5-[2-(乙硫基)丙基]-1,3-环己二酮的合成工艺研究

2006 年12月 Journal of Chemical Engineering of Chinese Universities Dec. 2006 文章编号：1003-9015(2006)06-0974-04

5-[2-(乙硫基)丙基]-1,3-环己二酮的合成工艺研究

戴立言1, 方俊1, 姜昕鹏1, 石永根2, 陈英奇1, 吕秀阳1

(1. 浙江大学化学工程与生物工程学系制药工程研究所, 浙江杭州 310027;

2. 浙江上虞三和医药化工有限公司, 浙江上虞 312369)

摘要：研究优化了合成烯草酮、烯禾定以及cloproxydim等环己烯酮类除草剂的重要中间体5-[2-(乙硫基)丙基]-1,3-环

己二酮的合成方法。首先，巴豆醛与乙硫醇在三乙胺中高收率制得3-乙硫基丁醛，然后以乙酰乙酸甲酯为原料，通过

碱水解、与3-乙硫基丁醛缩和、脱水三步反应合成6-乙硫基庚烷-3-烯-2-酮，接着6-乙硫基庚烷-3-烯-2-酮与丙二酸二甲

酯经Michael加成和Claisen缩合，再通过皂化和脱羧反应生成目标化合物5-[2-(乙硫基)丙基]-1,3-环己二酮，主要中间产

物以及目标产品均与标准品对照，经液质联用确认。

关键词：5-[2-(乙硫基)丙基]-1,3-环己二酮；环己烯酮类除草剂；中间体；合成

中图分类号：O643.321 文献标识码：A

Synthesis of 5-[2-(ethylthio)propyl]-1,3-cyclohexanedione

DAI Li-yan1, FANG Jun1, JIANG Xin-peng1, SHI Yong-gen2, CHEN Ying-qi1, Lü Xiu-yang1

(1. Institute of Pharmaceutical Engineering, Department of Chemical and Biochemical Engineering,

Zhejiang University, Hangzhou 310027, China;

2. Shangyu Sanhe Pharmaceuticals Chemical Engineering Co. Ltd. of Zhejiang, Shangyu 312369, China)

Abstract: 5-[2-(ethylthio)propyl]-1,3-cyclohexanedione, the title compound of this study, is an important intermediate for preparation of 3-hydroxy-cyclohex-2-enones herbicides, such as clethodim, sethoxydim, cloproxydim, etc.. The optimization of the synthesis route and the preparation method of the title compound were studied and the results were described concisely as follows. Firstly, 3-ethylthiobutanal was prepared with high yield by reacting crotonaldehyde with ethanethiol in triethylamine. Secondly, methyl acetoacetate was converted to 6-ethylthiohept-3-en-2-one via three steps, hydrolysis, condensation with 3-ethylthiobutanal and dehydration, then the 6-ethylthiohept-3-en-2-one was cyclocondensed with di-Me malonate by Michael addition and Clasisen condensation, and further via saponification and decarboxylation , the title compound was obtained. The products of each steps and the final title compound obtained were compared with each its own standerd samples and were confirmed by LC/MS.

Key words: 5-[2-(ethylthio)propyl]-1,3-cyclohexanedione; cyclohex-2-enones herbicides; intermediate;

synthesis

1 前言

5-[2-(乙硫基)丙基]-1,3-环己二酮(Ⅰ)是环己烯酮类除草剂烯草酮(clethodim)、烯禾定(sethoxydim)、以及cloproxydim等的重要中间体，该类除草剂是ACCase抑制剂，是一种芽后高效选择性除草剂，对于大多数一年生和多年生的禾本科杂草有特效[1]。标题化合物与酸酐在其2-位进行亲电取代反应，然后再肟化即可得到相应的目标除草剂。如将其与丙酸酐反应，再与O-3-氯-2-丙烯基羟胺反应可以得到烯草酮[2,3]；与丁酸酐反应，再与乙氧胺反应即可得烯禾定[3]。

收稿日期：2004-12-16；修订日期：2005-08-29。

作者简介：戴立言(1971-)，男，辽宁开原人，浙江大学副教授，博士。通讯联系人：戴立言，E-mail：dailiyan@https://www.360docs.net/doc/7117532503.html,

CH 3CH CHCHO 25253H 3C 2H 5CHO CH 3

2CO 2CH 3NaOH [CH 32CO 2Na]CHO H 3C SC 2H 5H +1.

2.CH 3CHCH 223

2H 5Benzene CH 3CHCH 2CH SC 2H 522323CH 3CHCH 2CH SC 2H 5CH 2CCH 3CH(CO 2CH 3)2O O

O OH O CHCCH 3O (Ⅰ)

(Ⅱ)(Ⅲ) 目标化合物(Ⅰ)的合成国内鲜见报道，国外报道合成方法主要是通过6-乙硫基庚烷-3-烯-2-酮与丙二酸二甲酯经Michael 加成和Claisen 缩合反应合成4-甲氧羰基-5-[2-(乙硫基)丙基]-1,3-环己二酮，然后再皂化、脱羧即得目标化合物[3~6]，但文献报道使用的甲醇钠浓度高，容易引起原料的自身缩合，产品收率低，杂质较多，并且是将获得的4-甲氧羰基化合物分离出，再进行水解和皂化，本文通过加入甲醇的方法获得了较适宜的甲醇钠浓度，同时，反应完毕加6％的氢氧化钠溶液进行皂化脱羧，简化了反应工艺。

合成6-乙硫基庚烷-3-烯-2-酮(Ⅲ)主要有两种方法，其中方法一是以3-乙硫基丁醛通过Witting 反应生成[4]；方法二是以乙酰乙酸甲酯为原料，水解生成乙酰乙酸，与3-乙硫基丁醛加成、再用大量磷酸脱水生成[2,7]。其中，方法一中所需的 Witting 试剂反应条件苛刻、难以实现工业化。对于第二种方法，文献中报道羟醛缩合反应所用的碱(氢氧化钠)与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为1:1，但实际上反应过程中，酯水解需要碱，亚甲基烯醇化亦需要碱，因此，摩尔比应该为2:1，实验证实，摩尔比为1:1时，水解过程会非常粘稠，水解液不澄清，特别是反应投料量比较大时，反应结果更差，而摩尔比为2:1时，反应进行较快，水解完毕溶液变成澄清透明溶液，而且收率较高；另外，磷酸脱水后，会形成黑色粘稠溶液，无法回用，污染环境的废磷酸过多，无法处理，因此本文对其进行了研究，最终确定脱水过程采用浓硫酸为催化剂，回流条件下用苯直接带水的方法，效果较好，收率较为理想。 本工艺的具体合成路线如下：

2 实验部分

2.1 主要试剂及规格 乙硫醇(99%，浙江寿尔福化工有限公司提供)，(trans )-1,3-二氯丙烯(95%，山东鲁抗医药有限公司提供)，乙酰乙酸甲酯(99.5%，浙江上虞三和医药化工有限公司提供)，丙二酸二甲酯(99%，杭州神鹰医药化工有限公司提供)，工业甲醇钠(27.5%，浙江上虞三和医药化工有限公司提供)，巴豆醛、三乙胺、无水甲醇、苯等试剂均为市售分析纯。

2.2 分析仪器及型号

QP2010型液相色谱-质谱联用仪(岛津公司)。

Ⅰ

2.3 典型实验

2.3.1 3-乙硫基丁醛(Ⅱ)

在冰浴冷却的情况下，在配有搅拌器、温度计和回流冷凝管的 250 mL反应瓶中加入120 mL (1.5 mol)巴豆醛，3 mL三乙胺，搅拌，缓慢滴加 112 mL (1.5mol)乙硫醇，控制反应温度不超过20℃，滴加完毕后，继续反应1 h，撤去冰浴，室温下反应0.5 h，然后再回流反应 2 h，减压蒸馏，收集118~120℃/0.095 MPa 馏分，得到淡黄色透明液体 186.3 g，LC/MS分析纯度为 99.6％，此步反应收率为 94.1％。

2.3.2 6-乙硫基庚烷-3-烯-2-酮(Ⅲ)

在配有搅拌器、温度计和回流冷凝管的500 mL反应瓶中加入116 g(1.0 mol)乙酰乙酸甲酯，110 g 水，搅拌，缓慢滴加 171.2 g质量百分比浓度为50％的 NaOH (2.14 mol) 溶液，滴加过程反应放热，控制温度不超过 35℃，滴加完毕后，于35℃下反应6 h，再于室温下反应过夜，待反应液呈澄清透明后，用浓度为30％的浓盐酸调节溶液pH＝8.5，加入75 mL甲醇，1 g三乙胺，缓慢滴加132 g(1.0 mol)3-乙硫基丁醛，滴加完毕后在 40℃下继续反应 5 h，然后用浓盐酸调节溶液pH＝3，溶液静置分层，水相用三氯甲烷萃取，萃取相与有机相合并，干燥，减压蒸馏，除去溶剂，得粘稠液体6-乙硫基庚烷-4-羟基-2-酮。将所得的6-乙硫基庚烷-4-羟基-2-酮投入500 mL反应瓶中，安装好分水器，加入 250mL苯，滴入几滴浓硫酸，回流搅拌反应 3 h，至无水分出止，分别用5％的NaOH溶液和水洗涤一次，用无水Na2SO4干燥，减压回收溶剂，得化合物6-乙硫基庚烷-3-烯-2-酮(Ⅲ)156.6 g，LC/MS分析纯度为 98.45％，三步反应的总收率为89.6％。

MS(m/e)：172 (M，1%)，143 (M-CH3CH2，3%)，111 (M- CH3CH2S，31%)，89 (M- CH2CHCHCOCH3，100%)。

2.3.3 5-[2-(乙硫基)丙基]-1,3-环己二酮(Ⅰ)

在配有搅拌器、温度计和回流冷凝管的 500 mL反应瓶中加入 92 mL浓度为27.5％的工业甲醇钠，80 mL无水甲醇，58 g (0.44 mol)丙二酸二甲酯，搅拌滴加上步所得的68.8 g (0.4 mol)6-乙硫基庚烷-3-烯-2-酮(Ⅲ)，滴加完毕后回流反应 7 h，浓缩回收无水甲醇，然后加入 250 mL质量百分浓度为6.0%的NaOH溶液，继续回流 4 h后，降至室温，用50 mL×2乙酸乙酯萃取除去杂质，水相在70℃下用12％的盐酸调节pH＝3，搅拌反应 2 h，反应液用100 mL×3乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，减压脱除溶剂后得到 75.4 g桔红色粘稠状液体(Ⅰ)，LC/Ms分析纯度为 96.3%，收率 84.8%。

MS(m/e)：214 (M，9%)，185 (M- CH3CH2，8%)，153 (M- CH3CH2S，100%)，137 (M- CH3CH2S-O，43%)。

3 结果与讨论

3.1 合成工艺路线分析

有文献报道[2]，不使用本论文研究的化合物5-[2-(乙硫基)丙基]-1,3-环己二酮(Ⅰ)作为农药中间体，而是使用5-[2-(乙硫基)丙基]-4-甲氧羰基-1,3-环己二酮，先在 2-位反应，再将4-位水解脱羧，但是，如果不先皂化、脱羧，由于4-位甲氧羰基的作用，4-位C原子也比较容易发生亲电取代反应，与 2-位C原子发生竞争，产生比较多的副产物，因此，要先在 2-位进行亲电取代反应，如制备农药烯草酮时进行丙酰化生成 2-丙酰基化合物，再水解脱羧，必须用到价格比较昂贵的二甲氨基吡啶作为催化剂，在较温和的条件下反应，不利于大规模工业化生产。所以 2-位进行亲电取代反应之前，5-[2-(乙硫基)丙基]-4-甲氧羰基-1，3-环己二酮应该先皂化、脱羧生成 5-[2-(乙硫基)丙基]-1,3-环己二酮(Ⅰ)。

3.2 环化反应分析

由6-乙硫基庚烷-3-烯-2-酮(Ⅲ)生成5-[2-(乙硫基)丙基]-1,3-环己二酮(Ⅰ)的过程中，先进行Michael加成生成中间体化合物6-乙硫基-4-丙二酸二甲酯庚烷-2-酮，在该化合物中存在酮基和酯基，容易进行Claisen缩合成环，酮羰基有两个α-碳原子，两个碳原子上都有氢，可以形成六元环，也可以形成四元环，因为六元环更稳定，所以形成六元环的4-甲氧羰基-1,3-二酮化合物，再皂化、脱羧即可较高收率地制得标题化合物。

3.3 无水甲醇用量对环合反应收率的影响

目标化合物(Ⅰ)的合成主要是由6-乙硫基庚烷-3-烯-2-酮

(Ⅲ) 与丙二酸二甲酯在甲醇钠存在下，通过Michael 加成和

Claisen 缩合反应合成中间产物4-甲氧羰基-5-[2-(乙硫基)丙

基]-1,3-环己二酮，然后再皂化、脱羧制得。甲醇钠的浓度对产

品的质量和收率有较大的影响，为此对甲醇钠的浓度进行了研

究，主要是将无水甲醇加入到工业甲醇钠中，以获得较适宜的

甲醇钠浓度，即获得比较适合的无水甲醇的加入量，由于几步反应一锅进行，最终制得目标产品(Ⅰ)，故在此固定其它反应条件，改变无水甲醇的加入量进行研究，反应的收率体现为对目标化合物(Ⅰ)收率的影响，具体见表1。由表可知，化合物(Ⅲ)的投料量为0.1 mol 时，比较合适的无水甲醇加入量为20 mL 。

3.4 氢氧化钠用量对羟醛缩合反应的影响

缩合反应过程中，由于所用氢氧化钠的作用既要使酯水解，又要使亚甲基烯醇化，因此其用量对反应的影响较大，具体见表 2。

由表 2 可以看出，羟醛缩合反应所用

的氢氧化钠与乙酰乙酸甲酯的摩尔比小于2

时，或者亚甲基烯醇化不完全，或者酯水解

不完全，导致收率降低。实际反应过程中，

氢氧化钠与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为

2~2.5:1时，收率比较好，实验结果稳定。

4 结 论

(1) 3-乙硫基丁醛与乙酰乙酸甲酯进行的羟醛缩合反应所用的碱(氢氧化钠)与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为2.0~2.5:1，反应顺利进行，而且收率高，几步总收率达89.6％。

(2) 目标化合物(Ⅰ)的合成过程中，通过将无水甲醇加入到工业甲醇钠中，以降低其浓度，获得了较适宜的甲醇加入量，所得产品杂质少，纯度高。

(3) 本工艺反应条件温和，收率和成品纯度高，填补了国内生产工艺的空白，总收率(以乙酰乙酸甲酯为基准)可达76％，适于工业化生产。

参考文献：

[1] LIU Chang-ling(刘长令). Creation of herbicidal cyclohexanedione derivatives(环己烯酮类除草剂的创制经纬) [J]. Chinese Juornal

of Pesticides (农药), 2002, 41(6): 46-46.

[2] John W, Sandra J, Allan R. Optical pure clethodim, compositions and methods for controlling plant growth comprising the same [P].

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[3] Tatao Luo, EL Sobrante, Calif, et al. Herbic-idal substituted 2-(1-(oxyamino)-alkylide- ne)-cyclohexane-1,3-diones [P]. USP :

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[6] Chevron Research. Preparation of herbicidal 2-(1-oximinobutyl)-5-(2-rthylthiopropyl)cyclohexane-1,3-dione [P]. IL : 69328, 1986-10-31.

[7] Tsutomu K, Kiyoshi K, Mikio S. Synthesis of α,β-unsaturated-ketones [P]. USP : 4355184, 1982-10-19. 表 1 无水甲醇加入量对产品收率的影响 Table 1 Effect of anhydrous methanol amount on yield of product (Ⅰ) Anhydrous methanol / mL Output / g Yield / % 0 10.8 50.5 5 13.4 62.6 10 16.2 75.7 15 17.7 82.7 20 18.0 84.1 25 17.4 81.3 Input ：compound (Ⅲ), 17.2 g (0.1mol)，dimethyl malonate, 14.5g (0.11mol)。

表 2 NaOH 用量对化合物Ⅲ收率的影响 Table 2 Effect of NaOH’s dosage on yield of compound (Ⅲ) NaOH / g, mol NaOH:CH 3COCH 2CO 2CH 3 / mol:mol Output of (Ⅲ) / g Yield / %(mol)20.8, 0.50 1.0:1 50.2 58.4 31.3, 0.75 1.5:1 67.7 78.7 41.7, 1.00 2.0:1 77.0 89.5 52.1, 1.25 2.5:1 77.1 89.7 Input ：CH 3COCH 2CO 2CH 3, 58 g(0.5 mol), 3-ethylthiobutanal, 66 g(0.5 mol),

content of NaOH, 96％