高氯酸非水滴定法中醋酸汞割除研究(楼永军)

讨 论
以下讨论有些来源于中检所、上海所、陕西所 等兄弟省所试验工作。特此表示感谢！ 方法的原理： 滴定药物的酸根部分 用电位法能测得两个拐点，两拐点之间的滴定体积 用于含量计算（第一等当点是滴定溶液中游离的酸 根，在第二等当点则是滴定溶液中键合的酸根）
讨 论

方法的借鉴： BP2007的革除方法，并非均可以照搬， 必须用国产样品进行复核验证。 国产某些品种（如盐酸氯丙嗪、盐酸地 芬尼多、盐酸苯海索），NaOH滴定法含量均 高于HClO4法的结果；而合资企业的样品两法 测定结果几乎无差异。分析原因，可能与企 业的合成工艺有关。
USP30
滴定法[HClO4 VS(0.1mol/L)＋ Hg(Ac)2TS] 滴定法[HClO4 VS(0.1mol/L)＋ Hg(Ac)2TS] 永停滴定 [NaNO2 (0.1mol/L)]
Fra Baidu bibliotek
EP5/BP2007
滴定法[NaOH VS(0.1mol/L)+ 0.01mol/LHCl 两突跃间体积] 滴定法[NaOH VS(0.1mol/L)+ 0.01mol/LHCl 两突跃间体积 滴定法[NaOH VS(0.1mol/L)+ 0.01mol/LHCl 两突跃间体积
背 景

2010版中国药典，我所承担6个品种： 盐酸金刚烷胺：
盐酸金刚烷胺片 盐酸金刚烷胺胶囊 盐酸金刚烷胺颗粒剂
盐酸阿米洛利：
盐酸丁卡因：
方 法
方法的选择
★ 参考国外先进药典收载的方法
ChP2005 盐酸金刚烷胺
滴定法[HClO4 VS(0.1mol/L)＋ Hg(Ac)2TS] 滴定法[HClO4 VS(0.1mol/L)＋ Hg(Ac)2TS] 滴定法[HClO4 VS(0.1mol/L)＋ Hg(Ac)2TS]
含量（％） 96.6
结 果

盐酸金刚烷胺颗粒拟定ChP2010含量测定结果
规格 12g：140mg 生产厂家 山西迈迪制药有限公司 山西迈迪制药有限公司 批号 20060601 20070301 20070801 576113 含量（％） 101.2 100.6 99.9 103.7
6g：60mg
★制剂：向制剂中加入已知量的被测物进行测 定回收率。
方 法
方法的操作：
取本品约适量（0.15~0.25）g，精密称定， 加0.01mol/L盐酸适量（5~10ml）与乙醇适量 （50ml，可加入适量蒸馏水）使溶解，照电位 滴定法，用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定， 读取两突跃点的体积之差。（制剂需进行适当 前处理， （如用乙醇溶解提取）取滤液进行测 定） 仪器：瑞士万通809Titrando 电极：6.0229.100
拟定ChP2010 (％) 99.6 99.6 99.7 99.4 99.7
广东逸舒
20071101 20080101 060701
北京燕京
070502
070503
99.8
99.8
结 果

拟定ChP2010方法滴定曲线（盐酸阿米洛利）：
结论：修订前后含量测定结果一致，两个滴定突越明显，修订后方法可行。
背 景
各国药典革除汞盐工作
BP（走在前列）收载品种革除汞盐情况： 1988年版均采用含醋酸汞试液的方法； 1993年版开始革除汞盐工作； 2004年版收载的180个品种中： 革除汞盐品种171个；保留品种9个。
背 景

BP2007、USP30与ChP2005共同收载品种的革除 汞盐情况：
共计
JP15
滴定法[NaAc VS(0.1mol/L) 回滴HClO4 VS(0.1mol/L)]
拟定ChP2010
参照
EP5/BP2007 收载的方法
盐酸阿米洛利
/
滴定法[HClO4 VS(0.1mol/L)＋ 醋酐]
盐酸丁卡因
方 法
方法的验证
★原料药：用拟定的方法测得结果与ChP2005 年版收载的方法测得的结果进行比较。
。
结 果


盐酸金刚烷胺片（USP30、BP2007、EP5.0和JP15均未收载 ）来源：
东北制药总厂二公司生产（批号：20080301、20080302）



盐酸金刚烷胺胶囊（USP30（GC法）、BP2007收载（用氢氧化钠中和、己烷提 取后非水滴定 ） ）来源：
蒙古元和药业股份有限公司（批号：070701和080101） 吉林平安行药业有限公司（批号：20070501、20071101、20080301）
生产厂家 东北制药总厂二公司 批号 含量（％）
20080301
20080302
101.5
102.4
结 果

盐酸金刚烷胺胶囊拟定ChP2010含量测定结果
生产厂家 批号 070701
内蒙古元和药业 080101 20070501 吉林平安行药业 20071101 20080301 97.9 100.4 102.0 99.6
批号 AMH0509001 AMH071201 AMH071202
ChP2005（ %） 100.8 100.4 100.5
拟定ChP2010（ %） 100.1 100.3 100.8
结 果

拟定ChP2010方法滴定曲线（盐酸阿米洛利）：
结论：修订前后含量测定结果一致，两个滴定突越明显，修订后方法可行。


盐酸金刚烷胺颗粒（USP30、BP2007、EP5.0和JP15均未收载 ）来源：
山西迈迪制药有限公司 （规格为12g：140mg 批号：20060601、20070301； 规格为6g：60mg 批号：20070801和576113） 哈药集团三精黑河药业有限公司 （规格为6g：60mg 批号：070507、080206和080207）。
讨 论
方法的适用：
并非所有盐酸盐均可采用NaOH滴定法革 除汞盐，如盐酸苯乙双胍就没有出现第二个 突跃点。
讨 论

方法的权衡： 从方法看，革除汞盐的NaOH法似乎优于HClO4法， 其实在应用中不尽然，需要全面权衡。 方法选择的关键，取决于样品性质，不能简单 的说方法本身的优劣，更确切地说，应该是样品更 适合哪个方法。
生产厂家 回收率% 平均回收率% RSD% 101.84 80％ 100.99 101.05 100.92 内蒙古元和药业 100％ 100.90 101.04 101.10 120％ 101.40 101.83 100.23 80％ 99.89 100.96 100.01 吉林平安行药业 100％ 100.18 100.22 100.15 120％ 100.75 101.21 100.4 0.46 101.2 0.37
结 果

盐酸金刚烷胺颗粒对照品加入法回收率测定结果
生产厂家 回收率% 101.54 80％ 102.56 101.66 101.11 山西迈迪制药有限公司 100％ 99.96 101.10 100.02 120％ 100.05 99.86 100.9 0.95 平均回收率% RSD%
结 果

盐酸金刚烷胺片拟定ChP2010含量测定结果
浙江省所承担的2010版中国药 典高氯酸非水滴定法革除汞盐 工作汇报
浙江省食品药品检验所化药室 楼永军 2009年3月19日 台州
内 容
背
景 方 法 结 果 讨 论
背 景

时代进步的必然—环境保护、建设生态文明、可持续发展
醋酸汞为有机汞盐，对环境和生态的影响剧大，毒性大 于金属汞和无机汞化合物，更容易发生中毒。 汞盐的性质以及它容易导致扩大污染的特点，均会对现 在与未来的人类生存环境造成影响与威胁。 所以已被我国（1998年）和其他国家明文列入危险废物 名单，并对它的使用和处理进行了严格规定和要求。

结 果

盐酸金刚烷胺片对照品加入法回收率测定结果
生产厂家 80％ 回收率% 100.29 101.23 平均回收率% RSD%
100.41
99.78 东北制药总厂二公司 100％ 100.13 100.57 100.8 0.71
100.80
120％ 101.71 101.86
结 果

盐酸金刚烷胺胶囊对照品加入法回收率测定结果


结 果

盐酸金刚烷胺ChP2005与拟定ChP2010含量测定结果比较
批号 ChP2005 (％) 拟定ChP2010 (％)
生产厂家
KY－AH－M20080210
普洛康裕 KY－AH－M20080211 KY－AH－M20060429 080217 浙江迪尔 080219 080220 200803806
从革除试验工作看（一些品种对于方法有选择性）


从欧州药典采用双拐点方法品种规定含量为98.0-102.0％的限度看（该 方法本身误差偏大）
从英国药典2004至2007版品种方法的修订看（一些品种从NaOH法又改回 HClO4法）

谢 谢！
加汞盐法 HClO4滴定
除汞盐法 HClO4滴定 NaOH滴定 （含醇制） 22 38 HPLC法 其它 1（旋光）； 1（硫氰酸铵滴定）
BP2007
65
3
USP30
52
36
15
1（亚硝酸钠滴定）
ChP2005
88
88
背 景
中国药典2005年版收载的88个品种，均采用
加入醋酸汞试液的高氯酸非水滴定法。 中国药典2010版修订之际，解决这个问 题的时机？
结 果
盐酸丁卡因来源：

广东逸舒制药有限公司 （批号20060501，20071101，20080101） 北京燕京药业有限公司 （批号060701，070502，070503）

结 果

盐酸丁卡因ChP2005与拟定ChP2010含量测定结果比较
生产厂家
批号 20060501
ChP2005 (％) 99.8 99.9 99.9 99.7 99.8
结 果

拟定ChP2010方法滴定曲线（盐酸金刚烷胺颗粒）：
结论：修订后含量测定方法回收率良好，两个滴定突越明显，修订后方法可行。
结 果
盐酸阿米洛利来源：

杭州民生药业集团有限公司 （批号：AMH0509001 、AMH071201 、 AMH071202 ）
结 果

盐酸阿米洛利ChP2005与拟定ChP2010含量测定结果比较
哈药集团三精黑河药业有限公司
070507
080206 080207
98.2
100.0 100.3
结 果

拟定ChP2010方法滴定曲线（盐酸金刚烷胺片）：
结论：修订后含量测定方法回收率良好，两个滴定突越明显，修订后方法可行。
结 果

拟定ChP2010方法滴定曲线（盐酸金刚烷胺胶囊）：
结论：修订后含量测定方法回收率良好，两个滴定突越明显，修订后方法可行。
99.8
100.0 99.9 100.1 99.5 99.6 100.1
100.5
100.2 100.4 100.1 99.9 100.0 100.3
东北制药总厂
200803807
200803808
99.9
100.4
100.6
100.6
结 果

拟定ChP2010方法滴定曲线（盐酸金刚烷胺）：
结论：修订前后含量测定结果基本一致（略有偏高，但均在限度范围之内），两 个滴定突越明显，修订后方法可行
结 果
以下结果有些来源于本所韩加怡、贾飞的试验工作。特 此表示感谢！
盐酸金刚烷胺来源：

浙江迪耳药业有限公司（批号：080217、080219 、 080220） 浙江普洛康裕制药有限公司（批号：KY-AH-M20080210、 KY-AH-M20080211 、 KY-AH-M20060429） 东北制药总厂二公司（批号：200803806、200803807 、 200803808）