免疫耐受 PPT课件
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第十一章免疫耐受PPT课件
• 3、免疫耐受与正免疫应答均是免疫系统的 重要功能组成。
免疫耐受与免疫缺陷的区别
直接原因 诱生机制 特异性
免疫耐受
免疫缺陷
特异性免疫细胞被
免疫细胞发育缺
排除或不能被活化
损或增殖分化障碍
自身抗原—天然耐受 先天免疫缺损，X射
外来抗原—获得性耐受
线、免疫抑制药物， 抗淋巴细胞抗体等
针对特异抗原
无
第一节 免疫耐受的发现和诱导
形成机制
中枢耐受： 指在胚胎期及在T与B细胞发育过程中，
遇自身抗原所形成的耐受。
外周耐受： 指成熟T、B细胞在外周免疫器官遇到
内源性或外源性抗原，不产生免疫应答。
一、中枢耐受
• 指在胚胎期及T、B细胞发育过程中遇自 身抗原所形成的耐受。
• 机制：阴性选择 克隆清除 • 意义：T、B细胞阴性选择使正常机体得
二、机体因素与免疫耐受
机体免疫系统的发育程度
年龄（免疫系统成熟性） （胚胎期最易、新生期次之、成年期最难）
动物种属、遗传背景
遗传（动物种系）
免疫抑制措施
机体免疫抑制状态
诱导免疫耐受形成的条件是：
1、抗原因素 抗原性质、抗原剂量、抗原免疫途径、抗原表位 的特点等。
2、机体因素：免疫系统成熟性、动物种系 3、免疫抑制措施的应用
一、天然免疫耐受现象的发 现
Owen于1945年首先报道 了在胚胎期接触同种 异型Ag所致的免疫耐 受现象
血型嵌合体
异卵双生的牛
免疫耐受 有特异性
血型嵌合体小牛体内同时存在两种不同 血型抗原的红细胞，还能接受对方的皮肤移 植物，但不能接受其他无关小牛的皮肤移植
一、天然免疫耐受现象的发现
胚胎期 自身或外来的抗原刺激
免疫耐受与免疫缺陷的区别
直接原因 诱生机制 特异性
免疫耐受
免疫缺陷
特异性免疫细胞被
免疫细胞发育缺
排除或不能被活化
损或增殖分化障碍
自身抗原—天然耐受 先天免疫缺损，X射
外来抗原—获得性耐受
线、免疫抑制药物， 抗淋巴细胞抗体等
针对特异抗原
无
第一节 免疫耐受的发现和诱导
形成机制
中枢耐受： 指在胚胎期及在T与B细胞发育过程中，
遇自身抗原所形成的耐受。
外周耐受： 指成熟T、B细胞在外周免疫器官遇到
内源性或外源性抗原，不产生免疫应答。
一、中枢耐受
• 指在胚胎期及T、B细胞发育过程中遇自 身抗原所形成的耐受。
• 机制：阴性选择 克隆清除 • 意义：T、B细胞阴性选择使正常机体得
二、机体因素与免疫耐受
机体免疫系统的发育程度
年龄（免疫系统成熟性） （胚胎期最易、新生期次之、成年期最难）
动物种属、遗传背景
遗传（动物种系）
免疫抑制措施
机体免疫抑制状态
诱导免疫耐受形成的条件是：
1、抗原因素 抗原性质、抗原剂量、抗原免疫途径、抗原表位 的特点等。
2、机体因素：免疫系统成熟性、动物种系 3、免疫抑制措施的应用
一、天然免疫耐受现象的发 现
Owen于1945年首先报道 了在胚胎期接触同种 异型Ag所致的免疫耐 受现象
血型嵌合体
异卵双生的牛
免疫耐受 有特异性
血型嵌合体小牛体内同时存在两种不同 血型抗原的红细胞，还能接受对方的皮肤移 植物，但不能接受其他无关小牛的皮肤移植
一、天然免疫耐受现象的发现
胚胎期 自身或外来的抗原刺激
免疫耐受PPT课件
病原体抗原变异可引起免疫耐受。
病原体抗原变异，不仅使原有免疫力失效，也 会因变异而产生模拟抗原，这类抗原能与特异应 答的T及B细胞抗原受体结合，却不能产生使细胞 活化的第一信号，而使细胞处于免疫耐受状态。
编辑版ppt
21
（二）机体方面的因素与后天免疫耐受
每个个体的免疫应答状态受客观环境因素的影 响，呈动态变化。可根据个体所处的环境分析免 疫应答程度和耐受程度。
免疫耐受
（Immunological Tolerance）
编辑版ppt
1
内容提要
概述：免疫耐受 免疫耐受的形成和表现 免疫耐受的机制 免疫耐受与临床医学
编辑版ppt
2
➢免疫正应答——指机体免疫系统对外来抗原进行 应答，产生免疫应答的产物，破坏、清除抗原。
➢免疫负应答（不应答）——是指免疫系统对体内 组织细胞表达的自身抗原不应答，不产生应答产物， 不能将抗原破坏清除的免疫应答。
编辑版ppt
3
免疫原 耐受原
免疫应答 无应答
细胞免疫 体液免疫 正免疫应答
免疫耐受 负免疫应答
编辑版ppt
4
免疫耐受（immunological tolerance）：
指对抗原特异应答的T细胞与B细胞，在 抗原刺激下，不能被激活，不能产生特异 免疫效应细胞及/或特异性抗体，从而不能 执行正免疫应答的现象。
编辑版ppt
18
4、抗原持续存在和后天免疫耐受：
在无活化的APC提供的共刺激信号下，单纯被 自身抗原反复刺激的特异应答T细胞，易发生活化 后凋亡，致对自身抗原的特异耐受。
编辑版ppt
19
5、抗原表位特点和后天免疫耐受：
抗原不同部位的决定基，其作用不同，可诱导或抑 制免疫应答，能诱导Treg细胞活化的抗原表位，称为 “耐受原表位”。
病原体抗原变异，不仅使原有免疫力失效，也 会因变异而产生模拟抗原，这类抗原能与特异应 答的T及B细胞抗原受体结合，却不能产生使细胞 活化的第一信号，而使细胞处于免疫耐受状态。
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21
（二）机体方面的因素与后天免疫耐受
每个个体的免疫应答状态受客观环境因素的影 响，呈动态变化。可根据个体所处的环境分析免 疫应答程度和耐受程度。
免疫耐受
（Immunological Tolerance）
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1
内容提要
概述：免疫耐受 免疫耐受的形成和表现 免疫耐受的机制 免疫耐受与临床医学
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2
➢免疫正应答——指机体免疫系统对外来抗原进行 应答，产生免疫应答的产物，破坏、清除抗原。
➢免疫负应答（不应答）——是指免疫系统对体内 组织细胞表达的自身抗原不应答，不产生应答产物， 不能将抗原破坏清除的免疫应答。
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3
免疫原 耐受原
免疫应答 无应答
细胞免疫 体液免疫 正免疫应答
免疫耐受 负免疫应答
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4
免疫耐受（immunological tolerance）：
指对抗原特异应答的T细胞与B细胞，在 抗原刺激下，不能被激活，不能产生特异 免疫效应细胞及/或特异性抗体，从而不能 执行正免疫应答的现象。
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18
4、抗原持续存在和后天免疫耐受：
在无活化的APC提供的共刺激信号下，单纯被 自身抗原反复刺激的特异应答T细胞，易发生活化 后凋亡，致对自身抗原的特异耐受。
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19
5、抗原表位特点和后天免疫耐受：
抗原不同部位的决定基，其作用不同，可诱导或抑 制免疫应答，能诱导Treg细胞活化的抗原表位，称为 “耐受原表位”。
医学免疫学--免疫耐受 ppt课件
场所：胸腺 阶段：未成熟单阳T细胞 机制：
阴性选择（主要）：在胸腺中，未成熟单阳T细胞 TCR与DC提呈或mTEC异位表达提呈的自身pMHC发 生高亲和力结合后凋亡(克隆清除)
nTreg生成
总目录 下页 退出
自身Ag
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*T细胞在胸腺中的中枢耐受机制 未成熟自身反应性T（SP细胞） TCR结合髓质DC (组织共有)、mTEC （组织特有)自身pMHC
2.在正常情况下为何不对自身组织Ag应答？ 3.某些病原体和肿瘤细胞（非己Ag）为何能 逃避免疫清除？
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概 述
1.免疫耐受(immunological tolerance, IT)概念 T/B细胞接触某种特定Ag(耐受原) 不能产 生特异性免疫效应细胞和/或抗体，而对其 它Ag的刺激能正常应答的现象，也称“免 疫负应答”。
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(2) T、B细胞耐受的特点(掌握）
ØTI-Ag：一般高剂量才诱导B细胞耐受
ØTD-Ag：高或低剂量都可诱导T细胞耐受
高剂量诱导B细胞耐受
（3）意义 免疫动物获得应答产物应选择适量的Ag
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ØT、B细胞耐受特点比较（见后）
2.抗原物理性状：
外周潜在自身反应性T/B细胞克隆存在原因：
中枢APC不表达外周免疫豁免部位器官组 织特异性Ag（如脑/晶状体蛋白/精子） 中枢中自身Ag水平低或亲和力低→中枢免 疫忽视 AIRE基因突变→mTEC不异位表达自身Ag
㈡ 机体因素
v 年龄 胚胎期〉新生期〉成年期 v 免疫抑制状态：免疫抑制物 v 遗传：MHC
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阴性选择（主要）：在胸腺中，未成熟单阳T细胞 TCR与DC提呈或mTEC异位表达提呈的自身pMHC发 生高亲和力结合后凋亡(克隆清除)
nTreg生成
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自身Ag
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*T细胞在胸腺中的中枢耐受机制 未成熟自身反应性T（SP细胞） TCR结合髓质DC (组织共有)、mTEC （组织特有)自身pMHC
2.在正常情况下为何不对自身组织Ag应答？ 3.某些病原体和肿瘤细胞（非己Ag）为何能 逃避免疫清除？
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概 述
1.免疫耐受(immunological tolerance, IT)概念 T/B细胞接触某种特定Ag(耐受原) 不能产 生特异性免疫效应细胞和/或抗体，而对其 它Ag的刺激能正常应答的现象，也称“免 疫负应答”。
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(2) T、B细胞耐受的特点(掌握）
ØTI-Ag：一般高剂量才诱导B细胞耐受
ØTD-Ag：高或低剂量都可诱导T细胞耐受
高剂量诱导B细胞耐受
（3）意义 免疫动物获得应答产物应选择适量的Ag
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ØT、B细胞耐受特点比较（见后）
2.抗原物理性状：
外周潜在自身反应性T/B细胞克隆存在原因：
中枢APC不表达外周免疫豁免部位器官组 织特异性Ag（如脑/晶状体蛋白/精子） 中枢中自身Ag水平低或亲和力低→中枢免 疫忽视 AIRE基因突变→mTEC不异位表达自身Ag
㈡ 机体因素
v 年龄 胚胎期〉新生期〉成年期 v 免疫抑制状态：免疫抑制物 v 遗传：MHC
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免疫耐受免疫学教学课件
6
结论:
▪ 处于早期发育阶段的免疫细胞接触抗原(自身或 同种异型)可诱导免疫耐受。
机制：
▪ 胚胎期免疫系统尚未发育成熟，抗原异物 的刺激导致抗原特异性免疫细胞克隆被排除 ，从而产生免疫耐受。
▪ 此期所形成的耐受具有特异性、持久性。
免疫耐受免疫学教学
7
❖ 后天接触抗原导致的免疫耐受
（一）抗原因素与免疫耐受
原) 体
Ag2 →
→ T、B细胞不活化，I R ( - ) 耐受 无效应物 → 不排斥Ag2(耐受原)
免疫耐受免疫学教学
2
第一节 免疫耐受的形成及表现 第二节 免疫耐受机制 第三节 免疫耐受与临床医学
免疫耐受免疫学教学
3
第一节 免疫耐受的形成及表现
❖ 胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受
1.胚胎期嵌合体形成中的耐受 owen于1945年 首先报道了胚胎期接触同种异型抗原所致免疫耐受 的现象。这种耐受具有抗原特异性。
2.在胚胎期人工诱导的免疫耐受 owen和 medawar等设想，可能是在胚胎期接触同种异型抗 原诱导而诱导了免疫耐受的产生。
免疫耐受免疫学教学
4
免疫耐受免疫学教学
5
新
A系
生
期
A系CBA
A系CBA
新
生
期
成
CBA
CBA
年
期
移
植
CBA
CBA
皮肤
Balb/c
成 年 期 移 植
Balb/c 皮肤
天然特免异疫耐免受免疫疫学耐教学受的形成
血液循环
免疫耐受免疫学教学
33
B细胞耐受机制：
1.单体抗原不能使BCR交联，而致B无能；
第十五章免疫耐受.ppt
第十五章免疫耐受
• 掌握免疫耐受的概念和特点
• 熟悉免疫耐受第一节 免疫耐受的概念和特点
• 免疫耐受（immunological tolerance）：
对抗原特异应答的T与B细胞，在抗原刺激 下，不能被激活产生特异免疫效应细胞， 从而不能执行正免疫应答效应的现象。
细胞对靶细胞的攻击
• 7.自身抗原肽拮抗剂的使用
二、打破免疫耐受
• 1.免疫原及免疫应答分子用于肿瘤患者的
治疗
• 2.细胞因子及其抗体的合理使用 • 3.多重抗感染措施，防止病原体产生抗原
拮抗分子
小结
• 本章需重点掌握免疫耐受的概念，免
疫耐受与免疫抑制及免疫缺陷不同，是特 异性的。熟悉形成免疫耐受的机制，包括 中枢耐受和外周耐受。
思考题
• 1 试述免疫耐受的概念及特点？ • 2 免疫耐受的形成机制？
异卵双生的牛
免疫耐受实验的诱导
嵌合体（chimaeric）小鼠
High and low dose tolerance
Tolerance in T and B cells
Negative selection of B cells in bone marrow
T细胞克隆无能
B细胞克隆无能
• 具有免疫特异性，不同于免疫缺陷及免疫
抑制
第二节 免疫耐受的形成及表现
• 一、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐
受
• 1.胚胎期嵌合体形成中的耐受 • 2.在胚胎期人工诱导的免疫耐受
第四节 免疫耐受与医学
• 一、建立免疫耐受 • 1.口服免疫原，建立全身耐受 • 2.静脉注射抗原，建立全身耐受性 • 3.移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受 • 4.脱敏治疗，防止IgE抗体产生 • 5.防止感染 • 6.诱导产生特异拮抗性免疫细胞，抑制效应免疫
• 掌握免疫耐受的概念和特点
• 熟悉免疫耐受第一节 免疫耐受的概念和特点
• 免疫耐受（immunological tolerance）：
对抗原特异应答的T与B细胞，在抗原刺激 下，不能被激活产生特异免疫效应细胞， 从而不能执行正免疫应答效应的现象。
细胞对靶细胞的攻击
• 7.自身抗原肽拮抗剂的使用
二、打破免疫耐受
• 1.免疫原及免疫应答分子用于肿瘤患者的
治疗
• 2.细胞因子及其抗体的合理使用 • 3.多重抗感染措施，防止病原体产生抗原
拮抗分子
小结
• 本章需重点掌握免疫耐受的概念，免
疫耐受与免疫抑制及免疫缺陷不同，是特 异性的。熟悉形成免疫耐受的机制，包括 中枢耐受和外周耐受。
思考题
• 1 试述免疫耐受的概念及特点？ • 2 免疫耐受的形成机制？
异卵双生的牛
免疫耐受实验的诱导
嵌合体（chimaeric）小鼠
High and low dose tolerance
Tolerance in T and B cells
Negative selection of B cells in bone marrow
T细胞克隆无能
B细胞克隆无能
• 具有免疫特异性，不同于免疫缺陷及免疫
抑制
第二节 免疫耐受的形成及表现
• 一、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐
受
• 1.胚胎期嵌合体形成中的耐受 • 2.在胚胎期人工诱导的免疫耐受
第四节 免疫耐受与医学
• 一、建立免疫耐受 • 1.口服免疫原，建立全身耐受 • 2.静脉注射抗原，建立全身耐受性 • 3.移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受 • 4.脱敏治疗，防止IgE抗体产生 • 5.防止感染 • 6.诱导产生特异拮抗性免疫细胞，抑制效应免疫
免疫耐受课件
机制：克隆消除（胚胎期/出生后未成熟T/B） 组织细胞共同的自身抗原表达于基质细 胞诱导胸腺和骨髓中的克隆消除
表达mIgM的未成熟B在骨髓及末梢 与自身抗原高亲和力结合而被消除
B细胞的克隆消除
T细胞的阴性选择
胸腺微环境中，分化T的TCR与微环境基质细胞表达的自身抗 原肽-MHC分子复合物呈高亲和力的T细胞凋亡
① 碱性髓鞘蛋白MBP为神经组织特异抗原
隐蔽抗原，正常小鼠处于对其耐受状态
② 人工建立对MBP特异识别的TCR转基因小鼠
体内有大量MBP特异性T细胞，但不发生EAE 因外周MBP抗原浓度低，中枢神经组织MBP浓度高 但初始T细胞缺少粘附分子，不能进入中枢神经组织， 不足以被活化------
免疫忽视
遗传因素： 小鼠：胚胎期 或 新生期 可致耐 灵长类、有蹄类：胚胎期才可致耐
状态
实验：成年动物如用铅板保护骨髓，照射破坏
外周成熟免疫细胞，可象新生期一样诱 导耐受
免疫抑制与抗原联合应用，
(放射线照射、抗淋巴细胞抗体，环孢素A等)
可诱发 成年耐受
第二节
免疫耐受机制
中枢耐受 外周耐受
一、中枢耐受 概念 在胚胎期及出生后在 T 与 B 细胞发育过程中， 遇自身抗原所形成的耐受。即 自身耐受。
高带耐受 TDAg/TIAg量过高
诱导应答细胞凋亡或Tr活化而致T / B耐受
低剂量→ 低带耐受 → 仅使T细胞耐受 高剂量 → 高带耐受 → T、B细胞均致耐受 TI-Ag 需高剂量才能诱导耐受； TD-Ag低剂量和高剂量均可诱导耐受。
T细胞和B细胞耐受特点比较
T 细 胞 抗原 诱导期 维持时间 耐受形成 TDAg 剂量高 / 低 短 1 —2 天 长，数月 易 B 细 胞 TI Ag 剂量高 长 数十天 短，数周 难
医学免疫学15章免疫耐受精品PPT课件
•B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原 •B细胞耐受持续时间短（数周） •多为高带耐受
11
2、抗原类型
蛋白单体
不易被APC细胞提呈
T细胞不被活化
蛋白聚体
易被APC细胞提呈
T、B细胞活化
12
3、抗原免疫途径 • 口服>静脉>腹腔>皮下>皮内 • 口服抗原易导致全身耐受，但可形成黏膜免疫
应答，------耐受分离现象（机制未明）
31
（四）细胞因子的作用 （五）信号转导：负调控信号
32
（六）免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答
13
4、抗原表位特点
不同部位的表位，或诱导Th或诱导Tr（耐受原表 位），可诱导或抑制免疫应答
5.抗原变异
产生模拟表位，结合TCR/BCR ，不能产生第一信号
14
(二)宿主因素与免疫ຫໍສະໝຸດ 受1.遗传因素MHC相关
2.年龄
胚胎期>新生儿期>成年期
3.免疫抑制措施 化疗、放疗、免疫抑制剂等
15
第二节 免疫耐受机制
Self-reactive T cell clones
Corresponding tissue specific
Ags
Too low
No response No clonal deletion No clonal anergy
26
Self-reactive T cell clones
Corresponding tissue specific
抗原特异性T/B克隆 后天 形成免疫耐受 对相同抗原不引起应答
4
一、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受 Owen的观察 于1945年首先报道了在胚胎期
11
2、抗原类型
蛋白单体
不易被APC细胞提呈
T细胞不被活化
蛋白聚体
易被APC细胞提呈
T、B细胞活化
12
3、抗原免疫途径 • 口服>静脉>腹腔>皮下>皮内 • 口服抗原易导致全身耐受，但可形成黏膜免疫
应答，------耐受分离现象（机制未明）
31
（四）细胞因子的作用 （五）信号转导：负调控信号
32
（六）免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答
13
4、抗原表位特点
不同部位的表位，或诱导Th或诱导Tr（耐受原表 位），可诱导或抑制免疫应答
5.抗原变异
产生模拟表位，结合TCR/BCR ，不能产生第一信号
14
(二)宿主因素与免疫ຫໍສະໝຸດ 受1.遗传因素MHC相关
2.年龄
胚胎期>新生儿期>成年期
3.免疫抑制措施 化疗、放疗、免疫抑制剂等
15
第二节 免疫耐受机制
Self-reactive T cell clones
Corresponding tissue specific
Ags
Too low
No response No clonal deletion No clonal anergy
26
Self-reactive T cell clones
Corresponding tissue specific
抗原特异性T/B克隆 后天 形成免疫耐受 对相同抗原不引起应答
4
一、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受 Owen的观察 于1945年首先报道了在胚胎期
免疫学免疫耐受 ppt课件
7.活动范围的限制
未活化的淋巴细胞表达L-选择素、CD45RA等黏 附分子，只能在血液和淋巴系统内循环，很少有机 会接触外周组织的自身抗原，导致耐受。
PPT课件
37
三、骨髓内B细胞中枢免疫耐受机制
未成熟B细胞在骨髓中对自身抗原产生免疫耐受。
1.克隆清除：骨髓中未成熟B细胞与自身抗原高亲和力 结合，导致自身反应性B细胞克隆被清除；
周）。
PPT课件
17
第三节 影响免疫耐受形成的因素
一、抗原因素
1.抗原的性状 一般而言，小分子、可溶性、非聚合状态 的以及与机体遗传背景接近的抗原多为耐受原。
2.抗原剂量
低剂量抗原
低带耐受
高剂量抗原
高带耐受
PPT课件
18
低带耐受和高带耐受的主要特点
低带耐受
高带耐受
诱生抗原 参与细胞 产生速度 持续时间
(3)调节性T细胞参与诱导的免疫耐受
自然调节性T细胞（nTreg）：主要通过直接接触，
抑制CD4+和CD8+T细胞的应答。
诱导性调节T细胞（iTreg）：主要分泌IL-10、 TGF-β，
抑制DC成熟、CD4+Th1、CD8+CTL的活化。
PPT课件
35
6.免疫赦免作用
“免疫赦免区”，如脑、眼睛、睾丸、胎盘等部位， 即存在生理性屏障； 免疫赦免部位细胞高表达FasL分子； 免疫赦免区存在抑制性的细胞因子如TGF-β；
PPT课件
44
PPT课件
45
免疫耐受
(immunological tolerance)
PPT课件
1
学习要求
1.掌握免疫耐受的概念、特点 2.熟悉免疫耐受的机制及形成的因素
未活化的淋巴细胞表达L-选择素、CD45RA等黏 附分子，只能在血液和淋巴系统内循环，很少有机 会接触外周组织的自身抗原，导致耐受。
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37
三、骨髓内B细胞中枢免疫耐受机制
未成熟B细胞在骨髓中对自身抗原产生免疫耐受。
1.克隆清除：骨髓中未成熟B细胞与自身抗原高亲和力 结合，导致自身反应性B细胞克隆被清除；
周）。
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第三节 影响免疫耐受形成的因素
一、抗原因素
1.抗原的性状 一般而言，小分子、可溶性、非聚合状态 的以及与机体遗传背景接近的抗原多为耐受原。
2.抗原剂量
低剂量抗原
低带耐受
高剂量抗原
高带耐受
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18
低带耐受和高带耐受的主要特点
低带耐受
高带耐受
诱生抗原 参与细胞 产生速度 持续时间
(3)调节性T细胞参与诱导的免疫耐受
自然调节性T细胞（nTreg）：主要通过直接接触，
抑制CD4+和CD8+T细胞的应答。
诱导性调节T细胞（iTreg）：主要分泌IL-10、 TGF-β，
抑制DC成熟、CD4+Th1、CD8+CTL的活化。
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6.免疫赦免作用
“免疫赦免区”，如脑、眼睛、睾丸、胎盘等部位， 即存在生理性屏障； 免疫赦免部位细胞高表达FasL分子； 免疫赦免区存在抑制性的细胞因子如TGF-β；
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免疫耐受
(immunological tolerance)
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1
学习要求
1.掌握免疫耐受的概念、特点 2.熟悉免疫耐受的机制及形成的因素
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（二）克隆无能及不活化 1.不成熟DC提呈的自身抗原，DC不充分表达B7及MHC II类 分子，不产生IL-2而致T细胞克隆无能。
2.组织细胞不表达B7等协同刺激分子而致T细胞克隆无能。
3. B细胞也存在克隆无能 无能B细胞寿命较短，易由FasL+Th细胞诱导其表达 Fas，而致细胞凋亡、克隆清除。
2. 动物的种属和品系
不同种属： 大鼠和小鼠：胚胎期和新生期易建立免疫耐受； 家兔、有蹄类和灵长类：胚胎期可诱导免疫耐受。 同一种属不同品系： HGG(0.1mg) C57BL/6小鼠 产生耐受性； HGG(1.0mg) A/J小鼠 产生耐受性； HGG(10mg) BALB/c小鼠 产生耐受性。
第三节 免疫耐受与临床医学
一、建立免疫耐受
（一）口服免疫原，建立全身免疫耐受 口服免疫原，可致局部肠道黏膜免疫，而抑制全身免疫 应答，再经静脉途径给以相同抗原时，不能诱导免疫应答。
（二）静脉注射抗原，建立全身免疫耐受
（三）移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受 （四）脱敏治疗，防止IgE型Ab产生 （五）防止感染 自身免疫病常因感染而诱发
3.免疫抑制措施
主要有： ① 亚致死量X线全身照射，杀灭绝大多数淋巴 细胞； ② 胸导管引流，除去循环中的淋巴细胞； ③ 用抗淋巴细胞单克隆抗体破坏相应淋巴细 胞； ④ 应用大剂量免疫抑制剂(如环磷酰胺、环孢 酶素A或FK506)，抑制免疫应答。
第二节 免疫耐受机制
免疫耐受按其形成时期不同，分为中枢耐受和外周耐受。两 类耐受诱因及形成机制不同。 中枢耐受(central tolerance)：是指在胚胎期及出生后T 与B细胞发育的过程中，遇到自身抗原所形成的耐受。 外周耐受（peripheral toleran不产生正免疫应答。
免疫耐受精PPT课件
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11
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12
第二节 外周耐受的机制
• 外周耐受：
成熟的T、B细胞遇内源性或外源性抗原， 不产生免疫应答，而显示免疫耐受。
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（一）克隆清除（clone deletion）
自身反应性T细胞遇到自身抗原并与之高亲和力结合， 导致此类T细胞克隆清除。
（二）免疫忽视(immunological ignorance)
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自身抗原：
1)普遍存在的自身抗原：存在于体内各组织细胞上。 也表达在胸腺基质细胞，诱导克隆消除。
2)组织特异性抗原:存在于特定组织细胞上。如胰岛 素，甲状腺蛋白，腮腺蛋白。
• 如何表达在胸腺内？
• 通过胸腺髓质上皮细胞内表达的自身免疫调节因
子（autoimmune regulator, AIRE) 驱使胸腺 上皮细胞表达组织特异性抗原。
• AIRE基因突变：自身免疫性多内分泌病-白色念
珠菌病-外胚层营养不良症。
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(二）B细胞中枢耐受的建立
1.自身反应性B细胞在骨髓中的阴性选择导致 克隆清除。
2.自身反应性B细胞在骨髓中识别自身抗原后, 重排轻链的VJ基因（ receptor editing， 受体编辑），产生新的BCR，不再对自身 抗原产生应答。
自身抗原亲和力低或浓度低，不足以活化自身反应性 T、B细胞。这种免疫忽视可以被打破。
• 异嗜性抗原：存在于人、动物及微生物等不同种属之
间的共同抗原。溶血性链球菌的表面抗原成分与人肾 小球基底膜及心肌组织存在共同抗原。链球菌感染引 发心肌炎或肾小球肾炎。
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免疫耐受的研究热点
一. 有关免疫耐受的各种理论 1. 克隆选择学说 2. 危险信号假说---免疫系统并不能区分
“自我”与“非自我”成分,而只是区分 危险信号 3. ＤＮＡ全息识别假说---攻击还是耐受 则由多因素决定
二. Ｆａｓ/ＦａｓＬ在免疫耐受建 立中的作用
三 ＨＬＡ --Ｇ与妊娠耐受 四 ＣＤ4+Ｔh2在免疫耐受中的作用 五 临床应用免疫耐受的诱导
(3)抑制性Ｔ细胞的主动抑制作用及Ｔh1/ Ｔh2的平衡倾斜也起到一定作用。
口服耐受的机理及应用进展
ＯＴ的形成机制 : 1.克隆清除(凋亡 ) 2.克隆无反应性 3.主动抑制 4.旁观者抑制 影响ＯＴ形成的因素 :
IL12可阻止ＯＴ的形成, IL 4则可促进诱 导ＯＴ
ＯＴ在治疗免疫性疾病中的应用
打破免疫耐受
一.免疫原及免疫应答分子用于治疗肿 瘤如肿瘤多肽疫苗、B7基因转入肿 瘤细胞
二. 细胞因子及其抗体 IFN-γ、GM-CSF、抗TGF-β抗体
三.抗感染防止病原体产生抗原拮抗 分子
研究免疫耐受的意义
一. 理论方面 为阐明免疫应答和免疫调节的机制提 供依据
二. 医学上的应用 (一) I 超敏反应 1. 使用细胞因子调节Th1、Th2 细胞的
3. 抑制细胞的作用 Ts细胞产生TGF-β ,抑制Th细胞及CTL功能。
4. 免疫隔离部位抗原在生理条件下不致 免疫应答机制：
1. 生理屏障 2.抑制性细胞因子的作用，如 TGF-β、IL-4、IL-10
B细胞中枢耐受机制
1. B细胞与自身细胞膜抗原交联导 致"克隆排除"
2. B细胞与可溶性自身抗原结合导 致细胞“无能” IgM停滞在胞内, 而不表达于膜表面。
T细胞外周耐受机制
克隆无能与免疫忽略
1. 克隆无能 缺乏协同刺激分子
缺乏辅助细胞
2. 免疫忽略 体内有一类组织特异性抗原，其浓度不足以 诱导初始T细胞发生耐受，但其浓度足以 活化效应T细胞，而有致自身免疫病的危 险.
这种自身应答T细胞克隆与相应组织特异 性抗原并存，在正常情况下，不导致自身免 疫病的状态称为免疫忽略。
2.利用Ｆａｓ/ＦａｓＬ通路操纵Ｔ 细胞凋亡
3.应用Ｔ细胞疫苗或Ｔ细胞抗原受 体多肽疫苗主动清除Ｔ细胞
三 建立受体体内嵌合体诱导免疫耐受
(1)嵌合细胞中未成熟树突状细胞表面缺乏 Ｂ7、ＣＤ40等共刺激分子,不能激活Ｔ细 胞,导致克隆无反应性
(2)嵌合体内的供体细胞中的部分Ｔ细胞充 当否决细胞,受体Ｔ细胞如ＣＴＬ,可被否 决细胞识别而失活,从而阻断了ＣＴＬ导致 的急性排斥反应
异体移植中免疫耐受的研究进展
一. 阻断抗移植物特异性免疫应答 1. 利用ＭＨＣ肽段的封闭作用诱导免疫
耐受 2. 阻断共刺激通路诱导免疫耐受(ＣＤ
152/ＣＤ80,ＣＤ28/ＣＤ86,ＣＤ40/Ｃ Ｄ40Ｌ ) 调节Ｔh细胞转换诱导免疫耐受
二.清除杀伤性淋巴细胞诱导免疫耐受
1.利用ＨＬＡ-Ｇ抑制ＮＫ、ＣＴＬ 杀伤作用
免疫耐受 Immunological Tolerance
免疫耐受的基本概念
一. 免疫耐受
机体免疫系统在接触某种抗原后产生 的特异性无应答状态（负免疫应答）， 表现为当再次接触同一种抗原时，不发 生免疫应答，但对其它抗原仍保持正常 免疫应答。
分为 天然耐受和 获得性耐受。
引起耐受形成的抗原称耐受原。
早期T细胞发育阶段
Pro-T 经Pre-T细胞( TCR γδ基因发 生重排)发育为DN细胞表达TCR γδ – CD3 TCR结合基质细胞,诱导CD4和CD8的表
达发育为DP细胞 (TCRав基因重排, 形成TCRав-CD3复合体 胸腺内选择发育为成熟的SP细胞库
胸腺选择过程
一. 阳性选择: 过程: 1. 与自身MHC分子有亲和性的DP细胞克 隆增殖 2. 与自身MHC分子无亲和性的DP细胞克 隆死亡 结果: 1. 排除所有非己MHC限制性T细胞克隆 2. 保存自身MHC限制性和自身反应性T细 胞克隆
二. 机体方面 1. 机体的发育程度
耐受的诱导在 胚胎期最易，新生期次之， 成年最难
2. 动物的种属和 品系 大鼠和小鼠对诱导免疫耐受较敏感
3. 免疫抑制措施的影响 全身淋巴组织照射
免疫抑制剂
免疫耐受的机制
一.中枢耐受 Burnet提出克隆排除学说
1. 自身反应性胸腺细胞通过阴性选择而被 排除
2. B细胞在骨髓形成的中枢免疫耐受
肿瘤免疫逃逸机制研究新进展
1 树突状细胞抗原递呈能力的下降 2. Ｔ细胞应答能力下降或缺失
ＣＤ4+Ｔ细胞诱导的免疫耐受 ＣＤ8+Ｔ细胞活化的抑制 3.肿瘤抗原表达减少及ＨＬＡ处理能力
的下降 4. 对肿瘤细胞的免疫选择 5. 肿瘤细胞本身的抗杀伤作用 6. 肿瘤细胞分泌免疫抑制因子
失衡诱导免疫耐受 2. 口服抗原诱导耐受 3. 皮下反复注射小剂量变应原
（二）自身免疫病
1. 协同刺激分子的阻断 2. 口服自身靶抗原 3. 细胞因子治疗调节Th1、Th2细胞 （三）移植排斥反应
1. 阻断协同刺激信号 2. 阻断TCR对同种异体抗原的识别 3. 诱导免疫偏离 （四）肿瘤
打破患者对肿瘤抗原的免疫耐受，诱导抗 原特异性淋巴细胞激活。如B7基因转入 瘤细胞、使用超抗原活化NK细胞。
利用ＯＴ治疗ＥＡＥ、关节炎、眼色素 层炎、重症肌无力和糖尿病等
Ⅱ型胶原治疗类风湿性关节炎患者(RA) 口服抗原治疗超敏反应以及在器官移植 口服胰岛素治疗Ｉ型糖尿病 眼色素层炎患者口服Ｓ 型抗原
T细胞中枢耐受机制
1.自身反应性胸腺细胞通过阴性选 择而被排除
2.胸腺细胞的"否决"现象
T细胞在胸腺内的发育过程
双阴性细胞( double negative ,DN) 阶段: CD4- CD8-
双阳性细胞(double positive, DP) 阶段: CD4+ CD8+
单阳性细胞(single positive, SP)阶段: CD4+ CD8- 或 CD8+ CD4-
免疫耐受与免疫抑制的比较
免疫耐受
原因 细胞系消失或抑制
产生条件 可先天或后天
特异性
高
持续性 一时或终生
临床应用 实验治疗阶段
合并症
无
免疫抑制 免疫细胞缺损或分
化障碍 先天缺损或人为产生
无 一时性 应用于临床 感染与肿瘤
二.免疫耐受的发现 （一）天然免疫耐受现象
Oven于1945年，观察到小牛异卵双 生血型嵌合体。 （二）人工诱导免疫耐受 Medawar于1953年，成功复制胚胎期 诱导免疫耐受的动物模型。
三. 免疫耐受的特点
1. 耐受是特异性的，是由于抗原特异性淋 巴细胞被排斥、灭活或抑制。
2. 未成熟淋巴细胞比成熟淋巴细胞容易诱 导耐受。
3. 耐受的维持需要耐受原的持续存在，并 与未成熟的淋巴细胞相互作用。
4. 在有利于诱导耐受的条件下，成熟淋巴 细胞对外来抗原也可诱导耐受。
免疫耐受形成的条件
其它免疫细胞在耐受中的作用
一. 树突状细胞（DC） DC参与胸腺中T细胞的阴性选择，也 可通过fas/fasL途径引起T细胞凋亡。 DC以激发与致耐两种方式参与免疫应 答。
二.NK细胞 NK细胞抑制性受体（KIR），如果与 靶细胞表面同型MHC I类分子结合， 可传递抑制性信号，抑制NK细胞的杀 伤作用。
一. 抗原方面 1. 抗原的剂量
高剂量抗原引起的耐受称高带耐受 低剂量抗原引起的耐受称低带耐受 诱导T细胞耐受所需抗原量小、发生快、
持续时间久 诱导B细胞耐受所需抗原量大、发生慢、
持续时间短
2. 抗原的性状
小分子、可溶性、非聚合单体物质常为 耐受原 3. 抗原进入机体的途径 容易诱导耐受的顺序： 静ห้องสมุดไป่ตู้>腹腔>皮下 口服抗原引起耐受分离现象 4.抗原决定簇的特点
免疫耐受与医学
一. 免疫耐受的建立
生理性免疫耐受 保护机体不受损害
病理性免疫耐受 导致感染、肿瘤
人为诱导免疫耐受 排斥反应防治等疾病
二. 打破免疫耐受
打破生理性耐受 自身免疫病
打破病原体、肿瘤耐受
控制疾病
建立免疫耐受
一. 口服免疫原、建立全身免疫耐受 二. 可溶性抗原诱导耐受 三. 骨髓嵌合体的建立 四. 移植骨髓及胸腺建立耐受 五. 防止感染 六. 阻断协同刺激信号 七. 自身抗原肽拮抗剂的使用 八. 诱导产生拮抗性免疫细胞
3·"受体校正"引起免疫耐受
B细胞在骨髓内的发育过程
祖B细胞
前B细胞 不成熟B细胞
成熟B细胞
浆细胞
各个阶段的变化为Ig基因的重排和膜表 面标志的变化
B细胞外周耐受机制
1.部分成熟B细胞在外周被排除(Fas)
2.缺乏TH细胞的辅助
3.成熟B细胞处于"无能"状态
4.独特型-抗独特型网络的作用
机制为:①大量抗独特型抗体可导致独特 型阳性细胞被破坏以至耗竭;②抗独特型抗 体可作用于TCR或BCR上的独特型抗原决 定簇,使T、B细胞产生耐受;③大量抗独特型 抗体的存在可诱导抑制性细胞激活