前列腺癌骨转移

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【前列腺骨转移】

治疗

去势抵抗性转移性前列腺癌（mCRPC）患者常伴显著的脊髓压迫症状、病理性骨折以及其他的骨相关事件。二碳磷酸盐化合物以及唑来膦酸尽管并不是常见用药，但在很大程度上被认为是减少去势抵抗性转移性前列腺癌（mCRPC）患者发生骨相关事件的常规治疗用药。然而，一些新药物的出现预示着不久的将来，我们将有可能提供更好的治疗措施来预防去势抵抗性转移性前列腺癌（mCRPC）患者的骨相关事件及转移性骨痛。

在2012年9月28日（星期日）欧洲肿瘤内科学会（ESMO）举办的前列腺癌内科治疗进展的会议上，英国皇家马斯顿医院的顾问临床肿瘤学家，Chris Parker医生，回顾了现存的以及新出现的前列腺癌的骨治疗措施的相关数据，然后对于我们如何最佳的运用这些治疗措施来提高前列腺癌患者的总生存率、改善他们的生活质量、推迟骨相关事件和骨转移的发生提出了专业性的见解。演讲开始时Paker医生首先评论说，目前对于一些老的骨靶向药物：如唑来膦酸、氯磷酸盐，我们缺少对于这些药物对生存率影响的统计，并且在唑来膦酸和狄诺塞麦对于总生存率的不同影响方面，也同样缺乏观察（狄诺塞麦是核因子KB配体受体激活剂的抑制剂）。

包括唑来膦酸和狄诺塞麦在内的许多药物都能延缓骨相关事件的发生。一些新药，如enzalutamide（一种新药，雄激素受体拮抗剂，尚未审批，丁香园8月的一篇新闻报道过）和阿比特龙也能达到同样的效果。然而，早些年的数据显示，骨靶向的阿尔法粒子辐射药物：镭-223最能提高去势抵抗性转移性前列腺癌患者的总生存率（中位生存时间14.9个月比安慰剂组11.3个月；HR 0.695;95% CI:0.581-0.832，p=0.0007），推迟骨相关事件发生（(HR 0.64; 95% CI: 0.52–0.78, p<0.001）并提高生存质量（前列腺癌治疗功能评价FACT-P总分数27比安慰剂组18，p<0.05）。以上数据提示对于去势抵抗性转移性前列腺癌的患者，无论是未经化疗的还是化疗后，镭-223都是一个比较合适的药物。

应建议前列腺癌骨转移患者采纳可降低骨质丢失的生活方式。（1）饮食方面：无高钙血症的患者建议进食高钙食物（如乳品、绿叶蔬菜）或/和补充钙剂，每日钙摄入量约1200 mg。

同时，建议患者每天日晒15-30分钟、进食富含维生素D的食物（如富含脂类的鱼、油、肝脏、强化乳品和谷类）或补充维生素D（400-800 IU/日）。（2）加强锻炼：可根据健康状态和年龄选择适当的负重性体力锻炼，以增强骨骼和肌肉强度。（3）改变不良生活习惯：如戒烟、降低饮酒量、避免咖啡因摄入。

依据前列腺癌对内分泌治疗的敏感程度将前列腺癌分为激素敏感型和激素抗拒型，两种类型的治疗原则存在差异。

激素敏感型前列腺癌骨转移治疗

对于激素敏感型前列腺癌骨转移患者，一线内分泌治疗是其主要治疗手段。治疗方案有ADT（包括手术去势和药物去势）和联合阻断雄激素治疗（CAB）。ADT可加速骨质丢失，引起骨质疏松。联合双膦酸盐类药物可保护患者骨健康，降低骨相关事件发生率（证据水平为Ⅰb）。最近研究进一步证实，应用双膦酸盐类药物可以提高前列腺癌骨转移患者的总体生存率。因此推荐双膦酸盐类药物治疗激素敏感型前列腺癌骨转移（推荐分级为A级）。对于已出现脊髓压迫症状但未瘫痪患者，建议对骨病变进行放疗的同时进行内分泌治疗；而对已发生病理性骨折的患者，在开始内分泌治疗后，可考虑手术复位固定。

鉴于ADT可引起骨质疏松，对无高钙血症的患者，建议补充维生素D和钙片。推荐选用双膦酸盐类药物预防内分泌治疗相关的骨质丢失（推荐分级A）。推荐选用双膦酸盐治疗前列腺癌患者的高钙血症（推荐分级B）。

激素抗拒型前列腺癌骨转移治疗

约30%的晚期前列腺癌对内分泌治疗不敏感，激素敏感型患者12~18个月内分泌治疗后往往转变为雄激素非依赖型（AIPC）和激素抗拒型（HRPC）。AIPC或HRPC骨转移有效的治疗手段包括化疗和双膦酸盐及姑息对症治疗。

目前研究显示多西他赛为主的化疗可延长HRPC患者生存时间。建议对于激素抗拒型患者，采用多西他赛为主一线化疗方案（推荐分级为A级）。对一线化疗方案治疗失败患者可建议其参加新药临床试验。

前列腺癌骨转移骨痛治疗

对激素敏感型前列腺癌患者或初诊的前列腺癌骨转移伴骨痛的患者，应首选一线内分泌

治疗联合双膦酸盐药物治疗，对HRPC伴有骨痛的患者，应考虑双膦酸盐、局部放疗、止痛药物、骨科手术以及核素治疗。

双膦酸盐类药物治疗

双膦酸盐可有效预防或延缓HRPC骨转移引起的SREs（证据水平Ⅰb），推荐对HRPC 骨转移的患者，在其他方案治疗的同时加用双膦酸盐药物（推荐分级A）。

双膦酸盐类药物安全性良好，不良反应发生率较低，可长期应用。不同类型双膦酸盐不良反应有所区别。

静脉输注双膦酸盐类药物可致肾损害，所有静脉应用双膦酸盐都需行肾功能监测。当血清肌酐≥正常值两倍或正常水平（<1.4 mg/dl）增加≥0.5 mg/dl或异常水平（≥1.4 mg/dl）增加≥1.0 mg/dl时，应暂停治疗，直到血肌酐恢复正常范围。如果4~8周无法恢复，应停用双膦酸盐。

静脉输注含氮双膦酸盐长期应用可致下颌骨坏死。拔牙或其他牙科手术史、戴假牙、同时使用抗血管药物是危险因素。

局部放疗

体外姑息性局部放疗是局部止痛治疗的有效方法，可使70%的患者疼痛缓解。建议主要治疗单发和多发骨转移疼痛明显的部位。

1、适应症及治疗原则

放射治疗是局限期和局部晚期前列腺癌的根治性治疗手段。

早期患者（T1-2N0M0）行根治性放射治疗，其局部控制率和10年无病生存率与前列腺癌根治术相似。局部晚期前列腺癌（T3-4N0M0）治疗原则以放疗+内分泌治疗为主，值得一提的是，其5年生存率几乎可达到100%！转移性癌可行姑息性放疗，以减轻症状、改善生活质量。

近年来，三维适形放疗和调强适形放疗成为前列腺癌的主要治疗方式，在此基础上，CT引导的螺旋断层放疗（TOMO放射治疗系统）不但克服了摆位误差，而且减少了正常组织的受照剂量，从而提高可以治疗的剂量，达到更好的疗效，逐渐被广泛地应用于临床。可以说，先进的放疗技术已使早、中、晚期前列腺癌全部摆脱了无可奈何的境地。

2、高剂量照射