抗肿瘤药物脂质体粒径对肿瘤靶向性的影响

%1 2 567 2 ’ 89*0+ > -( > -( > -( 0= ( <(= ’ /= 0 += * /= < /= 0 ?= ’ <0= ( /= + )= / *= + )= / *= * <(= ) <*= * ’= ’? (= (’ > -( > -( > -( /= * ?= / -= ) /= ( )= ? ?= ’0= ? ’’= < += ) ’+= < <(= / )= + /= < <(= ( ’(= <= ((= <-
抗肿瘤药物脂质体粒径对肿瘤靶向性的影响
杨莉斌< ， 沈& 静’ ， 胡& 荣<!
（ <U 扬州大学医学院药学系，江苏 扬州 ’’/((< ； ’U 新疆医科大学第 / 附属医院，新疆 乌鲁木齐 +-(((( ） 提要：根据脂质体在血液中的分布和储留时间、 在肿瘤组织中的积聚、 从肿瘤毛细血管中渗漏及其在肿瘤组织中截留的研 究， 综述了脂质体的粒径在药物动力学中发挥的作用， 并讨论了其粒径在设计抗肿瘤脂质体药物时的重要性。 关键词： 脂质体； 粒径； 肿瘤； 积聚； 血液循环； 药物释放
［ "］ 研究了 #’ . #’’ 78 的软硬两种脂质体的肿瘤 献
清除率。虽然 &’’ 78 的硬脂质体在肿瘤和血液循 环中积聚量都比相同粒径的软脂质体高， 但两种脂 质体在 &’’ 78 时的肿瘤清除率都最高。提示脂质 体从肿瘤毛细血管到肿瘤组织的过程可能与其膜流 动性和血循环水平无关， 而由粒径决定。由不同类 脂组成的 9’ 78 或者 &’’ 78 脂质体的肿瘤清除率 无改变， 这也说明脂质体由血液到肿瘤中的转运过
:";</ > -( > -( > -( ?= 0 0= + *= ) )= )= ?= < ’-= 0 ’-= / <<= ( ’(= / <<= ) <0= ’ /= * > -( <?= ( <= <( (= (?
-? ， ** -+ -0 *( *< **/ ， *? "@ABCDE@F GHIHJKL@M@F
$ $ #+ $"
$ $ 脂质体抗肿瘤药物的靶向性可由脂质体在血液 中的分布和储留时间、 脂质体从血液到肿瘤组织的 转移及其在肿瘤组织中的积聚等因素决定了其药物 动力学特性和渗漏率设计。脂质体的成分、 粒径等 影响其在血液中的分布， 并可穿过血管壁而进入肿 瘤组织
［ & . *］
［ -］ 研究了脂质体的粒径对肿瘤靶向性的 文献
华西药学杂志 ’’ （*） ： *’+ , *-( & ’(() ， !"#・$%
源自文库
究的进一步深入。
表 !" 化合物 # $ %& 抗肿瘤活性的 ’()* 测试数据 （ !+ ・ ,- . # ） 化合物 < ’ * / ? ) + 0 <( << <’ <<* </ <? <) <+ <0 ’( ./*0 ’0= ) <’= <(= < <?= 0 0= ( ’*= + <+= < )= 0 <0= * ?= + ’*= < > -( </= < *= ?= <?= + <0= ( ’)= < > -( > -( %1 2 34 2 ’’= < 0= ? <<= ’?= + += * ’-= <(= ( -’= > -( <*= 0 </= ’ > -( /= *= ( ?= ) <-= < ?= 0 ’?= + ’/= 0 > -( %1 2 567 2 ’ 89*0+ > -(= ( /= ? )= + <?= 0= 0 ’/= ) )= + *= / <(= 0 -= ( )= ? <(= 0 *= < -= * *= *= + -= + </= 0 <-= ’ > -( ’*= + 0= + += 0 ’(= * <<= ’/= 0 ’*= <<= + > -( <<= / ’(= < > -( /= / -= 0 /= ’ <(= / /= * ’/= ’ > -( > -( :";</ ’)= ’ ?= / 0= ( ’)= / <(= < ’-= ) += ) *= ’ ’<= ) *= ? <(= / --= ( /= ( -= + *= 0 /= * /= ’’= ’<= ? > -( 化合物 ’< ’’ ’’? ’) ’+ ’0 -( -< --’ ，
影响以及 2/& 脂质体在荷瘤小鼠中的血液循环特 点， 断定脂质体的肿瘤积聚量与其在血液循环中的 循环时间有关， 并认为 02:456 脂质体和普通脂质 体的最大肿瘤积聚粒径为 &’’ 78。
［ "］ 发现脂质体的肿瘤积聚性并不经常与 文献
。
!" 药物脂质体对肿瘤的影响
!# !" 脂质体在血液中的循环 !# !# !" 血液循环及单核吞噬细胞系统 （ /01 ） 的摄 取$ 脂质体的粒径和从血液中被清除的数量之间有 着紧密联系
参考文献：
［<］ & ［’ ］ & ［ -］ & 邓松之 = 海绵的生理活性物质 ［ #］ U 中国海洋药物，<0++ ，) （<） ： ** 2 *+U 肖定军， 邓松之 = 海绵生理活性物质研究新进展 ［ #］ U 广州化 学， <00? ， <： /) 2 ?)U %P@F #， VPH #V， %OH W， !" #$= %DJMHEJDQ@FA . DFX Y， FOZ AOAEOJ[ U ;OEJD[ EOJBOFH@X DCSDCH@XA \JHN EPO ABHFQO %#&’("&#)*+ +,=［ # ］ POXJHF 7OEE， ’((< ， *’ ： -((/ 2 -(()U ［*］ & $OJJ] TY，YDEEOJAP@CC "T，YCKFE #!，!" #$= 3MMKJJOFMO H\ RDJ@[ DL@C@F @F TOZ ^ODCDFX ABHFQOA H\ EPO HJXOJ G@ME]HMOJDE@XD ［ #］ U Y@HMPON %]AE 6MHC， <0+) ， </ ： -)- 2 -)?U ［/］ & 5KJJD] 7，:DN@E :，:HHBOJ #T.， !" #$= . FOZ AOAEOJEOJBOFO EO[ EJHF@M DM@X \JHN DF .KAEJDC@DF NDJ@FO ABHFQO -+#..(’/0/# +,= ［ #］ U .KAE # "PON， <00/ ， *+ ： <+00 2 <0(’U ［?］ & 7@K W， :HFQ #1， 7OO "3， !" #$= "]EHEHI@M B]JJHCH 2 DFX ［0］ & ［+］ & ［)］ &
［ 9］ &’’ 78 的脂质体则被肝实质细胞摄取 。
同时 间 点 在 实 体 肿 瘤、 皮 肤、 鼠 爪 的 积 聚 量， 发现 &’’ 78 左右的脂质体在实体肿瘤中的积聚量最高， 在皮肤和鼠爪中的积聚量最小。 由于肿瘤类型不同， 脂质体的肿瘤积聚性不能 完全由其血液循环时间和粒径来决定， 但脂质体从 肿瘤毛细血管渗漏入肿瘤的过程是由粒径决定的。 !# $# $" 脂质体从肿瘤毛细血管到肿瘤的转运 $ 为 了更准确地研究脂质体从血液到肿瘤中的过程， 文
\KJDFHEOJBOFH@XA \JHN EPO ABHFQO %#&’("&#)*+ +,!’/!+ ［ #］ U # TDE $JHX， ’((’ ， ?/ ： <-() 2 <-<*U 5KJJD] 7，%@N .;V，VHAEDA #.$，!" #$= _AHBDC@FKJ@F：D N@CX BJHEO@F BPHABPDEDAO @FP@L@EHJ \JHN D AHKEPOJF .KAEJDC@DF NDJ@FO ABHFQO G]A@XOD AB=［ #］ U .KAE # "PON， <00- ， *? ： <’0< 2 <’0*U "PH@ 1，:HFQ #1，7OO "3，!" #$= "]EHEHI@M \KJDFHAOAEOJEOJBOFOA \JHN D NDJ@FO ABHFQO -+#..(’/0/# +,=［ # ］ U # TDE $JHX，’((* ， ?) ： <<+? 2 <<+0U 7@K W，5DFAHHJ ;.，:HFQ #1，!" #$= TOZ M]EHEHI@M AOAEOJEOJBO[ FH@XA DFX FHJAOAEOJEOJBOFH@XA \JHN EZH ABHFQOA H\ EPO QOFKA %#&1 ’("&#)*+ ［ #］ U # TDE $JHX， ’((- ， ?? ： <*/< 2 <*/?U ［ <( ］ & 7@K W，YDO Y:，.CDN T#，!" #$= TOZ M]EHEHI@M AOAEOJEOJBOFOA \JHN EPO ABHFQO %#&’("&#)*+ +,!’/!+ ［ #］ U # TDE $JHX，’((< ，?* ： <-(< 2 <-(*U 收稿日期： ’((? 2 <(
［0， << ］ -*
./*0 > -( > -( > -( -= ) /= ( -= + -= + 0= < ?= ) > -( ’*= < <(= / > -( )= / += ’ /= ’ > -( > -( (= )’ (= (’
%1 2 34 2 > -( > -( > -( ?= ? 0= * /= 0 ?= ’ <(= ( ?= + ’?= + <+= ? )= / > -( <’= <’= ? <(= ’ <?= / <*= < <= ’(= <?
作者简介： 杨莉斌 （ <0)? 2 ） ， 女， 正攻读药剂学专业的硕士学位。6 2 ND@C： ]DFQC@L@F(<(?‘ <’?U MHN （ "HJJOABHFXOFE DKEPHJ） !通讯作者
万方数据
第# 期 中图分类号： !"#$ $
杨莉斌， 等。抗肿瘤药物脂质体粒径对肿瘤靶向性的影响 文献标识码： %$ $ 文章编号： &’’( ) ’&’* （ +’’, ） ’# ) ’#+- ) ’*
［ &， #］
血液循环时间相联系， 而脂质体的粒径是其优先考 虑的因素。然而， 粒径 9’ 78 的包封药物的长循环 脂质体和粒径 *’ 78 的普通小单层脂质体在血液中
［ &’ ］ 循环时 间 与 肿 瘤 的 积 聚 量 则 相 反 。&’’ 78 的
032 多柔比星脂质体有较高的血药浓度， 可增加循
［ && ］ 环半衰期， 但并不能提高在肿瘤中积聚的浓度 。 ［ &+ ］ 文献 比较了不同粒径的阿霉素脂质体注射后不
。脂质体的粒径会影响其在血液中
的分布， 因为脂质体能被 /01 摄取。单核吞噬细胞 系统的摄取被各种各样的血液蛋白 （ 如免疫球蛋白 和补体） 所介导。脂质体粒径的减小就减少了被血 液中补体识别的可能性， 其在血液中的循环还受到 磷脂组成的影响， 饱和磷脂、 胆固醇、 神经髓鞘磷脂 可以减少脂质体膜的流动性， 延长脂质体的血循环 时间； 而磷脂酰甘油、 磷脂酰丝氨酸、 磷脂二鲸蜡酯 等带负电的磷脂则可缩短循环时间。 !# !# $" 长循环脂质体 $ 运载药物到靶点应避免脂 质体被 /01 摄取。单唾液酸神经节苷脂 （ 2/& ） 、 鞘 髓磷脂、 聚乙二醇 （ 032） 联结的磷脂、 十六烷基葡萄 和唾液酸制成的脂质体， 与普通 糖醛酸 （ 02&456 ） 脂质体相比， 显示了更长的血液循环时间。 2/& 和 032 联结的 &’’ . +’’ 78 的脂质体有最长的血浆半 衰期， 提示 2/& 通过减少脂质体表面所吸附的血液 蛋白而减少了被 /01 的识别和摄取， 2/& 的结构决 定了其特性。 032 脂质体的 032 层空间障碍和表 面亲水性减少了联结到脂质体上的血液蛋白， 从而 减少了被单核吞噬细胞的摄取。 2/& 和 032 脂质体延长血循环时间最长的约 &’’ 78 粒径。因为粒径超过 &’’ 78 的脂质体会缩 短在 血 循 环 中 的 时 间， 并 被 肝、 脾 摄 取； 粒径小于
%1 2 34 2 - NODFA PKNDF HRDJ@DF MDFMOJ；%1 2 5OC 2 ’ NODFA PKNDF AS@F MDFMOJ；89*0+ NODFA PKNDF "T% MDFMOJ； ./*0 NODFA PKNDF CKFQ MDFMOJ； :"; </ NODFA PKNDF MHCHF MDFMOJ