丁健分子靶向抗肿瘤药物十年中文终稿
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n 单药或与细胞毒类药物 Taxol联合用于转移性乳 腺癌的一线治疗
慢性粒细胞性白血病(CML)与BCR-ABL
n 第9号染色体上的Abl原癌 基因与第22号染色体上的 Bcr基因相互易位形成融 合基因，引起蛋白激酶持 续性激活
n 90%以上慢性粒细胞性白 血病患者骨髓细胞中存在 特征性的费城染色体
BRCA mutation cancer risk
n 重要的 DNA 损伤修复蛋白
n BRCA 基因产物的缺乏与散 发性或遗传性恶性肿瘤的发 生有关
Courtesy: Myriad Genetics. Inc
PARP抑制剂治疗BRCA缺失乳腺癌
正常细胞
肿瘤细胞
修复wenku.baidu.com路
协同致死
n PARP1抑制剂特异作用于同源重组修复通路 缺陷的肿瘤病人
分子靶向药物的十年启示——
罕见肿瘤治疗
(Orphan tumor)
nHedgehog抑制剂（基底细胞瘤） nPARP抑制剂（BRCA突变的乳腺癌）
罕见肿瘤(Orphan tumor)
罕见肿瘤(Orphan tumor)：发病极低(<200,000)，少获得研究资助
From European Society for Medical Oncology
缬氨酸 谷氨酸
Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2004
B-RAF抑制剂PLX4032治疗恶性黑色素瘤
PLX4032
n Plexxikon公司研发的靶向B-RAFV600E 突变体的抑 制剂
n 口服有效，目前处于临床III期研究
n 对80%B-RAF V600E突变的恶性黑色素瘤患者有效
Thyroid
乳腺癌与HER2
n 受体酪氨酸激酶家族最重要的成员之一 n 调控肿瘤细胞的增殖、存活、粘附、迁移及分化 n 在20-30%的早期乳腺癌患者中高表达
靶向HER2的单克隆抗体——Herceptin
n 靶向HER2的单克隆抗 体——首个用于临床的 分子靶向药物
n 首次于1998年被FDA批 准用于HER2阳性的转 移性乳腺癌的治疗
q 33例原位或转移的晚 期基底细胞癌患者
q GDC-0449单药口服 给药
q PR(16/33) , CR(2/33), SD (11/33), PD (4/33)
Von Hoff et al, N Engl J Med, 2009
GDC-0449治疗晚期基底细胞癌最新进展 ——Phase II report from 2011 AACR annual conference
靶向Hedgehog通路抑制剂GDC-0449
n 阻断Hedgehog-ligand细胞表面受体 PTCH 和/或 SMO n Cruis和Roche联合研发 n 自2009年2月起开始临床II期研究，单药给药用于晚期
基底细胞癌患者
GDC-0449治疗晚期基底细胞癌
n Phase I study
n 36例基底细胞癌病人，24例每日150 mg GDC0449口服给药，其他12例给予安慰剂
n GDC-0449给药组比对照组肿瘤体积显著减小 n GDC-0449预防新的肿瘤的发生 n 多发性基底细胞癌的高危患者，有效的药物治
疗来代替多次手术，可避免手术导致的毁容
AACR , 2011
BRCA与乳腺癌
Flaherty et al. N Eng J Med, 2010
潜在问题——耐药性产生
n40%患者使用8-12个月后产生显著耐药 n耐药机制一：通过COT 激活MEK n耐药机制二：通过RTKs例如PDGFRβ 代偿MEK下游信号通路
Johannessen et al, Nature, 2010 Nazarian et al, Nature, 2010 Solit and Sawyers, Nature, 2010
靶向BCR-ABL的小分子抑制剂——Gleevec
q口服用药 q专一性强 q毒副作用小 q对正常细胞影响很小
2001年5月FDA批准 Gleevec上市，用于治 疗慢性粒细胞白血病
恶性黑色素瘤与B-RAF
n 丝-苏氨酸激酶, 是RAS通路下游MEK 的主要激活因子 n 60％的恶性黑色素瘤中存在B-RAF突变 n 90%B-RAF突变为持续活化的V600E突变
n单用：
BRCA1-/- 、 BRCA2-/- 细胞
n联合用药：增敏
烷化剂: temozolomide Topo I抑制剂: Irinotecan DNA交联剂: Cisplatin 离子辐射
Osteogenic sarcoma
Osteocytes
癌基因依赖型肿瘤：
Oncogene MYC RAS
HER2 B-RAF
EGFR
ABL PDGFR KIT PGFR3 ALK AURORA kinase RET
Cancer Lymphoma, Leukemia Pancreatic, thyroid, colon, NSCLC Breast, ovarian, NSCLS Melanoma, thyroid, colorectal NSCLC, glioblastoma, colon, pancreas CML Glioma, GIST GIST Myeloma ALCL Colon, breast
Hedgehog通路
n 正常情况
q 静息和激活两种状态
q 细胞分泌的Hedgehog抑制靶细胞 表面受体Patched (Ptch)，从而削 弱后者对效应分子Smoothened (Smo)的抑制作用
q 在早期发育过程中调节细胞的生 长和分化，但在健康的成年人中 呈静息状态
n 调控异常
q Hedgehog通路信号分子的突 变可导致部分肿瘤的恶性生长， 包括儿童最常见的脑部恶性肿 瘤髓母细胞瘤以及许多成年人 肿瘤，尤其是基底细胞癌
分子靶向药物十年启示——
癌基因依赖型肿瘤
(Oncogene Addiction)
n一种肿瘤、一个基因、一个药物
p乳腺癌——HER2 p慢性粒细胞性白血病——BCR-ABL p恶性黑色素瘤——B-RAF
癌基因依赖型肿瘤
癌基因依赖(Oncogene Addiction)： 肿瘤的发生和发展依赖于某一特 定癌基因的现象——Weinstein于 2002年提出
慢性粒细胞性白血病(CML)与BCR-ABL
n 第9号染色体上的Abl原癌 基因与第22号染色体上的 Bcr基因相互易位形成融 合基因，引起蛋白激酶持 续性激活
n 90%以上慢性粒细胞性白 血病患者骨髓细胞中存在 特征性的费城染色体
BRCA mutation cancer risk
n 重要的 DNA 损伤修复蛋白
n BRCA 基因产物的缺乏与散 发性或遗传性恶性肿瘤的发 生有关
Courtesy: Myriad Genetics. Inc
PARP抑制剂治疗BRCA缺失乳腺癌
正常细胞
肿瘤细胞
修复wenku.baidu.com路
协同致死
n PARP1抑制剂特异作用于同源重组修复通路 缺陷的肿瘤病人
分子靶向药物的十年启示——
罕见肿瘤治疗
(Orphan tumor)
nHedgehog抑制剂（基底细胞瘤） nPARP抑制剂（BRCA突变的乳腺癌）
罕见肿瘤(Orphan tumor)
罕见肿瘤(Orphan tumor)：发病极低(<200,000)，少获得研究资助
From European Society for Medical Oncology
缬氨酸 谷氨酸
Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2004
B-RAF抑制剂PLX4032治疗恶性黑色素瘤
PLX4032
n Plexxikon公司研发的靶向B-RAFV600E 突变体的抑 制剂
n 口服有效，目前处于临床III期研究
n 对80%B-RAF V600E突变的恶性黑色素瘤患者有效
Thyroid
乳腺癌与HER2
n 受体酪氨酸激酶家族最重要的成员之一 n 调控肿瘤细胞的增殖、存活、粘附、迁移及分化 n 在20-30%的早期乳腺癌患者中高表达
靶向HER2的单克隆抗体——Herceptin
n 靶向HER2的单克隆抗 体——首个用于临床的 分子靶向药物
n 首次于1998年被FDA批 准用于HER2阳性的转 移性乳腺癌的治疗
q 33例原位或转移的晚 期基底细胞癌患者
q GDC-0449单药口服 给药
q PR(16/33) , CR(2/33), SD (11/33), PD (4/33)
Von Hoff et al, N Engl J Med, 2009
GDC-0449治疗晚期基底细胞癌最新进展 ——Phase II report from 2011 AACR annual conference
靶向Hedgehog通路抑制剂GDC-0449
n 阻断Hedgehog-ligand细胞表面受体 PTCH 和/或 SMO n Cruis和Roche联合研发 n 自2009年2月起开始临床II期研究，单药给药用于晚期
基底细胞癌患者
GDC-0449治疗晚期基底细胞癌
n Phase I study
n 36例基底细胞癌病人，24例每日150 mg GDC0449口服给药，其他12例给予安慰剂
n GDC-0449给药组比对照组肿瘤体积显著减小 n GDC-0449预防新的肿瘤的发生 n 多发性基底细胞癌的高危患者，有效的药物治
疗来代替多次手术，可避免手术导致的毁容
AACR , 2011
BRCA与乳腺癌
Flaherty et al. N Eng J Med, 2010
潜在问题——耐药性产生
n40%患者使用8-12个月后产生显著耐药 n耐药机制一：通过COT 激活MEK n耐药机制二：通过RTKs例如PDGFRβ 代偿MEK下游信号通路
Johannessen et al, Nature, 2010 Nazarian et al, Nature, 2010 Solit and Sawyers, Nature, 2010
靶向BCR-ABL的小分子抑制剂——Gleevec
q口服用药 q专一性强 q毒副作用小 q对正常细胞影响很小
2001年5月FDA批准 Gleevec上市，用于治 疗慢性粒细胞白血病
恶性黑色素瘤与B-RAF
n 丝-苏氨酸激酶, 是RAS通路下游MEK 的主要激活因子 n 60％的恶性黑色素瘤中存在B-RAF突变 n 90%B-RAF突变为持续活化的V600E突变
n单用：
BRCA1-/- 、 BRCA2-/- 细胞
n联合用药：增敏
烷化剂: temozolomide Topo I抑制剂: Irinotecan DNA交联剂: Cisplatin 离子辐射
Osteogenic sarcoma
Osteocytes
癌基因依赖型肿瘤：
Oncogene MYC RAS
HER2 B-RAF
EGFR
ABL PDGFR KIT PGFR3 ALK AURORA kinase RET
Cancer Lymphoma, Leukemia Pancreatic, thyroid, colon, NSCLC Breast, ovarian, NSCLS Melanoma, thyroid, colorectal NSCLC, glioblastoma, colon, pancreas CML Glioma, GIST GIST Myeloma ALCL Colon, breast
Hedgehog通路
n 正常情况
q 静息和激活两种状态
q 细胞分泌的Hedgehog抑制靶细胞 表面受体Patched (Ptch)，从而削 弱后者对效应分子Smoothened (Smo)的抑制作用
q 在早期发育过程中调节细胞的生 长和分化，但在健康的成年人中 呈静息状态
n 调控异常
q Hedgehog通路信号分子的突 变可导致部分肿瘤的恶性生长， 包括儿童最常见的脑部恶性肿 瘤髓母细胞瘤以及许多成年人 肿瘤，尤其是基底细胞癌
分子靶向药物十年启示——
癌基因依赖型肿瘤
(Oncogene Addiction)
n一种肿瘤、一个基因、一个药物
p乳腺癌——HER2 p慢性粒细胞性白血病——BCR-ABL p恶性黑色素瘤——B-RAF
癌基因依赖型肿瘤
癌基因依赖(Oncogene Addiction)： 肿瘤的发生和发展依赖于某一特 定癌基因的现象——Weinstein于 2002年提出