第五章 第二节 细胞通信和信号传递

受体与信号分子的对应关系 同种化学信号结合不同细胞的不同受体，产生不同 效应； 相同信号分子结合不同细胞上的相同受体产生不同 反应； 不同信号结合同一细胞不同受体产生相同效应。
一种细胞具有 一套多种类型 的受体，应答 多种不同的胞 外信号，产生 不同效应。
受体和配体结合的特异性及细胞固 有的特性决定细胞对外界的反应； 避免信号分子过于繁多；
cAMP充当第二信使促细胞基因表达的过程
cAMP
结合PKA调节亚单位
PKA构象改变 催化亚单位 激活 组蛋白H1、H2A、H3 磷酸化 DNA解螺旋
CREB
与DNA上CRE区结合
启动特异基因表达 合成特异蛋白
（暴露核定位信号，进入核内） 肾上腺素引起的 葡萄糖异生作用
抑增殖促分化
cAMP激活的PKA在不同细胞中可引起不同靶蛋白磷 酸化，从而引起不同效应；可分为快速和慢速效应。
cAMP的水平变化而引起细胞反应的信号通路。 此信号通路的首要效应酶是腺苷酸环化酶(Acyclase, AC)。
Gs活化AC模型
P136
神经细胞对神经递质快速响应引起cAMP增加
1）cAMP信号通路组分：
①受体：
激活型激素受体(Rs)：与Gs相互作用，激活AC
活性(肾上腺素β受体)； 抑制型激素受体(Ri)：与Gi相互作用，抑制AC活 性(如肾上腺素α受体）。 • 受体胞外结构域识别胞外信号分子并与之结 合，胞内结构域与G蛋白偶联/结合。 • 已鉴定有几十种Rs和Ri。
胞内信号发起和细胞对信号反应的类型
1 分泌化学信号的通讯 ①内分泌 (endocrine): 内分泌细胞分泌信号 分子到血液中，由血 液循环运送并作用于 体内各部位靶细胞。
②旁分泌 (paracrine): 细胞分泌局部化学介 质到细胞外液中，局 部扩散作用于邻近靶 细胞。
③自分泌(autocrine):细胞对自身分泌的物质产 生反应。 ④通过化学突触传递神经信号。
通过cAMP实现信号的放大
肾上腺素
cAMP信号途径的调控
• • • • ①激素与受体分离； ②受体可在活化的PKA作用下失敏； ③G蛋白α亚基上GTP/GDP的交替； ④cAMP可被磷酸二酯酶水解为5’AMP而 失去活性； • ⑤被磷酸化而激活的蛋白可在磷酸酶作用下 去磷酸而失活，磷酸酶又受其抑制蛋白的调 控。
GTP 结合控制：
结 合 GTP 活 化 ， 结 合 GDP 失 活 。 （Ras，G蛋白）
二 通过细胞内受体介导的信号传递
1 胞内受体特性： • 本质是激素激活的基因调控蛋白，同亲脂 性小信号分子（如脂溶性激素）结合。 • 在胞内与抑制性蛋白(如Hsp90)结合形成复 合物（非活化状态）；结合信号分子后， 抑制性蛋白解离， DNA结合位点暴露（激 活）。
2．细胞接触性依赖的通讯 信号细胞通过质膜上结 合的信号分子和同其相接 触的靶细胞质膜上的受体 分子相结合，从而影响靶 细胞。
信号细胞
靶细胞
3．间隙连接依赖的通讯 细胞间通过间隙连接交换 小分子来实现代谢/电偶联。
㈡ 细胞识别与信号通路
细胞通讯 是指一个细胞发出 的信息通过介质传递到另一个 细胞产生相应的反应的过程。
3 磷脂酰肌醇信号通路
信号分子结合膜上受体，激活磷脂酶C(PLC)，水解 膜上4，5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2) 成1，4， 5—三 磷酸肌醇(IP3)和二酰基甘油(DG)（或类酯二酰甘油 DAG）两个第二信使，使胞外信号转为胞内信号。 特点： 同时产生两个胞内信使; 激活两个信号途径：IP3-Ca2+ 和DG-PKC途径。 跨膜信号转导是通过效应酶磷脂酶C完成的。
NO的作用机理
①血管内皮细胞和神经细胞接受刺激，内源性合 成NO： NOS NO+ L瓜氨酸 L-精氨酸 + O2 ②NO 扩散到邻近细胞，同鸟苷酸环化酶 (GC) 酶活 性中心的Fe2+结合，改变GC构象，活性增强，导 致cGMP大量合成； ③ cGMP作为第二信使介导蛋白质磷酸化等过程， 发挥多种生物学作用。 • R ． Furchgott 等三位美国科学家因此获得 1998 年诺贝尔医学和生理学奖。
PKC
P140
1）磷脂酰肌醇信号通路的重要组分
细胞膜受体；G蛋白 ①磷脂酶C（PLC β）： 催化4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成1，4， 5-三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DAG）两个 第二信使；转换胞外信号为胞内信号。
PIP2 PLC
DAG
IP3
②三磷酸肌醇和二酰基甘油：
IP3： 结合并打开内质网上的 IP3配体门Ca2+通道， 使胞内Ca2+浓度升高， 激活各类依赖钙离子 的蛋白。 DAG ： 结合于质膜上，通过提 高PKC对Ca2+的敏感 性而活化与质膜结合 的PKC。
3)G蛋白的失活：
通过α亚基水解 GTP而实现。
4)G蛋白功能：
A .调节离子通道; B .激活腺苷酸环化酶产生cAMP； C. 激活磷脂酶 c（PLC）产生 IP3 和 DAG 。
调节离子通道： G蛋白调节心肌 细胞中K＋ 通道 的开放。 通过βγ复合物实 现。
2 cAMP信号通路 • 胞外信号与受体结合，导致细胞内第二信使
• 细胞识别 (cell recognition) 是指细胞通过其表 面受体与胞外信号物质分子 (配体)选择性地相互 作用，从而导致胞内一系列生理生化变化，最终 表现为细胞整体的生物学效应的过程。 • 细胞信号通路 (signaling pathway) ：细胞接受 外界信号，通过一套特定的机制，将胞外信号转 导为胞内信号，最终调节特定基因的表达，引起 细胞的应答反应，这种反应系列称之为细胞信号 通路 (signaling pathway)。
3．第二信使与分子开关
• 概念：一般将细胞外信号分子称为“第一信使”， 第一信使与受体作用后在胞内最早产生的信号分 子称为第二信使 (second messenger) ，常见的有 cAMP 、 cGMP 、三磷酸肌醇 (IP3) 、二酰基甘油 (DG) 。 第二信使学说 (second messenger theory) ：某些胞 外信号分子 ( 第一信使 ) 不能进入细胞，它作用于 细胞表面受体，而导致产生胞内第二信使，从而 激发一系列生化反应，最后产生一定的生理效应， 第二信使的降解使其信号作用终止。
(enzyme-linked receptor)。
㈠ 离子通道偶联的受体
受体—离子通道复 合体,由多个亚基组 成,既有信号结合位 点，又是离子通道， 其跨膜信号转导无 需中间步骤。又称 配体门离子通道或 递质门离子通道.
㈡G蛋白偶联的受体
配体 — 受体复合物与靶蛋 白(酶或离子通道)的作用 要通过与 G 蛋白偶联，调 节相关酶活性，在胞内产 生第二信使，将胞外信号 跨膜传递到胞内影响细胞 的行为。 多种神经递质、肽类激 素和趋化因子的受体。
Sutherland 因为对 cAMP 的研究工作，提出第二信使学说而获 得1971年诺贝尔医学和生理学奖。
分子开关蛋白(switch protein) 在胞内信号传递的过程中，对信号的启动和终止具 有重要作用的一类蛋白。
磷酸化控制：
由蛋白激酶使之 磷酸化而开启， 由蛋白磷酸酯酶 去磷酸化而关闭 , 多为蛋白激酶。
信号分子结合区
G蛋白偶联区 G蛋白偶联的受体
1 . G 蛋白
1)G蛋白结构： 由α,β,γ三个亚基组成； β 与 γ 形成二聚体，结合于 膜上，固定α亚基； α 亚 基 具 GTP/GDP 结 合 部 位并具GTP酶活性；
α结合GDP，关闭态； α结合GTP，开启态。
2)G蛋白的活化：
①配体与受体结合, 露出G蛋白结合部 位，并同其结合； ②GDP 同G蛋白 结合减弱，并解离； ③ G蛋白结合GTP 后离解成βγ复合物 及α，被激活。
乙酰胆碱
三 通过细胞表面受体介 导的信号跨膜传递
介导亲水性化学信号分子 的信号传导。 细胞表面受体种类： 离子通道偶联的受体
(ion-channel linked receptor)；存在
于神经、肌肉等可兴奋细胞。
G-蛋白偶联的受体
(G-protein linked receptor)；
酶偶联的受体
• a)磷酸化胞浆内的 核蛋白体蛋白、膜 蛋白、微管蛋白及 受体蛋白等。
cAMP通过蛋白激酶对各代谢过程的影响
b) 调节基因表达：
PKA 催化亚单位进入核， 将组蛋白、酸性蛋白、 CREB磷酸化，调节相关基 因的表达。 CRE（cAMP response element ）是DNA上的调 节区域； CREB: CRE结合蛋白。
细胞识别通过各种细胞信号通路实现； 是细胞通讯的重要环节。
㈢ 细胞的信号分子与受体
1．信号分子（signal molecule) ① 亲脂性信号分子：分子小、疏水性 强，可跨膜入胞内，与胞质或细胞核 中受体结合形成激素 —受体复合物，调 节基因表达(甾类激素和甲状腺素)； ② 亲水性信号分子：不能过质膜，与 靶细胞表面受体结合后在胞内产生第 二信使或激活蛋白激酶 /磷酸酶的活性， 引起细胞的应答。 (神经递质、生长因 子、局部化学递质和大多数激素) ③气体性信号分子：NO。
甾类激素作为信号诱导基因活化的两个阶段： 初级反应阶段：直接活化少数特殊基因的转 录，发生迅速； 次级反应阶段：由初级反应的产物再活化其 他基因产生，以放大初级反应，较缓慢。
3. NO“明星信号分子”
体内NO的特性
：
一种自由基性质的气体，具脂溶性，可快速扩散 过质膜，到达邻近靶细胞发挥作用（局部介质）。 NO生成部位：血管内皮细胞和神经细胞。 NO的生理功效： • 快速导致血管平滑肌舒张，从而使血管扩张、血 流通畅 。（硝酸甘油） • 参与大脑的学习记忆生理过程。
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② G蛋白
• 激活型调节G蛋白(Gs)：偶联Rs和A-cyclase； • 抑制型调节G蛋白(Gi)：偶联Ri和A-cyclase。
A-cyclase活化
Gi抑制AC活性的模型 两条途径： ⑴Gi解离的α亚基与AC结合，抑制酶的活性； ⑵ Gi解离的βγ复合物与Gs游离的α亚基结合。
③ 腺苷酸环化酶和环腺苷酸磷酸二酯酶
结构： C 端 : 激素结合位点； 中 部 : DNA/Hsp90 结 合位点：富含Cys、 具锌指结构 N 端 : 转录激活结构 域。
2 甾类激素分子通过胞内 受体的信号传导过程：
①经简单扩散跨膜进入胞内； ②结合受体，形成激素 — 受体 复合物； ③受体构象改变，结合 DNA 能 力增强； ④穿过核孔进入核内； ⑤激活的受体结合于特异的 DNA 序列（受体依赖的转 录 增强子），调节基因表达。
2．受体（receptor） 受体：一种能够识别和选择性结合某种配体 ( 信号 分子 ) 的大分子。同配体结合后，通过信号转导 (signal transduction) 作用将胞外信号转换为 胞内化学或物理的信号，启动一系列过程，最终 表现为生物学效应。 分类： 细胞内受体(intracellular receptor)， 细胞表面受体(cell—surface receptor）。 特征： 多为糖蛋白； 至少包括两个功能区域（受体结合区，效应区）。
腺苷酸环化酶
（A-cyclase）
一种糖蛋白，为cAMP信 号通路的催化单位 （150KD,跨膜12次）。 在Mg2+/Mn2+存在下，催 化ATP生成cAMP 。
环腺苷酸磷酸二酯酶
Phosphodiesterase
降解cAMP生成5’AMP，终止信号。 胞内cAMP的快速合 成与降解使细胞能快 速应答胞外信号。
细胞通信和信号传递
一 细胞通讯与细胞识别
㈠ 细胞通讯
细胞通讯 (cell communication) 是指一个细胞发出 的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应的反 应的过程。 种类： ①分泌化学信号进行通讯； ②接触性依赖的通讯(contact-dependent signaling)； ③通过间隙连接的通信。
茶碱、咖啡碱可抑制 其活性。
④蛋白激酶A（PKA）： cAMP依赖性蛋白激酶（简称A激酶，PKA），由两个 催化亚基（ C ）和两个调节亚基（ R ）组成。
无cAMP： 钝化复合体； 有cAMP： 活化的催化 亚基解离；
PKA功能：
• 磷酸化某些蛋白特 定的Ser和Thr，调 节物质代谢和基因 表达；(ATP依赖)