1997年诺贝尔生理学及医学奖

• 经由氨基酸的定序分析测定，PrPC与PrPSC 的胺基酸链虽然相同，但以分子模拟，比 较PrPC与PrPSC的蛋白质二级结构(secondary structure)，发现PrPC的主要结构是α-螺旋， 正常PrPC的胺基酸链会折迭成四个α-螺旋。 几乎没有β-片状折迭的结构；但改变后的 PrPSC，却以β-片状折迭结构为主，因为突 变的胺基酸使PrP无法形成稳定的α-螺旋状 结构，而转化成致病性的PrPSC，而且PrPSC 的溶解度极低。
4、主要荣誉及奖项
• Potamkin奖，阿尔茨海默氏病的研究，美国神经学学会，1991 • 哥伦布研究，美国国立卫生研究院生物医学Quincentennial发现 奖，1991 • 1992年大都会生命医疗研究基金会奖，1992 • 迪克森杰出科学成就奖，美国匹兹堡大学，1992 • 查尔斯A.达纳创业成就奖，1992 • 1993年Lounsbery特别奖，NAS，1993 • 盖尔德纳基金会杰出成就奖的医学科学，1993 • 百时美施贵宝水库神经科学奖杰出成就，1994 • 1994年拉斯克基础医学研究奖，阿尔贝和玛丽拉斯克基金会， 1994 • 保罗埃利希奖，保罗埃尔利希基金会和德意志联邦共和国， 1995 • 沃尔夫医学奖，以色列沃尔夫基金会和国家，1996 • 庆应义塾国际医学科学奖，庆应义塾大学，东京，日本，1996
• 1992年，阮病毒研究人员得到了阮病毒蛋 白在脑疾病病理发生中起作用的确凿证据。 他们设法消除了小鼠中编码肮病毒蛋白的 基因，得到了所谓的剔除小鼠。当把这些 阮病毒基因剔除小鼠置于致病阮病毒蛋白 制剂环境中时，发现它们完全抗感染。重 要的是，把阮病毒基因重新导入这些剔除 小鼠，它们又对感染易感了。尤其奇怪的 是，缺少阮病毒基因的小鼠看起来很健康， 提示正常阮病毒蛋白在小鼠中不是一种必 需蛋白，它在神经系统中的功能还不清楚。
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根据感染脑区的不同，特定类型疾病的典 型症状明显不同。当小脑患病时，调节身 体运动的能力下降。如果大脑皮层患病， 记忆力和精神敏锐度受到影响。丘脑特异 性阮病毒干扰睡眠而导致失眠，感染脑干 的阮病毒主要影响躯体运动。
六、总结
• 斯坦利· 普鲁西纳的发现打破了人们对病原 体的狭窄的定义，发现了蛋白质不依靠传 统遗传过程复制自己的途径，补充了中心 法则。阐明了脑瘙痒病的致病原因及机理， 这可能让脑部疾病患者、或相关疾病患者 得到更好的医疗方法，对治疗该类疾病做 出了巨大贡献。其获得诺贝尔生理学与医 学奖是实至名归。
1997年诺贝尔生理学与医学奖
一、获得者——斯坦利· 普鲁西纳
1、1997 年诺贝尔生理医学奖颁发给美国加州大学 旧金山分校的史坦利· 布鲁希纳 (Stanley Prusiner) 教授。这项殊荣是肯定布鲁希纳教授在研究引起 人类脑神经退化而成痴呆的古兹菲德-雅各氏病 (Creutzfeldt-Jakob disease, CJD) 病原体的贡献。发 现了朊蛋白（PRION）,并在其致病机理的研究方 面做出了杰出贡献。
五、阮病毒致病机理
• 阮病毒主要的致病途径有两种：
• ①动物进食了含有阮病毒的食物从而导致 致病。包括：羊的搔痒症、牛的疯牛症、 猫科动物的传染性貂脑病、鹿及麋鹿等动 物的消耗症、人类的Kuru病等。
• ②自身阮蛋白基因的突变导致阮蛋白的变 异而引起的疾病。包括：库雅症、运动失 调的GSS症、及致命性家族失眠症。
• 1982年，布鲁希纳在其实验室中，纯化出 引起CJD病的病原体，并且证明该病原体只 有含蛋白质，而不含任何的核酸成分，布 鲁希纳医师将这新发现、特异的病原体命 名为普恩蛋白质，简称为PrP。 • PrP在结构上有两种型式，生化分析也发现 突变的PrP比正常的PrP更不容易被蛋白酵素 所分解，显示出这两种蛋白质在型式上的 差异。
• 1984年，普鲁西纳及其同事们分离了一个 基因探针，随后表明阮病毒基因存在于所 有检测的动物中，包括人类在内。 • 然后，普鲁西纳等从一名人新型克雅氏病 (CJD，即与疯牛病相似的病或疯牛病在人身 上的变型)病人体内分离到了阮蛋白的基因， 并发现在其750个碱基对中有一个是不正常 的，因而致使病人的普里昂由基因编码产 生了脯氨酸并取代了正常的亮氨酸。
三、背景
• 早在1913年左右，库兹菲德医师和另外一位医师雅各布， 发现了一种未知的疾病，就被命为库兹菲德-雅各布氏症 (简称库雅氏症，或CJD)。 • 1950年时，在新几内亚高地有一个食人的原始部落，爆发 了一种未知的疾病，当地的人称此病为枯鲁(kuru)。
• 在随后的几年之中，陆陆续续的又在几个不同的国家，分 别传出了类似的疾病，不论是在人类、或在动物身上都有 许多新的发现；例如在英国的羊搔痒症(Scrapie)、在美国 的传染性貂脑病(TME，transmissible mink encephalopathy)， 甚至最近由1996年起在英国爆发的疯牛症；发病时的病征 都与前述情况相似。
二、获奖原因
• 发现了阮病毒(病毒蛋白)-----一种导致大脑消蚀性疾病的B 病原体，并解释了感染的一种新的生物学理论。Stanley Prusiner认为阮病毒同众所周知细菌，病毒，真菌类，寄 生虫等一样也是一种感染因素之一。它同人体内的其他蛋 白质一样存在，且对人体无害。但当它的结构发生改变时， 就会使人体致病。比如人类最严重的脑部病变痴呆。阮病 毒疾病包括Gertsmann-Straussler-Scheinker(GSS),家族遗传 性失眠症(FFI)，克劳伊氏病(CJD)，迟发性海绵状脑病(BSE) 等病。阮病毒为这类疾病的诊断和治疗提供了广泛的前景。
3、任命和专业活动
• 1974年至1980年，神经学助理教授，加州大学， • 1976至88年，讲师，加州大学旧金山分校生物化学 与生物物理学系， • 1979年至1983年，助理教授病毒学，加州大学伯克 利分校 • 1980-81，神经病学副教授，加州大学旧金山分校 • 1981-84，神经病学副教授，加州大学旧金山分校 • 1983-84，病毒学副教授，加州大学伯克利分校 • 1984年 -，神经病学教授，加州大学旧金山分校 • 1984年 -，病毒学教授，加州大学伯克利分校 • 1988年 -，生物化学教授，加州大学旧金山分校
• 而普鲁西纳的发现就恰恰打破了这些旧有 的观念，引起这些病的元凶——阮病毒，仅 仅含有蛋白质而已，并没有什么核酸物质， 也就是说，所谓的慢病毒并不存在。 • 同时地，它也破坏了所谓的生物中心法则。
四、研究历程 • 1972年，他在旧金山医学院当医生，当时 他的一位60岁的女病人死于克罗伊茨费尔 特—雅各布病(Creutz. feldt-Jakob Disease, CJD)引起的痴呆症。自此开始长达10年的研 究，终于在1982年发现了阮病毒，这是除 细菌、病毒、真菌和寄生虫外的一种新的 致病物质。1984年，分离出一种基因探头， 并证明阮病毒基因存在于人和动物中，分 正常和致病两种。1992年，又发现阮病毒 在脑病致病方面起作用。
• 通常情况下动物体内只含有正常的阮蛋白 （PrP或PrPC），正常的PrPC在体内数量相 当少，通常不致病。其转换为不正常阮蛋 白（PrPSC）的几率并不高。 • 但当体内基因突变或有外源PrPSC侵入后， PrP转化为PrPSC的速率就大大加快，从而致 病。
• 至于PrPSC如何诱发正常的PrPC转变结构？ 目前有一种结晶的理论，PrPSC进入神经细 胞后，就取代原来的PrPC成为晶种，使得以 后所制造出的蛋白质结构，会仿照PrPSC的 形式，并形成连锁反应，使细胞充满不正 常的蛋白质。
• 在普鲁西纳以前，人们一直认为这些病的 是由一种未知的慢病毒所引起的。一致认 为有一种慢病毒，侵入人或动物的体内就 躲起来，等到慢慢作用了许久之后，才突 然发病。科学家们一直在找这种慢病毒， 但是长久以来，这种慢病毒一直是科学之 谜。
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• 并且在以往的观念中，引起人类和动物疾 病的病原体种类很多，按这些病原体结构 的复杂成度，以及个体的大小，病原体包 括多细胞真核生物，单细胞真核的原生生 物、原核生物的细菌，介于细菌和病毒间 的立克次体、衣原体、支原体，以及不具 有任何细胞结构的病毒、类病毒等。但不 论病原体是什么，都会含有特定的遗传物 质。
自1987 年以来，布鲁希纳是继利根川进 (Susumu Tonegawa) 之后单人获得诺贝尔医学奖。过去五十年 也只有十人享有单人获得医学奖的殊荣，这更显示出 布鲁希纳卓越的贡献。
2、个人简介
• 1942年，出生于美国爱荷华州 • 1964年，在宾夕法尼亚大学取得文学学士 学位 • 1968年，宾法尼亚大学宾法尼亚州医学院 取得医学博士 • 1968-69年，加利福尼亚大学医学院任实习 医师 • 1972-74年，在加州大学神经内科任住院医 师，