阿糖胞苷立项报告

阿糖胞苷项目介绍

一、基本情况

通用名称：阿糖胞苷

英文名称：cytosine arabinoside

化学结构式、分子式、分子量、基本理化性质

分子式：C9H13N3O5

分子量：243.22

开发企业：Heinrich Mack Nachf.GmbH & Co. KG

剂型：注射剂，100mg/5ml/瓶（规格不确定）

适应症：主要用于急性粒细胞白血病，为首选药；也用于急性淋巴细胞白血病及非淋巴细胞白血病的诱导缓解期及维持巩固期，慢性粒细胞白血病的急变期；对消化道肿瘤及恶性淋巴瘤等也有一定疗效。临床报道，阿糖胞苷与氟尿嘧啶、丝裂霉素合用（MFC方案），对消化道肿瘤的疗效明显高于单用。对病毒性角膜炎及流行性结膜炎亦有一定疗效。还用于重症水痘、带状疱疹、严重性疱疹性口腔炎、巨细胞包涵体病等。

上市时间：FDA: 中国：2000年

二、项目介绍

本品为主要作用于细胞S增殖期的嘧啶类抗代谢药物，通过抑制细胞DNA的合成，干扰细胞的增殖。本品为主要作用于细胞S增殖期的

嘧啶类抗代谢药物，通过抑制细胞DNA的合成，干扰细胞的增殖。阿糖胞苷进入人体后经激酶磷酸化后转为阿糖胞苷三磷酸肌阿糖胞苷二磷酸，前者能强有力地抑制DNA聚合酶的合成，后者能抑制二磷酸胞苷转变为二磷酸脱氧胞苷，从而抑制细胞DNA聚合及合成。本品为细胞周期特异性药物，对处于S期增殖期细胞的作用最敏感，对抑制RNA 及蛋白质合成的作用较弱。

本品为一种抗嘧啶类抗代谢药，主要作用于S期的周期特异性药。在细胞内由磷酸激酶活化，形成三磷酸阿糖胞苷（Ara-CTP）等抑制DNA 多聚酶，从而影响DNA合成；也可掺入DNA干扰其复制，使细胞死亡。但对RNA和蛋白质的合成无显著作用。属于一作用于S期的周期特异性药物，并对G1/S及S/G2转换期也有作用。

阿糖胞苷主要在肝内经胞苷脱氨酶脱氨而转变为无活性的阿糖尿苷，口服后在肠内易脱氨失效；癌细胞易产生抗药性。可能因脱氨酶含量增加使大量阿糖胞苷脱氨成为无效的阿糖尿苷之故。一次大剂量静脉注射，大约15分钟内即从血中消失，因此必须静脉滴注或分次静脉注射才能维持有效血液浓度。易通过血脑屏障，脑脊液中浓度约为血浓度的40%，因脑脊液中脱氨酶含量低，其生物半衰期长达2～11小时。主要由胆汁入肠和经肾排泄。24天后从尿中排出70一90%，主要为代谢物。

(1) 药效学

Ara-C的活动型是阿糖胞苷三磷酸（Ara-CTP）。Ara－C通过主动转运机制进入细胞后，在脱氧胞苷激酶（deoxvcytidine kinase)的作用下

磷酸化为阿糖胞苷一磷酸（Ara-CMP），再进一步磷酸化为阿糖胞苷二磷酸（Ara－CDP），最后变成活动型Ara－CTP。它可抑制DNA聚合酶（DNA polymerase）活力而抑制DNA的合成，Ara-CTP亦可搀入DNA 从而抑制DNA的起步，并抑制多核苷酸键的延长，干扰DNA的生理功能。

Ara－C还可抑制核苷酸还原酶的活性，由此可影响DNA的合成；Ara－C还可抑制膜糖脂及膜糖蛋白的合成，影响膜功能。此外，有少量Ara－C可搀入RNA，干扰其生理功能。

实验证明Ara－C的抗肿瘤作用强度，取决于瘤细胞内脱氧胞苷激酶和脱氧胞苷脱氨酶（deoxycytidine deaminase)活力的比率，这2种酶系统的作用完全相反，前者可使Ara-C活化为Ara-CTP，后者则脱氨形成阿拉伯糖尿苷（Uridine arabinoside，ara-U）而失效，高激酶及低脱氨酶有利于Ara-C的抗肿瘤作用，低激酶及高脱氨酶则不利于其抗肿瘤作用。

瘤细胞与Ara－C长期接触可产生抗药性，其机制为：1）膜转运Ara－C的能力下降，细胞内Ara－C浓度下降；2)癌细胞中脱氧胞苷激酶活力提高，代谢为Ara－C活动型的量减少；3)瘤细胞中脱氧胞苷脱氨酶含量增加，大量Ara-C代谢为Ara－U而失效；4)dCTP库容增加，阻断其他脱氧核苷酸合成；5)细胞内Ara－CTP的半衰期缩短；6)Ara －CTP与DNA聚合酶的亲和力下降；7)Ara－CTP从DNA离解出来。有些方法可克服抗药性，如采用四氢尿嘧啶核苷可抑制脱氨酶的活力，用大剂量胸腺嘧啶核苷及羟基尿可减少dCTP的库容等，但在临床上并

不能提高Ara－C的疗效。克服Ara－C抗药性的最有效措施是滴注大剂量Ara－C，每12h静脉滴注，每3h 3g/m2，一方面可提高Ara－C进入瘤细胞的速度及量，胞内Ara－C浓度可达100μmol/L，停止滴注后血中浓度可下降到1%；另一方面给予大剂量Ara－C后，其脱氨化合物Ara－U亦可大量产生，高浓度Ara－U可延缓S期，增强脱氧胞苷激酶的活力，并可促使Ara-C与DNA聚合酶的结合，从而加强Ara-C的抗肿瘤作用。临床上亦证明，大剂量Ara－C可提高难治性急性白血病的疗效，本品为细胞周期特异性药物，主要作用于S朗，延缓G1期，使细胞停留于G1-S期。

阿糖胞苷除有强大的抗肿瘤作用外，小剂量还有促分化作用。于0.1μmol/L浓度时阿糖胞苷可诱导HL－60细胞（早幼粒白血病细胞）向单核细胞系统分化，表现为分化的HL－60细胞出现吞噬功能及趋化性，呈硝基蓝四氮唑（NBT）反应阳性，丧失了在软琼脂培养基中形成集落及在裸鼠体内移植成活的能力；阿糖腺苷（Ara－A）也可诱导HL-60细胞分化。进一步研究证明，在1×10-7mol/L低浓度下与白血病细胞株HL－60及U－937细胞作用3d，阿糖胞苷在U－937细胞可完全消除C －myC的表达，对HL-60细胞可明显抑制C－myc的表达，而c-fos的表达则明显增强。癌基因的表达与细胞增殖及分化有密切关系，c－myc 的高表达可妨碍造血细胞进入终末分化。包括阿糖胞苷在内的各种分化诱导剂（如TPA、DMSO、维甲酸等），在体外诱导白血病细胞分化时，C－myc的表达迅速降低。C－fos的表达与血细胞沿单核/巨噬细胞系统分化有密切关系，小剂量阿糖胞苷在停止或降低HL-60细胞C－myC