机制分： 1. 信号转导抑制剂 2. 肿瘤血管生成抑制剂 3. 环氧合酶抑制剂 4. 叶酸抑制剂
按药物特点分： 小分子化合物(smart drugs) 单克隆抗体(monoclonal antibodies)
内容ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
1
肿瘤分子靶向治疗
2
肿瘤分子靶向药物的分类
3
肿瘤分子靶向药物作用机制
4
肿瘤分子靶向治疗的耐药性
5
课后阅读
酪氨酸激酶抑制剂耐药性
获得性耐药
•基因突变导致药物不结合 •导致其它激酶激活 •导致磷酸酶功能降低
抑制表皮生长因子的方法
EGFR tyrosAinneti-EGFR kinase inhibitors
Anti-ligand mAbs mAbs
Bispecific Abs
ATP
TK
TK
--
TK
TK
--
表皮生长因子抑制剂
吉非替尼(Gefitinib) 高选择性、高效、可逆EGFR 埃罗替尼(Erlotinib) 酪氨酸激酶小分子抑制剂
肿瘤靶向治疗名词解释
肿瘤靶向治疗，全称为“分子靶向药物治疗”，是指针对已经明确的致癌位点，设计相应的治疗药物，使药物进入体内后会特异地选择致癌位点来结合并发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，实现精准治疗。
靶向治疗的作用方式有多种，如激素疗法、信号传导通路抑制剂、基因表达调节、细胞凋亡诱导剂、血管生成抑制剂、作用于免疫检查点的靶向治疗、传递毒素分子、肿瘤疫苗以及基因治疗等。
肿瘤靶向治疗是一种新型的治疗方式，它具有高度的特异性，可以精确地识别和攻击癌细胞，而不会对正常细胞造成太大的伤害。
因此，靶向治疗通常具有较低的副作用和较高的治疗效果。
然而，肿瘤靶向治疗并不适用于所有癌症患者。
患者需要进行详细的基因检测和分子诊断，以确定是否存在可用的靶向治疗药物。
同时，靶向治疗也可能出现耐药性，导致治疗效果降低。
因此，患者需要在医生的指导下进行靶向治疗，并密切监测治疗效果和副作用。
总之，肿瘤靶向治疗是一种具有潜力的新型治疗方式，它可以提高癌症患者的生存率和生活质量。
肿瘤分子靶向治疗
80
Overall survival (%) R-CHOP 58%
60
40
CHOP 45%
20
0 0
p<0.007
1 2 3 4 5 6 7
Years
Feugier P, et al. J Clin Oncol 2005 23:4117–26
曲妥珠单抗（赫赛汀）
作用机制：抗HER-2受体的单克隆抗体。 适应症：HER-2过表达的乳腺癌
EGF Pathway
EGFR family
EGFR
HER2
HER3
HER4
Adapted from: Ciardiello F, et al. N Engl J Med. 2008;358:1160-1174.
EGF Pathway
Receptor specific ligands
EGF TGFα β-cellulin HB-EGF Epiregulin Amphiregulin NRGs β-cellulin HB-EGF
Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344:783-92
曲妥珠单抗联合化疗疗效总结
H+AC AC H+P P H+CT CT （n＝143） （n＝138） （n＝92 ） （n＝96） （n＝235） （n＝234）
mTTP ORR OS
7.8* 56* 26.8
贝伐单抗（癌思停，Avastin)
作用机制：重组的人类单克隆IgG1抗体，通过抑制
人类血管内皮生长因子的生物学活性而起作用。 用法用量：推荐剂量为5mg/kg，每2周静脉输注1次。 在术后28天以后使用，且伤口完全愈合。 临床应用： 转移性结直肠癌（联合5Fu+/-） 转移性乳腺癌（联合紫杉醇） 晚期、非鳞、无脑转移的非小细胞肺癌 最严重的不良反应：胃肠穿孔/伤口并发症，出血， 高血压危象，肾病综合症，充血性心力衰竭。
恶性肿瘤的分子靶向治疗
KK
细胞内信号传导的抑制剂
(PKA, Ras, MAPK, PKC, COX-2)
抗凋亡信号的阻滞
优势:
(l-2, akt)
血管生成抑制剂
增强化疗及放疗的细胞毒作用. 低毒. 更好的选择性. 适合长期治疗. 口服给药 (某些药物).
(VEGFR)
单抗类药物抑瘤示意图
免疫效应细胞 与补体
偶联核素 或放射源
HER家族共有4个成员，包括HER1（EGFR/erbB1）， HER2（neu/erbB2）,HER3（erbB3）和HER （erbB4）, 具有高度同源性及相似的结构:能与特异性 的配体结合的细胞外部分、跨膜部分、能将信号传导 至下游的细胞内酪氨酸激酶部分,但在能结合的配体及 酪氨酸激酶活性上有所差异,HER1/EGFR的配体包括表 皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、转 化生长因子-α（transforming growth factor-α,TGFα）、二性调节素（Amphiregulin）、β-细胞素 （Betacelluin）、表皮调节素（Epiregulin）、结合 肝素的EGF样生长因子（Heparin-binding EGF-like growth factor）等;HER3/erbB3，HER4/erbB4的配 体包括神经调节素（Neuregulin）、Heregulin、 Betacelluin等；HER2/neu则尚没有已知的配体。 HER家族成员通过与特定的配体的结合时可形成同源 或异源二聚体，在ATP存在的条件下通过细胞内片段 的酪氨酸残基的磷酸化，核向传导增殖信号，不同的 配体与不同的受体结合，其信号传导通路会有明显差 异，借此形成HER受体生物学功能的多样化。
ErbB受体家族和配体
肿瘤细胞分子靶向治疗方法的研究
肿瘤细胞分子靶向治疗方法的研究癌症是一种影响人类健康的重要疾病，近年来，随着生物技术、分子生物学等领域的不断发展，研究人员逐渐认识到，癌症是由许多异常的分子事件引起的，因此，采用分子靶向治疗的方法来治疗癌症也逐渐成为一个研究热点。
分子靶向治疗是指在分子水平上，通过干预肿瘤细胞的异常信号转导通路，从而达到治疗肿瘤的效果。
因为不会对正常细胞产生太大的影响，所以被认为是癌症治疗的一个有效方法。
分子靶向治疗中的分子可以是肿瘤细胞中异常表达或激活的酶、激素受体或细胞信号分子等，或者是调节细胞凋亡、自噬与代谢的分子等。
在分子靶向治疗的研究中，主要的研究手段包括抗体、小分子化合物、siRNA、CRISPR/Cas9等技术。
其中，抗体是较早应用于分子靶向治疗的，抗体的研制主要是利用重组蛋白技术，将人源化的巨噬细胞表面抗原加以研究优化，最终研发能在人体内特异结合肿瘤细胞抗原的抗体。
这种抗体可以识别和结合肿瘤细胞的特定受体并通过多种机制使肿瘤细胞凋亡或抑制生长。
此外，小分子化合物也是目前应用比较广泛的分子靶向治疗手段。
其优点是能够通过口服或静脉注射等方式给药，应用方便，适应症广泛。
近年来，CRISPR/Cas9技术的出现也为分子靶向治疗的研究提供了新思路。
通过设计特异性的引物，将CRISPR/Cas9系统导入癌症细胞中，实现对肿瘤细胞特定靶标的干预。
现有研究中，分子靶向治疗主要应用于多种类型的癌症，如：乳腺癌、肾癌、结肠癌、胃癌、肝癌、肺癌等。
其中比较典型的分子靶向药物有Herceptin、Gleevec、Avastin、EGF Receptor、PD-1抑制剂等。
Herceptin是乳腺癌的靶向治疗，该药物是一种针对HER2（人类表皮生长因子受体2）的单克隆抗体。
HER2是一种酪氨酸激酶受体，在正常情况下只有少量表达，但在约20%的乳腺癌患者中，HER2受到基因突变或放大，导致HER2在乳腺癌细胞膜上过度表达，促进肿瘤生长和扩散。
分子靶向治疗在肿瘤治疗中的应用
分子靶向治疗在肿瘤治疗中的应用癌症是一种常见的疾病，世界卫生组织表示，每年全球新确诊癌症病例超过1400万，并伴随着超过800万的死亡。
癌症的治疗一直是许多医疗工作者所关注的重点，而分子靶向治疗则在近年来受到越来越多的关注。
分子靶向治疗利用特定的药物精准地瞄准癌细胞特有的生物学标志物，从而有效阻止癌细胞的生长、扩散和繁殖，且不会破坏健康细胞。
它已经被证实在许多癌症类型中有效，成为肿瘤治疗领域的一种重要手段。
一、分子靶向治疗的优势传统的化学疗法是一种有效的治疗手段，但是会产生一系列严重的副作用，包括恶心、呕吐、脱发、免疫抑制和更多。
与此相反，分子靶向治疗不会破坏健康细胞，仅瞄准特定的受体或分子，在选择性方面表现出更高的可控性。
此外，分子靶向药物来自生物技术的发展，打破了传统基于千年前的化学技术进行癌症治疗的固有模式，通过对药物和药物搭配的逐步改进，可以有效地提高疗效并减少副作用的出现。
这些有点令分子靶向治疗成为一种突破性的治疗方案。
二、分子靶向治疗的应用目前，有各种各样的分子靶向药物可供癌症患者使用。
例如，一些药物适用于特定的人类表皮生长因子受体(EGFR)在肺癌和头颈癌中的过度表达，比如埃罗替尼；吉非替尼可针对慢性髓细胞白血病和伯基特淋巴瘤的现代抗体药物；索拉非尼可用于肝癌、成人软组织肉瘤和甲状腺癌的治疗，等等。
这些靶向药物的应用为患者赢得了更久的生存时间。
在肺癌治疗中，有许多靶向药物被证明是非常有效的，如埃罗替尼和格菲尼等物质，主要是针对EGFR基因突变导致的肺腺癌患者而设计。
EGFR突变原本应是恶性肿瘤疾病每10个患者中存在2-3个的典型情况，但由于靶向治疗的出现，EGFR基因突变性肺癌的生存率得到了明显的提高。
此外，临床试验表明，针对HER2过度表达的乳腺癌患者的分子靶向治疗带来了良好的预后。
显然，靶向药物不仅在肺癌和乳腺癌治疗中表现出极高的应用前景，也在其他许多癌症类型中有着广泛的应用前景。
肿瘤分子靶向治疗
功能
皮疹，甲沟炎，腹泻，心力衰竭，神经症状，肾衰，ILD出血，胃肠 穿孔，高血压，血栓栓塞，蛋白尿等
需要时间积累资料，确定其安全性
五、靶向治疗耐药性应对策略
EGFR-TKI 原发耐药 EGFR-TKI 继发耐药
EGFR-TKI 原发耐药
a)含有药物不敏感突变所导致的耐药，可考虑其他类型的TKI 药物，如第2代EFGR-TKl（BIBW2992和PF-00299804）。 b)药物敏感突变合并其他基因突变导致的耐药，可以应用药 物联合 (EGFR 抑制剂 (erlotinib) 和 IGFIR 抑制剂 (AEW-541) 联
合)。
c)EGFR 野生型肿瘤，根据其他突变基因 (KRAS 、 BRAF 、 ALK基因)，可采取多种治疗方法。
EGFR-TKI 继发耐药
a)第2代EGFR-TKI：第2代药物是一类不可逆 EGFR-TKI，主 要用来克服 T790M 介导的耐药，如 BIBW2992(afatinib ）、 PF-0029980。 b)第 3 代 EGFR-TKI ： 与 第 2 代 药 物 相 比 ， 第 3 代 药 物 对 含
部分缓解(PR)
疾病稳定(SD)
疾病进展(PD)
Choi 标准的优势
综合考虑肿瘤大小和密度的变化，对评估伊马替尼的早期 疗效更敏感
与PET-CT的结果相一致 与GIST长期生存获益的相关性强
尽早判断伊马替尼治疗中的进展
八、方向与展望
随着分子靶向药物的临床应用越来越广泛，逐渐出现了一些 非常值得重视的问题，包括：如何更好地选择疗效预测指标， 使靶向药物治疗更加个体化？靶向药物应何时开始使用，与常
肿瘤分子靶向治疗
格列卫（571）
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周期蛋白、细胞凋亡调节因子、蛋白水解酶、 血管内皮生长因子等。
肿瘤分子靶向治疗特点： 主要是针对肿瘤细胞，而对正常细胞影响小
。
肿瘤分子靶向治疗的分类
根据其作用机制可分为两大类： 针对肿瘤细胞本身的分子靶向治疗 针对肿瘤生长微环境的分子靶向治疗
分类
肿瘤分子靶向治疗
针对肿瘤细胞本身治疗
生 细细细细细
抑制肿瘤血管生成
定义
肿瘤分子靶向治疗
以肿瘤细胞的标志性分子为 靶点 研制出有效的阻断剂，干预细胞发生癌变的环节，
抑制肿瘤细胞增殖、干扰细胞周期、 诱导肿瘤细胞分化、抑制肿瘤细胞转移、 诱导肿瘤细胞凋亡及抑制肿瘤血管生成
治疗肿瘤
传统化疗药物作用位点
肿瘤治疗的分子靶点 ： 肿瘤的生长因子受体、信号转导分子、细胞
肿瘤分子靶向治疗药物的临床应用
二、临床常用的肿瘤分子靶向药物 单克隆抗体类药物 小分子化合物
肿瘤分子靶向治疗药物的临床应用
单克隆抗体类药物 西妥昔单抗（） 贝伐单抗（） 曲妥珠单抗（） 利妥昔单抗（）
西妥昔单抗（爱必妥）（1）单抗
曲妥珠单抗（赫赛汀）（2）单抗
单抗
肿瘤分子靶向治疗药物的临床应用
针对肿瘤细胞本身的分子靶向治疗
(二)针对细胞内信号转导分子的靶向治疗 1、酪氨酸激酶抑制剂 受体型酪氨酸激酶抑制剂
单靶点酪氨酸激酶抑制剂 多靶点酪氨酸激酶抑制剂 非受体型酪氨酸激酶抑制剂 酪氨酸激酶抑制剂 酪氨酸激酶抑制剂
针对肿瘤细胞本身的分子靶向治疗
(二)针对细胞内信号转导分子的靶向治疗 2、酪氨酸激酶下游信号转导通路关键分子抑制剂 信号通路
肿瘤的分子病理学与靶向治疗
肿瘤的分子病理学与靶向治疗生物医学领域一直是科学家们十分关注的领域之一。
其中，分子病理学和靶向治疗是肿瘤相关研究的重点方向之一。
本文将详细介绍肿瘤的分子病理学和靶向治疗的原理、方法及应用前景。
一、肿瘤的分子病理学肿瘤是一种高度复杂的疾病，其发生过程涉及到多个分子及复杂的信号网络。
与传统临床病理学相比，分子病理学着眼于肿瘤发生、发展、转移等生物学特性的分子机制，可以解释复杂的肿瘤变异和异质性现象。
因此，分子病理学已成为精准医疗的核心方法之一。
分子病理学的主要研究内容包括分子变异、分子诊断、分子预后及分子靶向治疗。
肿瘤中的常见分子变异有基因突变、染色体异常、表观遗传学改动等。
基于这些变异信息，可以开展分子诊断和预后，以此发展出个体化的治疗方案。
二、肿瘤的靶向治疗虽然传统肿瘤治疗方法如手术、放疗、化疗等已有很长时间的应用，但是这些方法并不能完全治愈患者，也容易出现一些副作用，甚至诱发肿瘤的耐药性。
因此，靶向治疗的出现为肿瘤的治疗带来了新的思路和方法。
靶向治疗利用特定药物或其他治疗手段，通过作用于肿瘤分子的异常变异点，直接或间接地干扰肿瘤细胞的生长、分化、凋亡等过程，有效杀灭癌细胞或阻止其生长扩散的能力。
常见的靶向治疗手段包括单克隆抗体、小分子靶向药物、免疫治疗等。
其中，小分子靶向药物在肿瘤治疗中具有重要地位。
小分子药物可靶向抑制某一特定细胞因子、信号通路或蛋白激酶，是肿瘤精准治疗中的重要手段。
三、肿瘤的分子病理学与靶向治疗的应用前景肿瘤的分子病理学和靶向治疗已有许多成功的应用案例。
例如，HER2阳性乳腺癌病人可以使用靶向药物来阻断HER2信号通路，提高治疗效果。
另一方面，分子病理学在肿瘤诊断和预后中也取得了良好的应用。
例如，在肺癌中，利用分子诊断技术可以对患者进行基因检测，通过合理的分型和治疗方案实现个体化精准治疗。
未来，肿瘤的分子病理学和靶向治疗将有更加广阔的应用前景。
近年来，随着人工智能、大数据等技术的快速发展，分子病理学和靶向治疗也将逐渐实现个性化的精准治疗。
恶性肿瘤的分子靶向治疗1
恶性肿瘤的分子靶向治疗肿瘤分子靶向治疗的概念就是针对性地瞄准一个靶位进行治疗“有的放矢的治疗”肿瘤分子靶向治疗是指利用肿瘤特异性为靶点,达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。
阻断其生长、转移或诱导其凋亡,抑制或杀死肿瘤细胞,达到控制肿瘤之目的。
肿瘤分子靶向治疗常用的治疗靶点有：细胞受体、信号传导和抗血管生成等。
一、单抗类药物：单克隆抗体是利用抗原抗体特异性结合一种治疗方法。
肿瘤细胞表面有一些特异的肿瘤抗原可供利用作为单克隆抗体攻击的靶点1、曲妥珠单抗-贺赛汀：是一种针对人类表皮生长因子受体2HER-2单抗，HER-2受体过度表达的乳腺癌。
静脉给药输液反应和心脏毒性。
需要检测靶点。
一年治疗费用为30万。
2、利妥昔单抗-美罗华：是近年来治疗低度恶性淋巴瘤的最重要进展。
低度恶性B细胞淋巴瘤，有效和稳定者维持治疗6个月。
过敏反应.CD20抗原膜外，需要检测靶点，每3周1次静滴，6～8次。
2.4万/次（６个月）。
3、贝伐单抗-阿瓦斯汀：为新型的抗血管内皮生长因子受体单克隆抗体，目前正在进行治疗非小细胞肺癌、结直肠癌和乳腺癌。
静脉给药。
不需要检测靶点。
胃肠穿孔/伤口愈合困难。
4、爱必妥（西妥昔单抗）：是目前临床上最为先进的抗表皮生长因子受体单克隆抗体，结直肠癌和头颈部鳞癌。
2007年中国上市。
需要检测靶点。
过敏反应，呼吸困难，低血压二、小分子酪氨酸激酶抑制剂1 伊马替尼，格列卫：能抑制酪氨酸激酶信号转导的抑制剂，对Ph阳性的急性淋巴细胞性白血病(ALL)缓解率也高达70%，胃肠道恶性基质细胞瘤，对化疗和放疗高度拮抗的恶性胶质瘤(最常见的脑肿瘤)可能有效。
口服需要检测靶点。
2 吉非替尼易瑞沙：表皮生长因子受体拮抗剂，铂类、泰素帝等化疗失败的非小细胞性肺癌，对乳腺癌、前列腺癌及头颈部肿瘤等均证实有效。
亚洲人、腺癌、女性和未吸烟者疗效优势。
不需要检测靶点，口服。
间质性肺病，皮疹，腹泻3 埃罗替尼、厄罗替尼、特洛凯、特罗凯：表皮生长因子受体拮抗剂。
肿瘤靶向治疗
对于未来的展望。 迄今为止，许多分子靶向药物已经在临床起 了极其重要甚至是奇迹般的作用。有些已经按照循证医学的 原则进入国际肿瘤学界公认的标准治方案和规范。更多、 更有希望的药物也在研制和早期临床试验中。希望不久的将 来，随着人类基因组学中功能性基因组以及肿瘤基因组的深 入了解，结合癌症是一类多因素、多环节、多阶段、机制复 杂、高度异质性的疾病、不可能设想单一疗法能够取得理想 效果。相信这类新一代的分子靶向生物治疗模式，将在临床 治疗癌症实践中具有广阔的应用前景。肿瘤内科治疗将进入 传统的细胞毒性药物攻击与非细胞毒性靶向性药物相结合使 用的时代。
肿瘤靶向治疗
肿瘤靶向治疗（targeted therapy）亦称 肿瘤分子靶向药物治疗，是当前癌症 治疗新的研究热点，并代表未来发展 的方向。分子靶向治疗是选择癌细胞 特异的分子靶标，即肿瘤细胞特有的 受体、激酶、分子结构等特异靶点， 应用针对该靶标的药物直接或阻断信 号通路来抑制肿瘤细胞生长或促进其 凋亡，而不杀伤或仅很少损伤正常细 胞，其安全性和耐受性较好，毒副作 用轻微，临床应用其有很大的优势。 近几年来分子靶向治疗发展迅速，先 是小分子表皮生长因子受体酪氨酸激 酶抑制剂(EGFR-TKI)吉非替尼和厄洛替 尼等，之后是大分子血管内皮生长因 子(VEGF)单克隆抗体贝伐单抗，均对 一些晚期肿瘤有不俗的疗效。
二．当前分子靶向药物主要治疗哪些肿瘤？ 1。曲妥珠单抗是1998年10月，美国FDA批准用于治疗 Her-2过表达的转移性乳腺癌。作为第一种获准应用 于临床治疗实体瘤的单克隆抗体，曲妥珠单抗可使 约1/4的难治性乳腺癌患者得到有效治疗和生存期延 长，为Her-2阳性肿瘤患者带来了新希望。 2。利妥昔单抗(美罗华、rituxan)作为第一个应用于临 床的嵌合性抗CD20单克隆抗体，在B淋巴细胞恶性 疾病治疗中的作用已获充分证明,极大地改变了CD20 阳性B细胞淋巴瘤的疗效和预后。它是一种针对恶 性细胞的CD20特异性的单克隆抗体，用于治疗低度 恶性、CD20阳性B细胞淋巴瘤，效果良好。利妥昔 单抗联合化疗可显著改善弥漫性大B细胞淋巴瘤和 滤泡性淋巴瘤患者的预后。
恶性肿瘤分子靶向治疗
VEGF旁分泌、自分泌方式
主要与flt-1 及flk-1/KDR）结合
激活酪氨酸激酶
导致DNA合成和细胞分化
血管内皮细胞增殖和迁移
VEGF强表达肿瘤: 乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、肾及肾上腺肿瘤等。 人类VEGF/VPF引物含有四个功能强大的AP1位点，它是ras基因信号转导途径的关键部分,所以突变的ras基因通过VEGF/VPF直接的转录控制而上调血管形成的活性。
Text
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肿瘤发展的机制
1. 肿瘤细胞分泌促进细胞增生的特异性分子----生长因子(GF) 2.肿瘤细胞通过细胞膜表面生长因子选择结合的特异性蛋白----生长因子受体(GFR)的异常过度表达而获得自主性及失调性增生的能力。 两种过程均触发一系列细胞内信号传导通路，最终导致K
EGFR signal transduction in tumour cells
Survival (anti-apoptosis)
PI3-K
STAT3
AKT
PTEN
MEK
Gene transcription
MAPK
Proliferation/ maturation
Chemotherapy / radiotherapy resistance
作用机制： 一种能抑制 酪氨酸激酶第571 号信号传导的抑制剂， 可选择性抑制bcr-abl、 c-Kit和血小板衍生生长 因子受体（PDGFR） 等酪氨酸激酶，属 小分子化合物。
Gliveec（STI571，imatinib，格列卫） 临床应用： 慢性粒细胞白血病（CML） 恶性胃肠间质瘤（GIST） 特发性嗜酸粒细胞增多综合征
1974年，英国剑桥大学博士将小鼠骨髓瘤细胞和经绵羊 红细胞(SRBC)免疫的小鼠脾细胞(B淋巴细胞)在体外进行两 种细胞融合，结果发现部分形成的杂交细胞既能继续在体外 培养条件下生长繁殖，又能分泌抗SRBC抗体。他们称这种杂 交细胞系为杂交瘤(Hybridoma)。该项科学成就获得了1984 年的诺贝尔生理或医学奖。 单抗特异的靶：肿瘤组织表面的蛋白结构。 健康细胞基本不受影响。
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Baselga. Eur J Cancer 2001: 37 Suppl 4:S16-S22.
J Clin Oncol, Vol 21, Issue 14 (July), 2003: 2787-2799
erBb在肿瘤中表达
肿瘤类别
头颈部肿瘤* 支气管 胰腺癌 结直肠癌 食管癌 胃癌 宫颈 乳腺癌 卵巢 前列腺 膀胱 肾癌 胶质瘤*
EGFR
80－100% 45－90% 30－50％ 28－77％ 43－89％ 33－74％
Log rank p = 0.001
Cyclin D1
Myc
Cyclin D1
Survival/
apoptosis
Angiogenesis
Metastasis
靶向治疗的目标
• 阻断生长：化疗是以非 特异性的细胞毒药物抑 制和/或破坏恶性细胞， 但癌细胞的抑制和/或 破坏伴随着正常细胞的 抑制和/或破坏；阻断 癌细胞中的特异性信号可能导致肿瘤细胞增殖 停止，免除正常细胞受损。 靶向作用可涉及多 种信号转导途径的多个受体。
Lapatinib
Vandetanib 3、VEGF
贝伐（Bevacizumab） 血管内皮抑素(YH16) 4、血管内皮细胞 5 、多靶点 多吉美（Surafinib) 舒尼替尼 (Sunitinib)
乳腺癌(Her-2高表达) 大肠癌、头颈癌、NSCLC 头颈癌
CML,GIST NSCLC NSCLC 乳腺癌 甲状腺癌
• 基因放大效应：临床研究证实这种情况比较少见，另外 仅限于某些特定肿瘤（胶质瘤）
表皮生长因子受体抑制剂的作用机制
• 单克隆抗体抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制 1. 细胞外结合 2. 受体抗体复合物细胞内摄取 3. 抑制表皮生长受体因子信号传道 4. 可能促进免疫反应
• 小分子化合物酪氨酸酶抑制剂抑制表皮生长因子受体通 过如下作用机制： 1. 细胞内结合 2. 阻止酪氨酸酶的激活 3.抑制表皮生长受体因子信号传导
大肠癌、NSCLC、肾癌、乳腺癌 NSCLC
肾癌、肝癌 GIST, 肾癌
靶向治疗(Targeted Therapy; Novel Agent)
效/副比理想的新型药物
• 肿瘤分子细胞生物学的基础上，利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特 异的)结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达 到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。主要针对肿瘤细胞内一些特有的生物 学标志或信号传导通道中重要的蛋白质或酶(表皮生长因子受体-酪氨酸激酶)
Antagonist Ligandtoxin
生长因子受体抑制剂
• HER1单克隆抗体 爱必妥 泰欣生 帕尼单抗
• HER2单克隆抗体 赫赛汀
• 小分子酪氨酸激酶抑制剂 易瑞沙 特罗凯 lapatinib
Anti-EGFR-Mab(Her1)
• Erbitux • 西妥昔单抗 • Cetuximab • Merk,Germany
• TKIs 缺乏MAbs介导的免疫反应 • TKIs 显示MAbs 所没有看到的全身剂量限制性毒性 • TKIs 无下调EGFR, MAbs可下调 EGFR
EGFRIs的皮肤毒性
丘疹脓疱性的皮疹（面 部 及躯干上部，45-100%） 脆发及眼睫毛异常（21%） 皮肤干燥瘙痒（12-16%） 甲周炎（12-16%）
TK 的突变更多发 生于不吸烟的腺 癌中
Mutations EGFR and NSCLC
Non smoking
smoking Femmes Men Adeno Non adeno Asiatic (and) Caucasiens
N
% mutes
181
50.8
484
9.0
216
37.5
422
13
453
• 泰欣生 • 尼妥珠单抗 • Nimotuzumab • Biotech
• Vectibix • 帕尼单抗 • Panitumumab • Amgen,USA
70%人源，30%鼠源
95%人源，5%鼠源
100%人源
三种Anti-EGFR-Mab的比较
Cetuximab
分子量 人源 化程 度
抗体 类型
与配 体亲 和力
给药方式和剂 量
半衰期 皮疹发生率
152KD 75% IgG1 高 400/250mg/m2 114h 80% IV 1/w
Nimotuzuma 150KD 95% IgG1 中等 100/200/400 mg 302h
b
IV 1/w
低于5%
Panitumuma 147KD 100% IgG2 高 b
• 化学治疗 • 内分泌治疗 • 生物靶向治疗 • 中药
膜外信息丢失或感觉迟钝
血管异常: 新生血管异常
免疫功能缺失
强细胞增值凋亡受限 « 细胞永生»
细胞凋亡失衡
细胞增值失控： 自分泌
组织浸润和转移 , Aventis点
新靶点
• DNA:5FU, MTX,GEM CTX, MMC
酪氨酸激酶抑制剂
EGFR酪氨酸激酶的ATP靶点
喹唑啉衍生物 :
- ZD-1839 (Iressa, AstraZeneca)
- OSI 774 (Tarceva, OSI, Roche)
EGFR基因突变是对靶向治疗的敏感因素
Lynch et al., 2004 :
置换或缺失所致突 变
- Pao et al., 2004 :
Proliferation/
maturation
RTK signal transduction
RR
PTEN
RAS RAF
PI3-K
K
pY
K SOS
pY GRB2
pY
MEK
STAT AKT
MAPK
P
Gene transcription Cell cycle progression
PP Myc
DNA
Jun Fos
EGFR 单克隆抗体的作用机制
EGFR单克隆抗体与 EGFR胞外部分结合， 竞争性抑制配体 （EGF、 TGF- ） 与EGFR的结合，从 而阻断下游的信号传
导。
Strategies to Inhibit ErbB
• MoAbs to block ligand binding or receptor dimerization
• 为了与传统的细胞毒药物(cytotoxic drugs)区别，这类药物被称为细胞增殖抑制 药(cytostatic drugs)
靶向治疗靶点
• CD20, CD33 • ER, PgR, AR • VEGF,IL-6 • HER2 • EGFR • bcr-abl • c-kit • VEGFR • MEK...
抗EGFR的Mabs与TKls
• MAbs 是大分子蛋白质需静脉注射无法口服，主要作用于细胞外生长因子 (配体)或生长因子受体
• TKIs 是小分子化合物可口服，主要作用于细胞内ATP结合位点、抑制其 磷酸化作用，体内分布迅速可较MAbs完全
• TKIs 能与其它激酶交叉反应，使用单个小分子TKI可靶向作用于多个RTK， 而 MAbs 具有特异性
肿瘤的生物靶向治疗
肿瘤发生
正常组织l
1 非正常细胞 t=0
失衡
细胞增殖数 = 死亡细胞数
腺瘤
肿瘤
浸润性癌
可检测肿瘤: 1g = 212 细胞 t > 10 年
细胞增殖数 >>调亡细胞
细胞增殖
°增殖 ° 调亡
恶性肿瘤治疗手段
• 局部治疗
• 手术 • 放射治疗 • 射频消融 • 介入治疗
• 全身治疗
HER3
HER4
EGFR活性的增加的原因
• 过度表达：在正常情况下细胞表面约40000－100000 的受体表达，但在目些肿瘤细胞表面其数量可增加至几 百万不等
• 突变：在肿瘤细胞中，膜外受体部位的突变和膜内酪氨 酸激酶受体的突变
• 配体数目的急剧增加，尤其是TGF-α（头颈部肿瘤、肺 癌）。在头颈部肿瘤EGFR的过度表达（合并有TGF-α 的过度表达）是肿瘤局部复发和预后不良因素
• RNA:ADM,MIT,ACD, EPI
• 蛋白质:L-ASP • 微管蛋白:VCR,NVB
PTX,DTX • 拓扑异构酶:CPT-11
TPT,VP16 • 内分泌:TAM,Anatrozole
Letrozole
1、EGFR
赫赛汀(Trastuzumab) 爱必妥(Cetuximab) 泰欣生(Nimotuzumab) 2、EGFR TK 格列卫（Imatinib） 特罗凯（ Erlotinib ） 易瑞沙（ Gefitinib ）
31.3
306
2.3
419
29.1
262
9.5
(Pao et Miller, 2005)
突变与抗EGFR疗效的关系 (NSCLC)
基因突变率/治疗反应 (gefitinib, Iressa) : 53－83 % (Jänne et al., 2005 ; Han et al., 2005 ; Mitsudomi et al., 2005)
• EGFR（erbB1或HER1） • erbB2（HER2） • erbB3（HER3） • erbB4（HER4）
Famille HER
NRG1
Liaison au ligand