甲状旁腺素与降钙素治疗骨质疏松症

甲状旁腺素与降钙素治疗骨质疏松症

1925年，Collip首次从甲状旁腺中发现第一种钙代谢调节激素，命名为甲状旁腺

素(PTH)，直到50年后才知道 PTH由84个氨基酸组Array成。1961年，Copp等首次在甲状腺C细胞中发现第

二种钙代谢调节激素，命名为降钙素(CT)，由32个

氨基酸组成。1970年，Deluck和Kodicek等首次在

维生素代谢产物中发现第三种钙代谢调节激素，命

名为活性维生素D3(1，25(OH)2D3)，实际上为甾体激

素。经过长期研究发现，人血中钙离子浓度的调节是全身性自身稳定机制中最为高度发达的机制之一，PTH、CT、1，25(OH)2D3三种激素的协调作用维持了骨代谢及血钙的平衡。在这三种激素中，PTH对血钙浓度的变化最为敏感。PTH 主要通过与骨、肾和肠三个靶器官细胞膜上特异性受体结合发挥药理作用，已知小剂量PTH 可促进骨形成。人CT在血浆中的半衰期很短，但鲑鱼CT半衰期较长，活性为人及哺乳动物的30-50倍。CT主要作用于破骨细胞，对骨吸收有较强的抑制作用。1，25(OH)2D3的特点是具有双向调节作用。钙代谢激素类药物的作用机理与体内的钙代谢调节系统有密切关系，钙代谢激素的发现过程本身就是作用机理研究的结果。

一刺激成骨细胞活性的骨形成药物——PTH类药物

骨质疏松症的治疗药物中，大部分是抑制骨吸收药，通过减少破骨细胞的生成或减少破骨细胞活性为主的药物来抑制骨吸收，防止骨量过多丢失。目前，尚缺乏刺激成骨细胞活性的骨形成药物。PTH类药物是目前最有前途的骨形成促进剂，将开发用于原发性骨质疏松症的防治。PTH的基本生理作用是刺激破骨细胞骨吸收，使钙、磷从骨骼中释放，促进肾小管对钙重吸收、抑制磷回吸收，增加25(OH)D3在肾脏转化为1，25(OH)2D3，促进肠道对钙、磷的重吸收。研究表明，PTH能直接增加破骨细胞数目，增加破骨细胞皱折缘，提高破骨细胞活性，促进骨吸收。然而PTH并非直接作用于破骨细胞，它通过作用于成骨细胞，刺激其释放破骨细胞刺激因子，促进骨吸收，还促进成骨细胞产生蛋白酶及氧自由基产生，改变骨骼微环境，活化破骨细胞。低浓度PTH能够刺激大鼠成骨细胞增殖、促进骨合成代谢。PTH诱导骨形成的作用与胰岛素样生长因子-I 、-II（IGF-I、-II）和β转化生长因子（TGF-β）有关。PTH还能短暂而迅速地促进c-fos等早期反应基因表达， c-fos基因对于PTH调节成骨细胞功能与分化具有重要作用。

PTH治疗绝经后骨质疏松症的临床研究已开展35年余。大规模临床试验表明， PTH 能够刺激骨形成，明显提高(每年7%到10%)骨密度，组织形态测定研究表明，PTH能够改善骨质疏松中的微结构，并能逆转以前曾经认为不能逆转的骨退化过程。有文献分析了PTH 治疗骨质疏松症的疗效和安全性，结果提示，对于绝经后骨质疏松症和糖皮质激素诱导的骨质疏松症妇女，PTH治疗能够降低椎体骨折的危险性，增加椎体的骨密度，但对非椎体骨折的长期安全性和疗效尚不明确。在男性中也观察到了对骨密度和骨折危险性的类似影响，

使用PTH治疗骨质疏松症时应当限制治疗时间（不超过2年）。

多项临床前研究显示，间歇性应用低剂量PTH能增加孵巢切除大鼠和猴椎体及皮质骨的骨量及机械强度。研究表明，PTH能增加成骨细胞数目和活性，通过引导骨内衬细胞转化为咸骨细胞，而不需要刺激前体细胞的增殖，其还可阻止成骨细胞凋亡。故而PTH类药物被认为是目前最有前途的骨形成促进剂，将开发用于原发性骨质疏松症的防治。

Lindsay等的研究显示，hPTH可减轻骨质疏松症患者骨痛，使碱性磷酸酶、骨钙素和I型胶原羧基端延长肽水平增加，尿羟脯氨酸也增加，表明PTH可加快骨转换。PTH

增加骨吸收指标水平，但骨吸收指标较骨形成指标改变晚、程度轻。

一项多中心研究报告，PTH(1-34) 使中老年骨质疏松症患者髂棘骨量增加70％，新形成的骨骼形态结构正常，未观察到高钙血症或其它不良反应。

Hodsman等采用hPTH（1-38）治疗骨质疏松症，1个月后髂骨松质骨矿化表面和骨形成率增加，破骨细胞数目及侵蚀周径也增加，6个月后观察到松质骨骨小梁厚度增加。

Finkelstein等用hPTH（1-34）治疗绝经早期妇女，观察到腰椎骨密度增加3.4％，而对照组骨密度降低3.5％，提示PTH可预防原发性骨质疏松症。

2000年Hodsman 等对29例严重骨质疏松症患者进行PTH(1-34)单独或联合降钙素治疗，2年后观察到两组松质骨骨形成率及皮质骨厚度明显增加，骨转换率增加3倍，PTH(1-34)单独治疗与联合降钙素治疗，疗效无差异。

二作用于神经中枢特异性受体的钙代谢调节激素——降钙素

第二种钙代谢调节激素降钙素，是由32个氨基酸组成的多肽激素，分子量为

一种内源性激素。具有降血钙和降血磷的作用。骨

和肾都是降钙素的靶组织，降钙素注射后15分钟，

即观察到破骨细胞的活动受抑制，数量减少，使骨

骼中钙的释出减少，而血液中钙进入骨骼的过程仍

继续，从而血钙降低。降钙素可抑制近端肾小管对钙和磷的重吸收，小剂量降钙素抑制小肠钙的吸收，而大剂量降钙素可促进小肠钙的吸收。它作用于破骨细胞的受体，短期迅速抑制破骨细胞活性，抑制破骨细胞前体向破骨细胞转换，从而减少破骨细胞数量，抑制骨吸收。降钙素的长期作用主要表现在控制骨损害，改善骨质量，提高骨骼的强度，从而降低骨折发生率。降钙素的骨内作用是降钙素长远镇痛的基础，已被用来治疗各种骨病引起的骨痛。其对骨质疏松症的治疗有两个方面的作用，止痛作用和抑制骨吸收及降低骨转换率，减少骨丢失。降钙素作用于神经中枢特异性受体，升高β内啡肽水平，降钙素还能阻止钙离子进入神经细胞，抑制疼痛介质前列腺素的合成。降钙素通过抑制破骨细胞介导的骨吸收，但骨形成未受到同等抑制，骨形成相对增强，使骨量增加，短期单独使用降钙素不能使骨量增加，长期单独使用降钙素能否使骨量增加尚存在不同看法。但降钙素长期应用会导致降钙素受体的减少，必须在治疗时加以注意。目前临床上短期应用多利用其镇痛作用，可以获得比较满意的止痛效果。该类制剂可作为高

转换型骨质疏松症患者腰背痛(特别是椎体急性骨折时)的首选治疗药物。但骨质疏松所致