生物化学癌基因与细胞信息传递

编码：p62myc，分裂信号效应蛋白，使细胞G0→G1期 即刻早期反应基因，编码：p55fos，（第三信使）
jun Jun-Fos二聚体，即：AP-1转录因子
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（6） 其他
癌基因： 产物：
erb-A、
T3R
crk 胞质PLC
上述癌基因在正常细胞中以非激活形式存在，或处于低表 达，称此为原癌基因。
成的基因。又称肿瘤抑制基因。
抑癌基因必须在两个等位基因都缺失或失活时才会
致癌，故又称隐性癌基因。
目前已克隆的抑癌基因主要有：
Rb、p53、WT1、NF1、DCC、MCC、PTP、Krev-1、APC
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6.3.1 视网膜母细胞瘤基因（Retinoblastoma，Rb）
19861987两年期间， 国际上先后有3个实验室从视网膜母细胞瘤中分离、鉴定到
当原癌基因受到某些致癌因素（如化学致癌物、病毒、辐
射等）刺激，使其活化并异常表达时，则可使细胞生长失控而
发生癌变。
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癌基因名称的表示法： 以3个斜体小写字母表示—— src、myc、ras
目前已发现100多个细胞原癌基因，约占 人类全部基因的0.1%1%;
各种癌基因的生物学功能都是通过其表达产物—
—蛋白质来实现
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6.1.2 癌基因表达产物及其作用
癌基因表达产物在组织内分布广泛：可以分布在细 胞膜、细胞质、细胞核，甚至细胞外。
生物学作用广泛：
参与调节细胞内物质代谢、细胞生长增殖、分化等各 环节。
常按其表达产物的生物学功能分为以下六大类,相应
的癌基因构成了癌基因家族
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称为细胞癌基因（c-onc）；
并发现，这类c-onc普遍存在于各种正常动物细胞中。
1989年 荣获诺贝尔生理学医学奖
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在生理条件下，c-onc往往处于不表达或有限表达，以维持 细胞的正常增殖与分化，对细胞无害。
在正常细胞中以非激活状态存在的细胞癌基因—— 被称为原癌基因（proto-onc）
（3）Rb蛋白的抗癌性
利用Rb基因探针或抗Rb蛋白的抗体检测正常人和肿 瘤患者相对应组织的Rb基因或p105Rb,
发现正常组织中的Rb基因结构及其表达均正常；
而20癌20/7瘤/17 组织中Rb基因突变及其表达异常。
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6.3.2 p53基因
核内转录因子
p53基因位于染色体17p13； p53基因约含1620kb， 转录生成的mRNA，2.8kb; 编码蛋白： 393个氨基酸，分子量：p53
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（1） 生长因子类
sis、 hst int_2
分别表达 PDGF－链、 FGF 与FGF同源
（2）生长因子受体类
erbB、 fms、 trk、 kit
分别表达 EGF-R、 CSF-R NGF-R PDGF-R
（3）蛋白激酶类
src、yes、fgr、raf
其编码产物有蛋白激酶活性，
Baidu Nhomakorabea
src ： 编码蛋白——p60src，具有酪氨酸激酶活性;
Rb基因。
Rb基因位于染色体13q14； Rb基因约含100kb，
转录生成的mRNA，4.7kb;
表达蛋白质，928aa, p105Rb
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p105Rb: 细胞周期调控因子，有两种存在形式
Rb
Rb－P
（有抑制活性） （无抑制活性）
Rb功能： （1） Rb基因与细胞周期
主要通过结合并抑制转录因子E2F活性而发挥作用。 Rb－E2F (-) E2F
Cyclin/CDK
Rb-P
E2F
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（有活性）
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2020/7/17 Rb蛋白在细胞周期调控中的作用
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E2F作用：能够促进使细胞从G1期→进入S期及 进行DNA复制所必须的一系列蛋白（酶） 的表达— —如胸腺嘧啶核苷激酶、 DNA聚合酶1、 细胞周期素（cyclin C、D、E）、PCNA等
突变型p53（m-p53）——癌基因 1989年搞清
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G2/M调控点
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G1/S调控点
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G1初期：
(一)
Rb-E2F
E2F活性
抑制G1/S期相关酶蛋白合成
→ 阻断细胞从G1 → S期 → 抑制细胞增殖；
G1后期：
Rb CDK/Cyclin Rb-P
与E2F解离
E2F活化
细胞周期中多种蛋白（酶）基因表达
促使细胞从G1 S期
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6.1 癌基因(oncogene)
6.1.1 对癌基因的认识及其概念
1911年 Rous 含鸡肉瘤病毒的无细胞滤液能诱发健康小鸡
长肉瘤，
鸡肉瘤病毒—Rous肉瘤病毒
（Rous sarcoma virus, RSV）
1966年
荣获诺贝尔生理学医学奖
RSV： 致癌的逆转录RNA病毒
raf: 编码MAPKKK, 具有Ser/Thr蛋白激酶活性
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（4）ras 基因产物
包括3型： H-ras、 K-ras、 N-ras
编码产物： 小G蛋白，p21ras ，类似于G蛋白α亚基，
属于RTPK下游效应蛋白
（5）核蛋白类
myc、 myb、 fos、 jun
myc fos
当受到某些因素刺激，使其结构发生异常变化——
点突变、插入突变（插入启动子、插入增强子）、染色体
移位、基因扩增等，使原癌基因激活，细胞过度增殖、导致癌
变。
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6.3 抑癌基因及其作用 抑癌基因（antioncogen / suppressor gene）： 是一类抑制细胞过度生长、增殖，从而遏制肿瘤形
G2期：
CDK/Cyclin A、E
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使Rb蛋白发生高度磷酸化
促进细胞增殖
使细胞通过G2/M控制点
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(2) Rb基因产物与病毒癌基因产物结合形成复合物
使癌基因丧失致癌活性，推测此可能是Rb发挥抑癌 作用的重要机制之一：
p105Rb-EIA癌蛋白 p105Rb-SV40大T癌蛋白
使后者丧失致癌性
(gag，pol，env，src)
1970年 Temin
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src基因表达产物能诱发细胞转化、长肉瘤
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癌基因（ oncogene, onc ）： 能引起细胞转化并长出癌瘤的一类基因,又称转化基因。
以后发现多种病毒中都存在癌基因—— 病毒癌基因 （v-onc）
1976年
Bishop and Varmus 发现鸡的正常细胞中也有与v-con同源的基因——