第七章 细胞信号转导异常与疾病
第七章细胞信号转导异常与疾病精品PPT课件
ßR 融入， 证实该途径 。
用异丙肾致cAMP增多，
用心得安可阻断该反应。
（二）、Gi途径
Ach-M2R\Adr- α 2R-Gi- AC (-) - cAMP -PKA (-)
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β-肾上腺素能受体、 胰高血糖素受体
α1-肾上腺素能受体 M2-胆碱能受体、血管紧张素Ⅱ受体
Gs蛋白
(＋) (－) 腺苷酸环化酶（CA）
11
12
分类: 根据G α 功能可分 Gs： stimulationG ，分子量4 . 5万，能使 AC激活，都有CTx结合区。 Gi ： inhibitionG，分子量4万，能使AC抑 制，都有PTx结合区。 Gp-激活磷酯酶（phospholipiase）的G蛋白 Gq-激活PLCβ介导IP水解。 Gt-与视觉有关 Ggust-与味觉有关 其他功能不明者用x、o或数字表示 如：Go 或Gx
岛素在糖代谢中的作用。
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2. RTK介导的信号转导通路 （一）、 RTK-Ras-MAPK-ERK通路 （二）、 RTK-PLCr-DG-PKC- MAPK通路 （三）、 RTK-PI3K- MAPK通路 RTK的配体包括EGF，PDGF，Insuline, 多种应激原，促炎细胞因子也可激活MAPK 通路。
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GPCR：G蛋白偶联受体，有7个跨膜段，目前是受体 中最大的超家族（人类基因组中第三大家族），包
括肽类激素受体、 α、ß、M受体等 GPCR配体：
激素类：PTH、TRH、ADH、NA、Ach等 神经递质、神经肽、趋化因子、光、气 味 多种药物： ß阻滞剂（心得安），组胺拮抗
剂（酮替芬），抗胆硷药（阿托 品），阿片等。
7
4、转录因子：AP-1、SRF、CREB、NFkB、 ERK、STAT等
细胞信号转导异常与疾病(ppt)
细胞信号：
• 生物细胞所接受是的信号既可以物理信号（光、 热、电流），也可以是化学信号，但是在有机 体间和细胞间的通讯中最广泛的信号是化学信 号。
• 化学信号一般通过受体起作用，故又称为配体 （ligand），从产生和作用方式来看可分为内 分泌激素、神经递质、局部化学介导因子和气 体分子等。
• 一种配体常可以有两种以上的受体。
细胞信号转导异常 与疾病(ppt)
（优选）细胞信号转导异常与 疾病
Cell signal transduction
signal
cell
Biological change
Proliferation Differentiation
Metabolism Function Stress Apoptosis
GDP
G
GTP
G
◆ G蛋白激活：GTP与Gα相结合 ◆ G蛋白失活：GTP酶水解GTP
激活态和失活态可以相互转化。
G蛋白活性的调节
受体
GDP
GDP G
G
GTP
效应蛋白 G
效应蛋白
GTP G
• G蛋白与激活态G蛋白的相互转换，在信号转 导的级联反应中起着分子开关的作用。当 GPCR被配体激活后， G 上的GDP被GTP所 取代，这是G蛋白激活的关键步骤。
oror lossdisease
第一节 细胞信号转导的概述
细胞信号转导的概念：（concept）
细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信号分子的刺激， 经细胞内信号转导系统转换而影响其生物学功能的过程。
signal
cell
Biological change
Proliferation Differentiation
07信号转导异常与疾病
GTP酶抑制，Gs α 持续激活 AC活性↑， cAMP↑
GH分泌↑
(2)表现 (manifestations)
v肢端肥大 v身材高大
四 多个环节细胞信号转导障碍
Ⅱ型糖尿病 高血压病
肿瘤
多数癌基因的表达产物是细胞信号 转导系统的组成 成分，主要包括：
1．表达生长因子样物质 2．表达生长因子受体类蛋白 3．表达蛋白激酶类 4．表达信号转导分子类 5．表达核内蛋白类
复习思考题：
1.解释：细胞信号转导；跨膜信号转导 2.细胞信号转导的主要途径有哪些？ 3. 家族性高胆固醇血症的可能发生机制是
什么？霍乱的发生机制是什么？
4.血管紧张素II加强心肌收缩的机制什么？ 5. 糖皮质激素与受体结合后如何发挥抗炎
作用？
6.EGF的促细胞生长途径是什么？ 7. 叙述肾上腺素与β受体结合后的信号转
vG蛋白活性的调节
GDP
受体
GDP
Gabg
GTP
Ga bg
GTP 效应蛋白 Ga
Gabg
效应蛋白 bg
◆ G蛋白激活: GTP与Gα相结合 ◆ G蛋白失活: GTP酶水解GTP
(一) 腺苷酸环化酶信号转导通路
(Adenylyl cyclase signal transduction pathway)
(G protein-mediated signal transduction)
G蛋白 (G protein)
可与鸟嘌呤核苷酸可 逆性结合的蛋白质家族。
v分类 (Classification)
➢α、β和γ亚单位 组成的异三聚体
GDP Ga
bg
➢小分子G蛋白 GDP
细胞信号转导异常与疾病
2、受体（receptor）
概念：一种能够识别和选择性结合某种配体 （信号分子）并产生特定生物学效应的大 分子物质。
特点：
1）多为糖蛋白，一般至少包括两个功能区域，与 配体结合的区域和产生效应的区域;
2）当受体与配体结合后，构象改变而产生活性， 启动一系列过程，最终表现为生物学效应;
3）受体与配体间的作用具有三个主要特征：①特 异性；②饱和性；③高亲和力。
化学通讯可分为4类：
二、信号转导（signal transduction）：
指受体或能接受信号的其他成分（离子通道 和细胞粘附分子）与信号作用，影响细胞内信 使的变化，进而引起细胞应答反应的一系列过 程。
❖ 不同信号转导通路之间存在交互通话(cross talk)
细胞间的通讯与信号转导的作用：
血管紧张素受体、缓激肽受体、血管加压素受 体
❖光子受体：第二信使cGMP
G蛋白转导素
核受体
1）这类受体在细胞内与配基结合后移入细 胞核，配基受体复合物在核内直接影响基 因表达。
2）包括糖皮质激素受体、维生素D受体、 视黄酸受体、甲状腺素受体等。
3、细胞反应
1）基因表达 2）DNA合成激活 3）蛋白质合成改变 4）细胞骨架重排 5）离子通透性变化 6）细胞代谢酶变化
(immediate early gene)，如c-fos，c-jun的表达。
二是某些信号如甾体激素可直接进入细胞与细胞内或核 内作为转录因子的核受体结合，后者激活后通过调节靶基 因的表达产生生物效应。
4、细胞信号的功能：
1）细胞生长 2）细胞分裂 3）细胞分化 4）细胞凋亡 5）细胞应激适应 6）细胞功能协同
细胞信号转导异常与疾病
Cell Signal Transduction and Disease
病理生理学 第七章细胞信号转导异常与疾病
三、细胞信号转导系统的调节
1、受体数量的调节（受体的细胞内化/内吞→再循环） 2、受体亲和力的调节 ( RP&RdP重要 ) ★受体下调(down regulation)或减敏(desensitization)： 前者指受体数量减少，后者指靶细胞对配体 刺激的反应性减弱或消失。 ★受体上调(up regulation)或增敏(hypersensitivity)： 是指受体数量增多或使靶细胞对配体的刺激 反应过度。
具有酶活 性的受体
nAch R，Glu R Gly R，5HT R GABA R
G-蛋白偶联的受体系统
细胞膜
催化 区
β αγ
离子通道 型受体
效应 蛋白
GTP
G-蛋白亚单位分类： Gs Gi Go Gq/11 G12/13
GDP
受亚单位调节的效应蛋白： 激活AC，开放Ca2+通道 抑制AC，开放K+通道 关闭Ca2+通道 激活PLC 促进Na+/ H +交换蛋白的作用
2、病理性或者损伤性信号
一些信号对细胞具有损伤作用，它们又被称 为应激原，可导致细胞应激反应。包括： 1）病原体及其产物的刺激 如各种炎症时，LPS能够与Toll样受体结合→ 激活NF-κB / MAPK等级联反应。 2）导致细胞损伤的理化刺激 细胞能通过不同方式识别或感受DNA的损伤 性刺激（射线/活性氧/化学诱变剂等）或非损伤 性刺激（切应力/创伤/渗透压改变/缺氧等）,诱 发细胞内信号转导， 产生细胞应激反应。
Signal Transduction
And Disease
细胞信号转导异常与疾病
概述 n 细胞信号转导的基本过程* n 细胞信号转导系统的调节* n 细胞信号转导障碍与疾病
细胞信号转导异常与疾病(讲义)
细胞信号转导异常与疾病【简介】细胞通过受体感受胞外信号分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能，该过程称为细胞信号转导。
水溶性信号分子及某些脂溶性信号分子不能穿过细胞膜，通过与膜表面受体相结合而激活细胞内信号分子，经信号转导的级联反应将细胞外信号传递至胞浆或核内，调节靶细胞功能，该过程称为跨膜信号转导。
脂溶性信号分子能穿过细胞膜，与位于胞浆或核内的受体相结合并激活之，活化的受体作为转录因子，改变靶基因的转录活性而诱导细胞特定的应答反应。
在病理情况下，细胞信号转导途径中一个或多个环节异常，可导致细胞代谢及功能紊乱或生长发育异常。
近年来，人们已经认识到大多数疾病与细胞外或细胞内的信号转导异常有关。
信号转导治疗的概念进入了现代药物研究的最前沿。
【要求】掌握细胞信号转导的概念、跨膜信号转导的概念，掌握细胞信号转导的主要途径熟悉细胞信号转导障碍与疾病的关系了解细胞信号转导调控与疾病防治措施细胞信号转导系统具有调节细胞增殖、分化、代谢、适应、防御和凋亡等多方面的作用，它们的异常与疾病，如肿瘤、心血管病、糖尿病、某些神经精神性疾病以及多种遗传病的发生发展密切相关。
受体和细胞信号转导分子异常既可以作为疾病的直接原因，引起特定疾病的发生；亦可在疾病的过程中发挥作用，促进疾病的发展。
某些信号转导蛋白的基因突变或多态性虽然并不能导致疾病，但它们在决定疾病的严重程度以及疾病对药物的敏感性方面起重要作用。
细胞信号转导异常可以局限于单一成分（如特定受体）或某一环节，亦可同时或先后累及多个环节甚至多条信号转导途径，造成调节信号转导的网络失衡。
对信号转导系统与疾病关系的研究不仅有助于阐明疾病的发生发展机制，还能为新药设计和发展新的治疗方法提供思路和作用靶点。
第一节细胞信号转导系统概述生物的细胞每时每刻都在接触着来自细胞内或者细胞外的各种各样信号。
细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能，这一过程称为细胞信号转导（cell signal transduction）。
信号转导异常与疾病
凋亡等。 （幻灯26、生理学激素章）
小结：
1、信号转导通路特异性的基础 受体 是由 决定的； 信号转导蛋白 调节 2、不同信号通路间存在相互 协同 作用； 制哟 3、细胞最终结果是多条信号转导路间综合 作用的结果。
第二节 信号转导异常 发生的环节和机制
发放 接受 信号 异常→细胞 代谢 障碍→
5、TNF受体家族 有十多个成员 作用：细胞增殖、细胞保护、细胞毒、 抗病毒、诱导凋亡等。 （1）信号转过程
TNFa→受体→IκB磷酸化从NF-κB脱落→ NF-κB激活入核 多种细胞因子 粘附分子 → NF-κB结合增强子元件→ 影响 免疫受体 基因转录。 急性时相蛋白 应激反应蛋白 （生化书387图15-18）
第七章 信号转导与疾病
本章要求 掌握：细胞信号转导的概念，细胞信号转 导主要途径和调节。 熟悉：细胞信号转导异常的原因与发生环 节，信号转导异常与继发性胰岛素 抵抗的关系。 了解：与信号转导异常有关的疾病（胰岛 素抵抗性糖尿病、 肿瘤、心肌肥厚 与 心衰）。
机体的每一个细胞都在一定部位执行 专门功能，而机体为适应环境变化所完成 任何生命活动都需许多细胞相互协调、相 互配合地工作。 为此，各种细胞间就形成复杂的信号 转导系统，它包括： 信号（配体）→受体→受体后信号转 导通路→靶蛋白→影响靶细胞代谢、功能、 分化、生长、形态结构、生存状态。
（酶、离子通道、运输蛋白、转录因子等）
调节其活性 →导致
神经的兴奋抑制 肌肉收缩 腺体分泌 离子转运 代谢
→
→等生物效应。
通过Gs，激活AC，并引发cAMP-PKA途径 β肾上腺素能受体 胰高血糖素受体 激活Gs增加AC活性 cAMP
使许多Pr特定Ser/Thr残 基磷酸化从而调节物质 代谢和基因表达
细胞信号传导的异常与疾病
细胞信号传导的异常与疾病细胞信号传导是细胞间信息交流的基本过程，它对维持生物体内环境稳定、调节发育和维护生命功能至关重要。
然而，当细胞信号传导发生异常时，可以导致多种疾病的发生和发展。
本文将介绍细胞信号传导异常与疾病之间的关系。
一、细胞信号传导异常的原因1. 基因突变：细胞信号传导通路中的关键基因突变可导致信号传导失调。
例如，突变后的激酶可能会过度活跃或完全失去活性，影响细胞内外信号的传递和接收。
2. 药物干扰：某些药物可与细胞信号传导通路的组成部分相互作用，干扰信号传导的正常进行。
这可能导致信号的异常过度激活或完全失去响应。
3. 长期暴露于有害环境：环境因素，例如辐射、化学物质或病原体感染，可能对细胞信号传导产生负面影响，导致异常发生。
二、细胞信号传导异常与疾病1. 癌症：细胞信号传导异常在癌症的发生和进展中起着重要作用。
癌细胞常常出现异常的信号传导通路，使其能够发展为无限增殖和抵抗凋亡的状态。
2. 免疫系统疾病：自身免疫性疾病是由细胞信号传导异常引起的。
免疫细胞的过度活跃或不足，以及异常的信号传导通路可能导致免疫系统攻击正常组织或无法有效对抗感染。
3. 神经系统疾病：神经细胞间的信号传导异常可能导致神经系统疾病，如帕金森病、阿尔茨海默病等。
这些疾病通常与神经细胞信号传导过程中的蛋白质异常或突变有关。
4. 心血管疾病：细胞信号传导异常在心血管疾病中也起着重要作用。
心肌细胞的异常信号传导可导致心律失常、心肌梗塞等疾病的发生。
三、诊断与治疗1. 诊断方法：细胞信号传导异常通常可以通过基因测序、蛋白质检测和细胞信号传导通路的功能分析来确定。
这些诊断方法可以帮助医生了解疾病的发生机制，并指导后续治疗措施的制定。
2. 治疗策略：细胞信号传导异常的治疗主要包括药物干预和基因治疗。
药物可以被设计用来激活或抑制细胞信号传导通路中的特定分子，以恢复信号的正常传导。
基因治疗可以通过修复或替换受损基因来恢复细胞信号传导通路的正常功能。
细胞信号转导异常与疾病【最新版】
细胞信号转导异常与疾病一、概述细胞信号转导系统由受体或能接受信号的其他成分以及细胞内的信号转导通路组成。
(一)细胞信号转导的基本过程和机制1、信号的接受和转导典型的信号转导过程是由受体接受信号，并启动细胞内信号转导通路的过程。
细胞受体分为膜受体和核受体。
大多数为膜受体-包括G蛋白耦联受体(GPCR)家族、酪氨酸蛋白激酶型受体或受体酪氨酸激酶(RTK)家族、细胞因子受体超家族、丝/苏氨酸蛋白激酶(PSTK)型受体、死亡受体家族(TNFR、Fas等)、离子通道型受体以及粘附分子(整合素等)。
细胞信号转导过程是由细胞内一系列信号转导蛋白的构象、活性或功能变化来实现的，通常具有活性和非活性两种形式。
控制信号转导蛋白活性的方式:①通过配体调节:例如，第二信使IP3能激活平滑肌和心肌内质网/肌浆网上作为Ca2+通道的IP3受体，使Ca2+通道开放。
cAMP和DAG 能分别激活PKA和PKC。
②通过G蛋白调节:G蛋白指的是能结合GTP或GDP，并具有内在GTPase活性的蛋白。
GTP结合是它们的活性形式，与GDP结合则关闭通路。
③通过可逆磷酸化调节:MAPK家族的激活机制都通过磷酸化的三级酶促级联反应。
2、信号对靶蛋白的调节:信号转导通路对靶蛋白调节的最重要的方式是可逆性的磷酸化调节。
3、膜受体介导的信号转导通路举例:G蛋白耦联受体家族:G蛋白可激活多条信号转导通路(1)刺激型G蛋白(Gs)，激活腺苷酸环化酶(AC)，引发cAMP-PKA 通路，PKA使多种蛋白质磷酸化。
(2)抑制型G蛋白(Gi)，抑制AC活性，导致cAMP水平降低，导致与Gs相反的效应。
(3)通过Gq蛋白，激活磷脂酶C(PLCβ)，产生双信使DAG和IP3。
DAG激活PKC;IP3可激活Ca2+通道。
④G蛋白-其他磷脂酶途径:GPCR还能激活磷脂酶A2，促进花生四烯酸、前列腺素、白三烯等的生成，以及磷脂酶D，产生磷脂酸和胆碱。
⑤激活MAPK家族成员的信号通路:激活MAPK，转入核内，调节转录因子活性。
病理生理学第七章 细胞信号转导异常与疾病试题和答案
一、选择题 【A 型题】
1．下列关于细胞信号转导的叙述哪项是不正 确的？
A．不同的信号转导通路之间具有相互联系 作用
B．细胞受体分为膜受体和核受体 C．酪氨酸蛋白激酶型受体属于核受体 D．细胞信号转导过程是由细胞内一系列信 号转导蛋白的构象、活性或功能变化来实现的 E．细胞内信使分子能激活细胞内受体和蛋 白激酶 2．下列关于细胞信号转导的叙述哪项是错误 的？ A．机体所有生命活动都是在细胞信号转导 和调控下进行的 B．细胞通过受体感受胞外信息分子的刺激， 经细胞内信号转导系统的转换而影响生物学 功能 C．不溶性信息分子需要与膜表面的特殊受 体相结合，才能启动细胞信号转导过程 D．脂溶性信息分子需与胞外或核内受体结 合，启动细胞信号转导过程 E．G 蛋白介导的细胞信号转导途径中，其 配体以生长因子为代表 3．G 蛋白信号系统不包括： A．激活腺苷酸环化酶途径 B．IP3 途径 C．受体酪氨酸蛋白激酶途径 D．抑制腺苷酸环化酶途径 E．离子通道途径
4．有关 G 蛋白叙述哪项是不正确的？ A．G 蛋白是指与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合
的蛋白质家族 B．G 蛋白是由αβγ亚单位组成的异三聚
体 C．Gα上的 GTP 被 GDP 取代,这是 G 蛋白激
活的关键步骤 D．小分子 G 蛋白只具有 G 蛋白α亚基的功
能 E．G 蛋白偶联受体由单一肽链 7 次穿越细
1
8.下列哪项不属于典型的膜受体 A.乙酰胆碱受体 B.异丙肾上腺素受体 C.胰岛素受体 D.γ 干扰素受体 E.糖皮质激素受体
9.核受体本质是配体激活的 A.丝/苏氨酸蛋白激酶 B.酪氨酸蛋白激酶 C.离子通道受体 D.转录因子 E.效应器
10．下列关于 PI-3K-PKB 通路的叙述错误的是 A．活化的 PI-3K 产物可激活磷脂酰肌醇依 赖性激酶 PKD1 B．在胰岛素调节糖代谢中发挥重要作用 C．在 PI-3K-PKB 通路中有 PLCγ 的激活 D．可促进细胞存活和抗凋亡 E．可参与调节细胞的变形和运动
7细胞信号转导异常与疾病
Gs
AC
Gq
PLC
cAMP DAG和IP3 3
甲状腺素分泌 甲状腺细胞增殖
2.自身免疫性受体病 阻断型抗体/刺激型抗体 自身免疫性甲状腺病 刺激型抗体：可模拟信号分子或配体的作用，激 活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。 如Graves病 阻断型抗体：该抗体与受体结合后，可阻断受体 与配体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通 路的效应，导致靶细胞功能低下。 如桥本病
腺苷酸环化酶
腺苷酸环化 酶信号转导 通路
靶蛋白 磷酸化
cAMP
PKA
靶基因 转录
Adenylyl cyclase signal transduction pathway
PLC信号转导通路 Gq
α1受体 AngII受体
PIP2
PLCβ
IP3
Ca2＋
DAG
PKC 靶蛋白 磷酸化 靶基因 转录
Phospholipase C signal transduction pathway
男性， 6岁时因自幼皮肤黄色瘤就诊。 患儿出生时臀部即有一绿豆粒大小之 疹状黄色瘤，此后，黄色瘤渐扩展为 条纹状及片状，且颈后、肘部和膑骨 等肌腱附着处及眼内眦部先后出现斑 块状、条纹状黄色瘤。5岁后双手 指、足趾伸肌腱及跟腱先后出现大小 不等的结节状黄色瘤。
体检：
心脏听诊主动脉瓣区可闻Ⅲ级收缩期杂音
z
酪氨酸蛋白激酶受体 （胰岛素、生长因子）
生长因子
受体TPK
GDP
Ras Sos Grb2 P GTP Raf (extracellular signal regulated kinase，ERK)
MEK ERK
靶蛋白 磷酸化
靶基因 转录
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第七章细胞信号转导异常与疾病一、单选题1.下列哪项不属于典型的膜受体 ( )A.乙酰胆碱受体B.异丙肾上腺素受体C.胰岛素受体D.γ干扰素受体E.糖皮质激素受体2.介导去甲肾上腺素作用的受体属于 ( )A.离子通道受体B.G蛋白偶联受体C.受体酪氨酸蛋白激酶D.核受体E.细胞粘附受体3.核受体本质是配体激活的 ( )A.丝/苏氨酸蛋白激酶B.酪氨酸蛋白激酶C.离子通道受体D.转录因子E.效应器4.信号转导系统对靶蛋白调节的最重要方式是通过 ( )A.DNA的甲基化B.蛋白质的糖基化C.DNA的乙酰化D.蛋白质可逆的磷酸化E.蛋白质的磷酸化5.激素抵抗综合征是由于 ( )A.激素合成减少B.激素降解过多C.靶细胞对激素反应性降低D.靶细胞对激素反应性过高E.以上都不是6.毒性甲状腺肿（Graves病）的主要信号转导异常是 ( )A.促甲状腺素分泌减少B.促甲状腺素受体下调或减敏C.Gs含量减少D.促甲状腺激素（TSH）受体刺激性抗体的作用E.TSH受体阻断性抗体的作用7.霍乱毒素对G蛋白的作用是 ( )A.促进Gs与受体结合B.刺激Gs生成C.使Gs的GTP酶活性增高D.使Gs的GTP酶活性抑制或丧失E.抑制Gi与受体结合8.下列哪项不是激活NF- KB的因素 ( )A.TNFB.病毒C.糖皮质激素D.活性氧E.内毒素9.肿瘤中小G蛋白Ras最常见的突变可导致 ( )A.Ras的表达减少B.Ras的失活C.Ras与GDP解离障碍D.Ras自身的GTP酶活性降低E.Ras激活ERK通路的能力降低10.家族性肾性尿崩症发病的关键环节是 ( )A.腺垂体合成和分泌ADH减少B.肾髓质病变使肾小管上皮细胞对ADH反应性降低C.基因突变使ADH受体介导的信号转导障碍D.基因突变使腺苷酸环化酶含量减少E.肾小管上皮细胞上的水通道增多11.肿瘤的细胞信号转导异常有 ( )A.生长因子分泌过多B.生长因子受体过度激活C.Ras持续激活D.抑制细胞增殖的信号减弱E.以上都是12.死亡受体（如I型TNFa受体）介导细胞凋亡主要通过激活 ( )A.蛋白激酶A（PKA）B.Ca2+/钙调素依赖性蛋白激酶C.蛋白激酶C（PKC）D.NF-kBE.caspases二、问答题1.简述细胞信号转导系统的组成、生理作用及异常的病理意义。
2.试述信号转导通路的异常与肿瘤发生发展的关系。
3.何谓自身免疫性受体病，举例说明受体自身抗体的种类和作用。
4.试述激素抵抗综合征的发生机制。
5.信号转导障碍在疾病发生和发展中起什么作用？6.简述糖皮质激素的抗炎机制。
7.试从激素、受体以及信号转导通路调节的靶蛋白这几个不同层次阐述尿崩症的发生机制。
8.简述受体调节的类型和生理病理意义。
9.试述信号转导改变在高血压心肌肥厚发生中的作用。
10.以LPS的信号转导为例，简述信号转导与炎症启动和放大的关系。
第七章细胞信号转导异常与疾病【参考答案】一、单选题1.E2. B3. D4. D5. C6. D7. D8. C9.D 10.C 11. E 12.E二、问答题1. 细胞信号转导系统由受体或能接受信号的其他成分（如离子通道和细胞粘附分子）以及细胞内的信号转导通路组成。
受体接受细胞信号后，能激活细胞内的信号转导通路，通过对靶蛋白的作用，调节细胞增殖、分化、代谢、适应、防御和凋亡等。
不同的信号转导通路间具有相互联系和作用，形成复杂的网络。
信号转导的异常与疾病，如肿瘤、心血管病、糖尿病、某些神经精神性疾病以及多种遗传病的发生发展密切相关。
2. 肿瘤细胞信号转导的改变是多成分、多环节的。
肿瘤早期的信号转导异常与肿瘤细胞的高增殖、低分化、凋亡减弱有关。
而晚期则是控制细胞粘附和运动性的信号转导异常，导致肿瘤细胞具有转移性。
其中可引发肿瘤过度增殖的信号转导异常为：①促细胞增殖的信号转导通路过强，如自分泌或旁分泌的生长因子产生增多、某些生长因子受体过度表达或受体组成型激活、细胞内的信号转导成分如小G蛋白Ras的突变导致Ras自身GTP酶活性下降等；②抑制细胞增殖的信号转导过弱等，如TGFα信号转导障碍，结果导致肿瘤增殖失控。
3. 自身免疫性受体病是由于患者体内产生了抗某种受体的自身抗体所致。
抗受体抗体分为刺激型和阻断型。
刺激型抗体可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。
如刺激性促甲状腺激素（TSH）受体抗体与甲状腺滤泡细胞膜上的TSH受体结合后，能模拟TSH的作用，导致甲状腺素持续升高从而引起自身免疫性甲状腺功能亢进（Graves病）。
阻断型抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路和效应，导致靶细胞功能低下。
如阻断型TSH受体抗体能阻断TSH对甲状腺的兴奋作用，导致甲状腺功能减退（桥本病）。
在重症肌无力患者体内也发现有阻断性的抗N型乙酰胆碱受体(nAChR)的抗体。
4. 激素抵抗综合征是指因靶细胞对激素的反应性降低或丧失而引起的一系列病理变化，临床出现相应激素的作用减弱的症状和体征。
其发生机制比较复杂，可由于受体数量减少、受体功能缺陷、受体阻断型抗体的作用或受体后信号转导蛋白的缺陷（如失活性突变等），使靶细胞对相应激素的敏感性降低或丧失。
属于这类疾病的有雄激素抵抗征，胰岛素抵抗性糖尿病等。
5．细胞信号转导分子异常既可以作为疾病的直接原因，引起特定疾病的发生，如基因突变所致的LDL受体质和量的改变能引起家族性高胆固醇血症；亦可在疾病的过程中发挥作用，促进疾病的发展，如高血压导致的信号转导异常与高血压心肌肥厚的发生有关。
某些信号转导蛋白的基因突变或多态性虽然并不能导致疾病，但它们在决定疾病的严重程度以及疾病对药物的敏感性等方面起重要作用。
细胞信号转导异常可以局限于单一成分（如特定受体）或某一环节（如某些遗传病），亦可同时或先后累及多个环节甚至多条信号转导途径，造成调节信号转导的网络失衡（如肿瘤）。
6．糖皮质激素具有强大的抗炎作用，其作用通过糖皮质激素受体（GR）介导。
作为配体依赖性的转录调节因子，GR与糖皮质激素结合后，能转入核内调节基因表达，产生抗炎效应。
如能促进膜联蛋白-1和IL-1受体拮抗剂等抗炎物质的表达。
膜联蛋白-1能够通过抑制磷脂酶A2的活性，抑制脂质炎症介质的产生。
GR还能在转录水平与NF-κB和AP-1相互拮抗，抑制多种促炎细胞因子和趋化因子等的表达，产生抗炎作用。
7．肾脏对水的重吸收和排泄功能受抗利尿激素（ADH），即加压素，VP）调节，这种作用通过远端肾小管或集合管上皮细胞膜上的2型抗利尿激素受体（V2R）介导。
V2R与ADH结合后，通过激活的信号转导通路，使肾集合管上皮细胞中的水通道(AQP2)插入细胞膜中，导致肾集合管管腔膜对水的通透性增加，同时因髓质高渗环境影响，尿液发生浓缩。
尿崩症可分为中枢性尿崩症和肾性尿崩症。
前者是由于患者ADH分泌减少，肾性尿崩症是由于肾集合管上皮细胞对ADH的反应性降低，其中家族型肾性尿崩症是由于V2R 变异或肾小管上皮细胞水通道AQP2异常，使肾集合管上皮细胞对ADH的反应性降低。
8．受体的数量和亲和力在体内是可调节的。
当体内配体浓度发生明显而持续增高或降低时，自身受体或其他受体数量会发生改变，使受体数量减少的，称向下调节（down regulation），反之使受体数量增多的，称为向上调节（up regulation）。
这种调节具有配体浓度和时间依赖性以及可逆性。
受体亲和力主要受磷酸化的调节。
已证明某些受体被细胞内激活的蛋白激酶磷酸化后与配体结合的亲和力降低。
受体的调节可防止体内某种激素/配体剧烈变化所导致的功能代谢紊乱，有利于维持内环境的稳定。
但过度或长时间的调节可导致受体数量、亲和力或受体后信号转导过程长时间的变化，使细胞对特定配体的反应性减弱或增强，从而导致疾病的发生或促进疾病的发展。
9．高血压时由于神经内分泌系统激活，可使儿茶酚胺、血管紧张素II( Ang II)、内皮素(ET)-1等分泌增多；而血压增高导致左心长期压力超负荷，可使心肌细胞产生机械性的牵拉刺激；牵拉刺激和一些激素信号可导致心肌组织中生长因子和细胞因子，如TGFβ、FGF等合成分泌增多。
上述增多的激素、神经递质和细胞因子可通过它们各自的受体，而牵拉刺激可通过牵拉敏感的离子通道等激活多条信号转导通路，包括：①PLC-PKC通路；②MAPK家族的信号通路；③PI3K通路以及Ca2+信号转导通路等，导致基因表达的改变，诱导心肌细胞RNA和蛋白质的合成，最终导致细胞的增生肥大。
10．内毒素的主要毒性成分是脂多糖（LPS），LPS受体是由Toll样受体4 (TLR4)、CD14等成分组成的复合物。
LPS与单核巨噬细胞和中性粒细胞等细胞表面的受体结合后，能直接或间接启动炎细胞内的多条信号转导通路，包括：①激活多种磷脂酶信号转导通路，如激活磷脂酶A2(PLA2)，产生花生四烯酸及其衍生物脂质炎症介质；②激活转录因子NF-κB，促进促炎细胞因子（如IL-1β和TNF-α等）、趋化因子等的合成和释放；③激活PLC－PKC信号通路、Ca2+ 信号转导通路等和MAPK家族的酶等。
上述信号转导通路可导致炎细胞的激活，启动炎症反应。
此外炎细胞膜上又具有促炎细胞因子等的受体。
这些因子与受体结合后，可导致炎细胞的进一步激活和炎症反应的扩大，引起炎症级联反应(inflammatory cascade)。
（卢建）。