萘普生的合成1

评价：原料易得，但步骤长，反应操作繁琐 收率较低。
3、腈醇法
O CH3 CH3O N a C N /C 2 H 5 O H OH CH3O H 3C CN
CH2 -H 2O K O H /H 2 O C OOH H 2 /P d - C /C H 3 O H CH3O
CH3 C OOH
CH3O
评价：酮基与氰醇之间存在可逆平衡，收率较低。同时，氰化钠剧毒！！
CHO CH3
本法的不足之处是氢甲酰化的区域选择性差，中间体醛 需经液相色谱分离。
小结
目前应用不对称催化反应工业生产萘普生的制药公司不多， 但是不对称催化反应具有路线短、成本低、产物光学纯度高、 环保问题易解决等优点。 因此，无论从经济效益，还是从环境保护来看，这种技术是生 产萘普生的最佳选择
萘普生的合成法
一 以 2-（6-甲氧基-2-萘）丙烯酸 二 以 6-甲氧基-2-萘乙烯 三 以 6-甲氧基-2-溴萘 四 以 6-甲氧基萘 五 6-甲氧基-2-乙酰萘 1、Darens反应合成法 2、氰乙酸乙酯缩合法 3、腈醇法 4、二氯卡宾法 5、羰基加成法 六 以6-甲氧基-2-丙酰萘 1、直接重排法 2、a-卤代丙酰萘重排法
药理及应用
该品有抗炎、解热、镇痛作用为 PG合成酶抑制剂。口服 吸收迅速而完全，1次给药后 2～4小时血浆浓度达峰值，在 血中99%以上与血浆蛋白结合，t1/2为13～14小时。约95%自 尿中以原形及代谢产物排出。对于类风湿性关节炎、骨关节 炎、强直性脊椎炎、痛风、运动系统（如关节、肌肉及腱） 的慢性变性疾病及轻、中度疼痛如痛经等，均有肯定疗效。 中等度疼痛可于服药后1小时缓解，镇痛作用可持续7小时以 上。对于风湿性关节炎及骨关节炎的疗效，类似阿司匹林。 对因贫血、胃肠系统疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、吲 哚美辛等消炎镇痛药的病人，用本药常可获满意效果。可安 全地与皮质激素合用，但与皮质激素合用时，疗效并不比单 用皮质激素时好。该品与水杨酸类药物合用也不比单用水杨 酸类好。此外，阿司匹林可加速该品的排出。
O CH3 CH3O H 2 /R a n e y Ni CH3 O H C O /P d Cl ( P P h ) 2 3 2
CH3O
CH2 C OOH CH3O CH3O
CH3 C OOH
评价：本法试剂消耗少，反应步骤也少，原子经济性好！！
以6-甲氧基-2-丙酰萘为原料的合成路线
1、直接重排法
CuBr 2 , CH 3 OH
CH3O
CH3O Br
CH3
EtC OCl ,AlCl 3 ,CH 2 Cl 2
O CH3
O
H 3C CH3
CH3
CH3O Br
C H 2 Cl 2 , AlCl 3
CH3O
CH3
OH
O
C H 3 O H ,C u Br 2
Br CH3O
CH3
OH
Ts O H
CH3
H C O OH CH3
国外以此法进行了工艺生产，但过度金属催化剂的分离和循环使 用以及产物分离的困难，并且1.37*10∧4的高压也大大限制了其 推广使用。
（2）不对称的甲酰化
H CH2 CH3O
1 2
H K Mn O 4 C OOH CH3 CH3O
.H 2 /C O CH3O
.Ts O H /P y
CH3
O
O CH3 Br
Zn O
C OOH CH3O
CH3O
优点：条件适宜，产率高。 缺点：合成路线长
以6-甲氧基-2-乙酰萘为原料的合 1、Darens反应合成法 成路线
O CH3 CH3O
Cl C O O C 2 H 5 /R O N a
H 3C
O CH3O O
O
CH3
1
Na OH H Cl
CH3O
4、二氯卡宾法
O CH3 CH3O C H Cl 3 / K O H / T E A B OH CH3O CH3 H 2 /R a n e y Ni KPa 980 CH3O C OOH
CH3
CH2
+
来自百度文库CH3O
C OOH
评价：所用原料较便宜。但是二氯卡宾中间体活性高，副反应不可避免。
5、羰基加成法
O O Me
CH3O
CH3 .N a O H Br H CH3O Br CH3 C OOH
.H Cl
K H 2P O 4
评价：L-酒石酸酯价廉易得 各步反应条件温和，产率高 而且光学收率也很高。 国外已应用于工业生产。
2、不对称催化合成
（1）不对称氢化
C OCH CH2 CH3O H 2 /R* CH3O
以 6-甲氧基-2-萘乙烯为原料
CH3
+
CH3O
HCN
Ni(C O D) 2 L*,C 6 H 6 CH3O H
CN
CH3 C OOH CH3O
R'O O L*= R'O R 2P O XY O PR 2
C OD = R'=PhC H XY= O Ph R = 3 , 5 -(C F 3 ) 2 C 6 H 5
O P b ( O Ac) 4 CH3O CH3 CH3O CH3 C OOH
1
CH3 .N a o h .H C l CH3O C OOH
2
2、a-卤代丙酰萘重排法
O N H Br 3 CH3O CH3 CH3O Br O CH3
C H( O C H 3 ) 3
C H 3 S O 3 H /C H 3 O H
优点：温度合理，路线短，收率好. 缺点：HCN有剧毒，难处理。
以 6-甲氧基-2-溴萘为原料
Mg Br
Br
Mg/T H F
CH3O
CH3O
Br ONa H 3C O
CH3O CH3 C OOH
优点：工艺路线短，收率高。 缺点：Grignard 反应条件苛刻，安全生产要求高。
以 6-甲氧基萘为原料
萘普生的不对称合成
O O O Me O O O Me
1、分子内的不对称诱导合成
O CH3 Me O
O
O O Me OH OH
Me O
CH3O O Me O O B r 2/C C l 4 H CH3O Br CH3 C OOH H CH3O Br N i- Al H CH3O Br O CH3
1 2
萘普生简介
• • • • 中文名：萘普生 CH3 英文名：Naproxen 拼音名：Naipusheng C OOH 化学名：（+）-（S） CH3O -α -甲基-6-甲氧基2-萘乙酸 理化性质：该品为白色或类白 • 结构式： 色结晶性粉末；无臭或几乎无 • 分子式：C14H14O3 臭。在甲醇、乙醇或三氯甲烷 • 分子量：230.26 中溶解，在乙醚中略溶，在水 中几乎不溶。
Me O
O Me CH3 Br
CH3 L e w ns a cid C OOCH3 CH3O CH3 C OOH
CH3O
1
.N a o h CH3O
在Lewis酸催化下经1,2-芳基重排得到萘普生甲酯。
.H Cl 2
评价：本工艺原料易得，收率高，产品质量好，成本低 国内已经成功应用于生产。
小结
萘普生的合成线路较多，各种方法均各有优缺点。 目前，国内多以Darzens 法和α -卤代丙酰萘1,2芳基重排法组织生产。
CH3 CHO
[ O]
CH3 C OOH CH3O
2
优点：原料易得，收率较高 ，成本较低，各步反应的工 艺条件要求不高，易于工业化。
缺点：反应收率偏低，副反应也较难控制，所用溶剂毒性大。
2、氰乙酸乙酯缩合法
O O CH3 CH3O C N C H 2C O O C 2H 5 Ac O N H 4 / Ac O H O H 3C H 2 O 2 /N a 2 W O 4 O CH3O CH3 KOH HCL CH3O C OOH O CN CH3 KOH HCL CH3O OH H 3C CN CN CH3O H 3C O CH3
萘普生的不对称合成 一 分子内的不对称诱导合成 二 不对称催化合成
以 2-（6-甲氧基-2-萘）丙烯酸为原料
H 2 ,[R u Cl( P-c ym e n e)]
C O OH CH3O
CH3 C OOH
0℃，24h，甲醇
CH3O
在甲醇溶剂中和0℃条件下，催化氢化2一(6一甲 氧基一2一萘基)丙烯酸，产物的化学收率为100％，对映选择性为 97％。 优点：均相催化具有活性高、选择性好等 缺点：均相催化剂与产物的分离十分困难，而且催化剂很难循环使用。