靶向突变p53的小分子药物研究进展
p53基因异常在多发性骨髓瘤发病机制中的作用及其靶向治疗新进展
(10/20),而 s P C L 患 者 的 发 生 率 则 高 达 7 5 % (15/
20)[1213]。一 项 纳 人 1 0 1 例 接 受 造 血 干 细 胞 移 植 (hematopoietic stem cell transplantation, H S C T ) 后 复 发 M M 患 者 的 研 究 结 果 显 示 ，1 6 例 伴 17p 缺
【Keywords】 M ultiple m yelom a; G enes. p53 ； M u tatio n； T u m o r suppressor protein p53;
Prognosis ； Molecular targeted therapy
Fund programs：N ational N atural Science Foundation of China (81670197» 81974007)
突 变 者 具 有 更 强 的 美 法 仑 耐 药 性 和 生 长 优 势 u °] ，但 是 其 中 的 分 子 机 制 目 前 尚 不 明 确 ，仍 有 待 进 一 步 研 究 。 目前，M M 中 研 究 较 为 广 泛 的 / ^ 5 3 基 因 异 常 包 括 17p 缺 失 、/ > 5 3 单 等 位 基 因 突 变 及 双 等 位 基 因
Advances in role of abnormal p53 gene in pathogenesis of multiple myeloma and targeted therapy
Zhang Yuyang ^ Sun Chunyan
Institute o f H em a to lo g y ， Union H o sp ita l， Totigji M edical College * H uazhong U niversity o f
P53调控机制的研究进展
增 )3Np 5 3 蛋 白的 稳 定 性
。
A T M 激 酶是
。
PAX
家族 成 员P A X 2
、
PAX5
P A X 8 可 结合于 p 5 3 基 因第
电 离 辐 射诱 导 p 5 3 S e r l 5 磷 酸 化 的 主 要 激 酶
在 紫外线损
继 续 医学教育
第 2 1 卷第 3 4 期
I7 7
ｐ ５ ３ 调 控 机 制 的 研 究愈 加复 杂 。ｐ ５ ３ 的 功 能调 节 是 各 种调
控 机制 相 互作 用 产生 级 联 反 应 的 结 果 。那 么 多种 调 控 是
如 何 相 互 作 用 的 ，它们 之 间存 在 有 怎 样 的 内 部 联系 ，是 否 还 有 未发 现 的调 控 机制 ，野 生型 和 突 变型 ｐ ５ ３ 的 调控 的 差 别 又 有 哪 些 ， 以 及 这 些 调 控 在 特 定 肿 瘤 发 生 中 的 意 义 ，仍 有 待 于进 一 步 的 研 究 。
途 径 的调 控
。
导 致p
53上
游
，
同时
，
反 式 作 用 因 子 异 常 表达
，
如 转 录 抑 制 因 子 上 调 或转
。
DNA
—
PK 具
有 色 氨 酸 ／酪 氨 酸 激 酶 的 活 性
。
录 激 活 因 子 缺 失 等 也 使 p 5 3 转 录 水 平 降低
同时也是
一
个D N A 靶 向 的 调 控 因 子
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摘 要 】近 几 年 来在 p 5 3 # 5 ~ f g 稳 定 性 和 活 性 调 控 上 的新 发 现 使 D 5 3 Nj 次 成为 研 究热 点 【
肿瘤病理学的分子标志物和靶向治疗
肿瘤病理学的分子标志物和靶向治疗肿瘤病理学是研究肿瘤疾病的病因、发展机制和诊断治疗的科学。
在肿瘤病理学中，分子标志物和靶向治疗是重要的研究领域，本文将为读者详细介绍这两个方面的内容。
一、分子标志物分子标志物是指在分子水平上与肿瘤相关的蛋白质、基因、DNA 等物质，在肿瘤的预防、诊断和治疗等方面具有一定的作用。
针对肿瘤病理学的分子标志物，研究人员主要从以下几个方面进行研究：1.基因突变基因突变是导致人体发生癌症的重要因素之一，与许多肿瘤相关的基因都有突变。
例如，P53是一种常见的肿瘤抑制基因，在多种肿瘤中都有突变。
另外，EGFR基因的突变也与肺部癌症的发生有关。
2.表观遗传学变化表观遗传学变化是指不改变DNA序列但影响基因表达和细胞命运的遗传学变化。
例如，DNA甲基化是一种常见的表观遗传学变化，许多癌症病人的基因组中都存在甲基化现象。
研究人员可以通过检测甲基化位点来预测肿瘤发生的风险。
3.蛋白质表达肿瘤病理学的研究人员也关注肿瘤细胞中蛋白质表达的变化。
例如，在结直肠癌中，有一种叫做KRAS的蛋白质常常异常表达。
此外，HER2也是一种常见的癌症相关蛋白质。
通过对分子标志物进行检测，可以确定肿瘤患者的病情和治疗方案，并为肿瘤靶向治疗提供依据。
二、靶向治疗靶向治疗是指针对肿瘤细胞内部或外部分子机制的治疗方法，以达到治疗效果。
与传统的肿瘤治疗方法不同，靶向治疗只对肿瘤细胞产生作用，而对正常细胞无影响。
以下是几种常见的靶向治疗方法：1.靶向蛋白质靶向蛋白质是指特异性靶向肿瘤细胞表面蛋白质的治疗方式。
例如，Herceptin就是一种常见的靶向蛋白质，能针对HER2蛋白质，抑制肿瘤细胞的增殖。
2.小分子靶向药物小分子靶向药物是指体积小于1000道尔顿的化学药物，大部分可以靶向特定的蛋白酶或受体。
例如，吉非替尼就是一种小分子靶向药物，通过抑制BCR-ABL蛋白酶来治疗慢性粒细胞白血病。
3.免疫检查点抑制剂免疫检查点抑制剂是一种新型的癌症免疫治疗方法，通过抑制T细胞活性的PD-1和PD-L1信号通路来增强免疫细胞对肿瘤细胞的攻击能力。
中医药对肺癌p53基因表达影响的研究进展
中医药对肺癌p53基因表达影响的研究进展吴旭萍;张海桥;林胜友【期刊名称】《浙江中西医结合杂志》【年(卷),期】2018(028)005【总页数】5页(P426-430)【关键词】肺癌;p53基因;中医药;作用机制;综述【作者】吴旭萍;张海桥;林胜友【作者单位】浙江中医药大学第二临床医学院杭州310051;浙江中医药大学第二临床医学院杭州310051;杭州市肿瘤医院中西医结合肿瘤科杭州310002【正文语种】中文原发性肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。
据最新数据统计，我国新发肺癌病例70.5万，死亡病例为56.9万，死亡率占我国恶性肿瘤死亡率的第一位[1]。
p53与肺癌的生物学行为存在相关性[2]。
p53作为一种抑癌基因，是癌症中最常见的突变基因之一[3]，人类恶性肿瘤患者中超过50%的人存在p53基因的突变。
目前中医对调节肺癌p53基因表达的研究日益增多。
部分研究表明，中医药能够在一定程度上抑制突变型p53基因的表达，增强野生型p53基因的表达。
本文就其相关性作一探讨。
1 p53基因及p53蛋白概述p53基因位于17号染色体短臂1区31带，由11个外显子和10个内含子组成，其cDNA全长2074bp，转录2.5kb mRNA，其编码的蛋白质通常称为p53蛋白[4]。
p53基因分为野生型和突变型，野生型p53为正常的p53基因。
野生型p53基因可调节大量靶基因的表达，进而影响细胞周期分布、分化、凋亡、静息、DNA损伤、转移的抑制和血管生成及其他功能[5]。
野生型p53基因通过缺失突变、点突变、移码突变、基因重排等变为突变型p53基因。
p53基因的突变或缺失是致癌的原因之一。
研究[6]表明，若人类17号染色体的短臂缺失，结肠、肺、肝或其他脏器可发生肿瘤。
突变型p53基因由于失去了与细胞核内的特异性DNA 结合能力，而且不能与p53结合蛋白结合或仅微弱地结合，同时使野生型p53的正常活性受到抑制，从而产生细胞的恶性转化，因此，p53基因发生突变后，还可能获得某些癌基因的功能。
p53基因生物制剂的研究进展
伤时 启 动 修 复或 是诱 导其 凋 亡 。癌 前 病 变 的 Ｄ Ａ损 伤 ， 直 Ｎ 可 接或 通 过调 控 其 他 途径 进 行 修 复 ； Ｄ Ａ损 伤 无 法修 复 的 细 对 Ｎ 胞 ，５ ｐ３蛋 白则 诱 导其 进 入 冬 眠 状 态 或 细 胞 凋 亡 ， 防 癌 变 的 预
瘤 细胞 ， 有 患者 的 病 情 不 再 恶 化 Ｊ ｕｎ ｂｕ 等 以 逆 所 。Ｒ ｎ ｅａｍ
转 录病 毒 作 为 野 生 型 ｐ３的基 因 传 递 载 体 ， 肺 癌 患 者 用 ５ ９例
其 治 疗 ５个 月后 ， 并没 有 发 现 明 显 的 细胞 毒 性 作 用 。 １２ 非 病 毒 载体 的 ｐ ３制 剂 虽 然 病 毒 载 体转 染 效 率 高 ， ． ５ 但 存 在 较 高 的危 险 性 ， 仅 有 强 免疫 原 性 ， 且 病 毒 载体 有 可 能 不 并 恢 复 致病 性 ， 造成 感 染 ， 引发 各 种 毒 副 作 用 。随 着 药剂 学 的 发
［ 图分 类 号 ］ Ｒ １ 中 ３８
［ 文献 标 识 码 ］ Ａ
［ 章 编 号 ］ １０ ８ ４ （００ １ ９ ８— ２ 文 ０ ８— ８９ ２ １ ）５—１２ ０
用 对 局 部 晚期 乳 腺 癌 的疗 效 。经 过 ４个 月 的治 疗 表 明 ， ｄ— ｒ Ａ
ｐ ３基 因 是声 名 显 赫 的 抑癌 基 因 。 大 约 ５ ％ 的 人类 肿瘤 ５ ０ 中都 发 现有 异 常 的 ｐ ３基 因存 在 ， ５ 包括 有 点 突 变 、 位基 因缺 等
研 究 以阳 离 子脂 质 体 作 为 整 合 有 ｐ３基 因 的 质 粒 Ｄ Ａ 的载 ５ Ｎ
疾病控制率90%！AZD1775或成首个针对TP53靶点的靶向药物
疾病控制率90%！AZD1775或成⾸个针对TP53靶点的靶向药物T P53基因可以在多个肿瘤类型⾥发⽣突变，不同肿瘤类型中T P53基因的突变频率不同，最⾼的是⼦宫⾁瘤，肺腺癌居中，达到了60%。
T P53基因在约90%的⼩细胞肺癌（S C L C）和约50%的⾮⼩细胞肺癌（N S C L C）中发⽣改变。
T P53是⼀种重要的抑癌基因，在正常细胞中低表达，在恶性肿瘤中⾼表达。
T P53基因翻译的P53蛋⽩是细胞⽣长、增殖和损伤修复的重要调节因⼦。
细胞的D N A受损时，P53蛋⽩阻⽌细胞停⽌于G1/S期，把损伤修复，如不能修复则促进细胞凋亡，T P53基因突变后，失去了对细胞⽣长、凋亡和D N A修复的调控作⽤，由抑癌基因转变为癌基因。
代号：A Z D1775靶点：T P53⼚家：阿斯利康上市与否：未上市W E E1是丝氨酸/苏氨酸蛋⽩激酶家族中的⼀员，A Z D1775是W E E1激酶的⼀级抑制剂，在临床前模型中具有单药抗肿瘤活性，可使T P53突变的肿瘤细胞出现D N A损害，能够⼲扰和破坏癌细胞，达到治疗⽬的。
临床数据实体瘤⼀项I期研究评估了A Z D1775作为单⼀疗法，或与吉西他滨、顺铂或卡铂联合应⽤于晚期实体肿瘤患者的安全性和有效性。
本次试验共分为两个部分：第1部分，患者接受单剂量A Z D1775，然后进⾏14天的观察，如能耐受即转⼊第2部分。
第2部分包括2A部分：患者接受更⼤剂量A Z D1775单药治疗和2B部分：A Z D1775与下⾯的化疗药物之⼀:吉西他滨(1000 mg / m2)、顺铂(75 mg / m2)、或卡铂(5mg/ml*mi n)联合治疗。
试验回顾性分析肿瘤组织中T P53的表达情况。
⼊组患者均有晚期实体肿瘤，其中纳⼊第1部分的患者有9例，第2A部分43例(包括来⾃第1部分的8例患者)，第2B部分158例。
试验结果表明，对A Z D1775有响应的肿瘤有卵巢癌、恶性⿊⾊素瘤、乳腺癌、头颈部癌、⼤肠癌、⽪肤癌等。
靶向MDM2-p53相互作用的抗癌治疗研究进展
ＭＤＭ２ 和ｐ５３ 通过负反馈环路相互调节［４］，因此靶 向ＭＤＭ２ 的药物可以重新活化野生型ｐ５３，通过利 用ｐ５３ 强大的肿瘤抑制功能，该类药物可能实现治 疗人类癌症的潜能。该文概述了靶向ＭＤＭ２ｐ５３ 相 互作用的小分子抑制剂在抗癌治疗中的研究进展。
经过近二十年的不懈努力，已经成功地研发出了靶向 ＭＤＭ２ｐ５３ 相互作用的一些结构上独特的、高效的、非肽类 的小分子抑制剂，并且至少有７ 种这样的化合物已被作为新
综 ◇ 述◇
靶向 ＭＤＭ２ｐ５３ 相互作用的抗癌治疗研究进展
王 樾１，吴文涌１ 综述 吴正升２ 审校
摘要 ＭＤＭ２ 为鼠双微体基因，是近些年新发现的一种癌基 约７％ 的肿瘤样本中扩增，扩增幅度为２ ～ １０ 倍［３］。
因，对细胞生长具有调节作用。ＭＤＭ２ 可通过与ｐ５３ 蛋白结 合形成ＭＤＭ２ｐ５３ 负反馈环，发挥ｐ５３ 依赖活性。ＭＤＭ２ 是 ｐ５３ 的主要抑制剂，其通过多种机制抑制ｐ５３ 的功能，而这 些机制都是由其之间的相互作用介导的。多年前就已经提 出，阻断ＭＤＭ２ｐ５３ 相互作用的小分子抑制剂可能通过重新 恢复野生型ｐ５３ 的肿瘤抑制功能达到治疗人类癌症的目的。
究资料，以及临床研发ＭＤＭ２ 抑制剂用于癌症治疗的未来
挑战。
关键词 ＭＤＭ２；ｐ５３；抑制剂；抗癌治疗
中图分类号 Ｒ ７３０ ５９
文献标志码 文章编号 （ ） Ａ
１０００ － １４９２ ２０１８ ０７ － １１４９ － ０６
： ｄｏｉ １０． １９４０５ ／ ｊ． ｃｎｋｉ． ｉｓｓｎ１０００ － １４９２． ２０１８． ０７． ０３５
随着分子生物学的发展，人们发现恶性肿瘤的 发生、发展与多种因素有关，其中癌基因和抑癌基因 的异常表达是细胞癌变的重要原因之一。鼠双微体 基因（ ， ）是迄今为止 ２ ｍｕｒｉｎｅ ｄｏｕｂｌｅｍｉｎｕｔｅ ２ ＭＤＭ２ 发现的最强的凋亡抑制因子之一，是一种与恶性肿 瘤密切相关的癌基因［１］。它是一种泛素－ 蛋白连 接酶，参与泛素对靶蛋白的标识，进而导致靶蛋白通 过蛋白酶体而被降解，其编码的蛋白质可以与ｐ５３ 蛋白结合，负性调节ｐ５３ 蛋白，进而导致抑癌基因 ｐ５３ 的失活，使细胞发生转化、增殖和恶变的能力增 强［２］。在人类肿瘤中，ＭＤＭ２ 蛋白的过度表达可以 由基因扩增引起，在基于２８ 种不同类型的肿瘤，约 ４ ０００个肿瘤样本的分析中显示，ＭＤＭ２ 基因平均在
小分子肿瘤靶向治疗的研究进展
小分子肿瘤靶向治疗的研究进展随着分子生物学和基因组学的不断发展，癌症治疗也在不断更新换代。
传统癌症治疗方法如化疗、放疗和手术等，虽然在一定程度上取得了明显的疗效，但是这些方法在治疗过程中往往会对正常细胞造成损伤，产生一系列严重的副作用。
因此，小分子肿瘤靶向治疗作为一种新型的癌症治疗方法，受到了广泛关注。
小分子肿瘤靶向治疗基于分子靶向药物的设计和应用，通过干扰肿瘤细胞内部的信号通路或靶点，使得肿瘤细胞的增殖、转移和生存得到抑制。
相较于传统治疗方法，小分子肿瘤靶向治疗具有以下优势：首先，小分子靶向药物能够更加精准地选择性地作用于癌细胞，减少对正常细胞的损伤；其次，小分子靶向药物的治疗效果更加稳定和持久，可以降低癌症再发的风险；最后，小分子靶向药物疗效快捷，患者病情能够得到迅速改善，提高治愈率。
在小分子肿瘤靶向治疗的研究中，基因检测技术被广泛应用。
通过对患者的基因组进行分析，可以发现患者体内是否存在某些特定的基因突变或异常，有助于对治疗方案进行个性化调整和精准应用。
例如，EGFR基因突变与肺癌相关紧密，对于这种情况，靶向药物地塞米松或厄洛替尼等就能够提高治愈率和生存期。
另外，BCR-ABL基因突变也是慢粒细胞白血病的诱发因素，靶向药物伊马替尼就能够有效地抑制该基因对白血病细胞的作用。
除了基因检测技术外，蛋白质组学、细胞学和生物信息学等前沿技术的应用也推动着小分子肿瘤靶向治疗的不断发展。
例如，多蛋白组分析技术可以检测肿瘤组织中的多个蛋白质水平和交互作用，为肿瘤靶向治疗的设计和优化提供了更全面和深入的支持；单细胞测序技术则可以帮助研究人员解析肿瘤内部异质性和细胞亚群的不同表型和生物特征，为个性化治疗提供更加精细的依据。
总之，小分子肿瘤靶向治疗的研究和应用正处于快速发展阶段，前沿科技的不断涌现为精准医疗和癌症治疗带来新的机遇和挑战。
随着我们对肿瘤分子生物学和生物信息学的理解和认识不断加深，人们有理由相信，小分子肿瘤靶向治疗在未来将会成为癌症治疗的重要发展方向，为癌症患者带来更多的生存希望和质量。
乳腺癌中P-gp与CIAPIN1、突变型p53表达水平的关系及临床意义的开题报告
乳腺癌中P-gp与CIAPIN1、突变型p53表达水平的关系及临床意义的开题报告一、研究背景和意义乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其中三个主要亚型分别是激素受体阳性、HER2阳性和三阴性乳腺癌。
虽然多种不同的治疗手段已经应用于乳腺癌的治疗，但是由于化疗药物的多种药理作用和肿瘤的多样化表现，治疗效果相当有限。
因此，寻找新的治疗途径和药物靶点是当前的重要研究方向之一。
P-gp与CIAPIN1、突变型p53是近年来受到广泛关注的乳腺癌治疗靶点。
P-gp是多药耐药基因中最为典型的一种，它可以将许多化疗药物从肿瘤细胞中排出，导致细胞耐药性的增加。
研究表明，CIAPIN1作为P-gp的下游靶标，可以影响P-gp的表达和功能，从而影响肿瘤细胞的化疗敏感性。
此外，突变型p53也被认为是肿瘤细胞化疗耐药性的重要因素之一。
虽然之前的研究已经发现了P-gp、CIAPIN1和突变型p53与肿瘤细胞化疗敏感性之间的关系，但是针对这些基因和蛋白质在乳腺癌中的表达及其临床意义的研究还相对较少。
因此，本研究将探究乳腺癌患者中P-gp、CIAPIN1和突变型p53的表达水平以及其与治疗效果和预后的关系，为乳腺癌治疗的靶向和个性化治疗提供理论依据。
二、研究内容和方法本研究将选取50例乳腺癌患者作为实验对象，分别从肿瘤组织和正常对照组织中提取总RNA和蛋白质，并进行实时荧光定量PCR和Western blot分析，检测P-gp、CIAPIN1和突变型p53在乳腺癌组织中的表达情况。
同时还将收集这些患者的临床病历数据，包括治疗方法、药物使用、治疗效果和预后情况。
然后根据实验数据进行数据分析和统计，寻找这些基因和蛋白质表达与治疗效果、预后和患者临床特征间的相关性。
三、预期结果和意义通过本研究，我们希望能够初步确认乳腺癌患者中P-gp、CIAPIN1和突变型p53的表达水平特征和其与治疗效果和预后的相关性，为乳腺癌治疗和预后评估提供影响因素的参考依据。
肺癌分子靶向药物治疗的研究进展
肺癌分子靶向药物治疗的研究进展分子靶向治疗是指针对参与肿瘤发生、发展过程的细胞信号转导和其他生物学途径的治疗手段，具有高效和低不良反应的特点。
随着近年来肿瘤相关研究的不断进步，在恶性肿瘤的个体化治疗和靶向治疗方面取得了令人瞩目的进展。
本文主要针对肺癌的分子靶向治疗研究进展进行概括总结。
标签：肺癌；血管内皮生长因子受体；表皮生长因子受体；肿瘤干细胞；肿瘤抑制基因肺癌是当前发病率和死亡率最高的肿瘤之一，80%以上患者就诊时已处于晚期，失去手术机会。
目前，肿瘤化疗已经处于治疗瓶颈，毒副反应大，有效率低，5年生存率不足15%。
近年来发展起来的靶向治疗，具备高效、低副反应等特点，已成为目前肺癌治疗的研究热点。
其作用靶点包括细胞内信号转导通道中重要的蛋白质、酶、细胞表面的生长因子受体，而广义的分子靶点则包括参与肿瘤细胞分化、凋亡、迁移、浸润、淋巴结转移、全身转移等过程的从DNA到蛋白酶水平的任何亚细胞分子。
1 血管内皮生成因子（VEGF）VEGF是一种细胞因子，它能诱导内皮细胞增生、蛋白酶的表达、抗内皮细胞凋亡和细胞重组，最终形成毛细血管。
在病理血管生成方面，它还能增强血管的通透性，形成不成熟的血管网络。
血管上皮生长因子能够刺激血管内皮细胞的增生，在大多数人体肿瘤组织中，VEGF的表达大大高于其他正常组织[1]。
研究证实贝伐单抗以VEGF作为靶点，具有一定的抗肿瘤作用[2]。
VEGF家族包含6个生长因子（VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E以及胎盘生长因子）和3个受体（VEGFR-1、VEGFR-2（KDR/FIk.1）和VEGFR-3）。
VEGF 的过度表达与肿瘤进展及不良预后相关。
目前针对VEGF途径的治疗包括抗VEGF单克隆抗体和VEGFR-TKI两大类。
1.1贝伐单抗（Bevacizumab）Bevacizumab即重组人抗VEGF单克隆抗体，可与VEGFR结合，阻断肿瘤血管的细胞信号转导，抑制肿瘤血管生长，抑制肿瘤细胞。
突变型P53蛋白在肺腺癌中的表达及其临床意义
突变型P53蛋白在肺腺癌中的表达及其临床意义卞春安;李忠佑;许有涛;王洁;许林;沈洪兵【摘要】背景与目的突变型TP53基因不仅丧失了抑癌功能，其编码的突变型P53蛋白还能获得促进细胞增殖、抑制细胞凋亡等功能。
目前TP53基因在肺腺癌中突变的临床意义尚不十分明确。
本研究旨在探讨突变型P53蛋白在肺腺癌组织中的表达及其临床意义。
方法回顾性分析120例肺腺癌手术患者的临床病理资料，应用免疫组化法检测患者组织标本中突变型P53蛋白的表达，采用χ2检验分析突变型P53蛋白表达与各临床病理参数的关系，采用单因素生存分析及多因素生存分析法分析突变型P53蛋白表达与总生存期的关系。
结果突变型P53蛋白在肺腺癌组织中的表达率为63.7%，突变型P53蛋白的表达与肿瘤大小（P=0.041）及病理分期（P=0.025）有关。
单因素生存分析提示肿瘤大小（P=0.031）、淋巴结转移（P<0.001）、病理分期（P<0.001）以及突变型P53蛋白的表达（P=0.038）与患者总生存期密切相关。
多因素生存分析提示仅有淋巴结转移（P=0.014）是患者总生存期的独立影响因素。
结论TP53基因突变的肺腺癌患者预后较差，突变型P53蛋白可以作为预测患者预后的分子标志物。
%Background and objective P53 is a tumor protein that acts as a tumor suppressor. Te mutation of P53 may cause loss of tumor suppressor functions and gain of functions favoring cellular proliferation and apoptosis inhibition. Te clinical implications of the tumor protein P53 gene (TP53) mutation in lung adenocarcinoma are indefinite. Te aim of this study is to explore the clinical significance of the mutant P53 protein expression in lung adenocarcinoma tissues. Methods Te clinicopathological data of 120 lung adenocarcinoma patients who underwent surgery were retrospectivelyanalyzed. Te mu-tant P53 protein expression was detected using the immunohistochemical method. Furthermore, the relationship between the mutant P53 expression and the clinicopathological parameters was analyzed using the Chi-square test, whereas that between the mutant P53 expression and overall survival was estimated using the Kaplan-Meier method and Cox regression model. Re-sults Te mutant P53 protein expression rate was 63.3%. Accordingly, the mutant P53 expression was significantly associated with tumor size (P=0.041) and clinicopathological stage (P=0.025). On the one hand, a univariate survival analysis showed that tumor size (P=0.031), lymph node metastasis (P<0.001), clinicopathological stage (P<0.001), and mutant P53 expression (P=0.038) were associated with overall survival. On the other hand, a multivariate survival analysis showed that lymph node metastasis (P=0.014) was an independent poor prognostic factor for overall survival. Conclusion Patients with lung adeno-carcinoma with mutant TP53 had a poor outcome. Accordingly, the mutant P53 protein may serve as a molecular prognosis marker for lung adenocarcinoma patients.【期刊名称】《中国肺癌杂志》【年(卷),期】2015(000)001【总页数】6页(P23-28)【关键词】TP53基因;突变;肺肿瘤;预后【作者】卞春安;李忠佑;许有涛;王洁;许林;沈洪兵【作者单位】210009 南京，南京医科大学附属江苏省肿瘤医院胸外科，江苏省恶性肿瘤分子生物学及转化医学重点实验室; 210048 南京，南京江北人民医院;210009 南京，南京医科大学附属江苏省肿瘤医院胸外科，江苏省恶性肿瘤分子生物学及转化医学重点实验室;210009 南京，南京医科大学附属江苏省肿瘤医院胸外科，江苏省恶性肿瘤分子生物学及转化医学重点实验室;210009 南京，南京医科大学附属江苏省肿瘤医院胸外科，江苏省恶性肿瘤分子生物学及转化医学重点实验室;210009 南京，南京医科大学附属江苏省肿瘤医院胸外科，江苏省恶性肿瘤分子生物学及转化医学重点实验室;210029 南京，南京医科大学公共卫生学院【正文语种】中文TP53基因作为一种非常经典和重要的抑癌基因，一直以来受到广泛的关注和研究[1]。
腺病毒介导的p53基因治疗肝癌的给药途径研究进展
然而 ， 由于肝供体 的获取较难以及移植后肝的复发
转移 ， 使得肝移植仅适合于肝 内有少于 ３ 个可见小 病灶 的病人 ； 巨大的肿块也不能行外 科手术 ， 因为 有可能会造成肝衰竭及高危险性的转移 ； 经导管肝 动脉栓塞术 （Ａ Ｅ 、 Ｔ Ｃ ． 经皮穿刺肝 内无水 乙醇注射 ） 以及射频治疗 已经被证 明并 不能改善 病人 的中位
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国外医学临床放射学分册 Ｆｒｇ ｅｉ ｌ ｃ ｎｅ Ｃｉｃ ａｉｏｉ ｌ ａ ｉｅ２０ ａ；０（ ：８６ ｏ ｉ Ｍ ｄ ａ Ｓｉ ｃｓ ｌ ｉ Ｒ ｄ ｌ ｃ ｓ ｃ ０７Ｊｎ３ １ ５－０ ｅｎ ｃ ｅ ｎ ａ ｌ ｏ ｇａ Ｆ ｃｌ ）
反应 为 Ｉ Ⅱ度发 热（９ 、 战（３ ， ／ ７％）寒 ５％）注射部位
疼痛 ， 未能检测到最大耐受量嗍 。
重组 人 ｐ ３ 病毒的应 用并没有像许多研究 ５腺 者想像 的那样安全 。Ｇ ｒ ａ ｉ 指出， ｅ ｌｎ 等阎 ｏｒ 腺病毒的注 射能导致病毒颗粒及转导细胞强烈 的免疫反应 ， 释
生存期。最近的体内体外试验均表 明， 因治疗有 基 可能成为肝癌综合治疗的重要组成部分。基因治疗 的关键在于其有效的靶 向性和转染性。试验及临床 证实［腺病毒介导的 ｐ ３ 因有很高 的转染率 ， １ 】 ， ５基 而 且给药途径不 同， 肝癌细胞 中的转染基 因含量也有
差异 ， 且其安全性还需进一步的试验和临床研究加 以完善。本文就重组人 ｐ ３ ５ 腺病毒治疗肝癌的安全
例病人的资料证实 ， ｄ ｐ ３ Ｎ ｒ ／５ Ａ没有插入宿主细 Ａ Ｄ 胞的危险 陛。 应用一些有损 Ｄ Ａ的肿瘤治疗方法 ， Ｎ
如放射治疗和化疗 ， 不但不增加重组腺病毒的整合 频率 ， 相反对放疗 、 化疗有增敏作用四 。实验观察到 把 Ｂ ２０ 腺病毒载体转染后能显著提高 ｐ３基因 Ｂ １２ ５
P53在浸润性乳腺癌中的表达及意义
P53在浸润性乳腺癌中的表达及意义袁明明;任晓燕;陶玉梅;陈婷婷;蔡南南;金晓霞;卫颖泽;何松【摘要】目的探讨P53在浸润性乳腺癌中的表达情况及其与临床病理特征的相关性.方法收集南通市肿瘤医院病理科2015年1月—2017年12月存档的浸润性乳腺癌标本709例.采用免疫组化方法检测标本中P53蛋白的表达,分析P53与浸润性乳腺癌分子分型、组织学类型及雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人类表皮生长因子受体2(HER-2)及Ki-67之间的关系.结果 P53高表达占26.8％(190/709),低表达占73.2％(519/709).P53在Luminal A型、HER-2阴性Luminal B型、HER-2阳性Luminal B型、HER-2过表达型及三阴型浸润性乳腺癌中的高表达率分别为6.1％(12/197)、18.0％(34/189)、39.1％(25/64)、50.0％(58/116)、42.7％(61/143),差异有统计学意义(P<0.05).P53在伴有髓样特征的乳腺癌中表达率高于其他组织学类型(P<0.05).组织学分级越高,P53表达率越高(P<0.05).P53在ER阴性组、PR阴性组、HER-2阳性组及Ki-67高表达组中表达率较高(均P<0.05).结论 P53与浸润性乳腺癌发生发展密切相关,可作为临床判断预后及指导个体化治疗的参考指标.【期刊名称】《天津医药》【年(卷),期】2019(047)002【总页数】4页(P167-170)【关键词】乳腺肿瘤;肿瘤抑制蛋白质p53;受体,雌激素;Ki-67抗原;孕激素受体;人类表皮生长因子受体2【作者】袁明明;任晓燕;陶玉梅;陈婷婷;蔡南南;金晓霞;卫颖泽;何松【作者单位】南通市肿瘤医院病理科 226000;南通市妇幼保健院病理科;南通市妇幼保健院病理科;南通市妇幼保健院病理科;南通市妇幼保健院病理科;南通市肿瘤医院病理科 226000;南通市肿瘤医院病理科 226000;南通市肿瘤医院病理科 226000;南通市肿瘤医院病理科 226000【正文语种】中文【中图分类】R737.9乳腺癌是全球女性最常见的癌症之一，占所有女性癌症的25%，发达国家的乳腺癌发病率较高，且较不发达国家的相对死亡率较高［1］。
分子靶点和分子靶向抗肿瘤药研究进展
・专家笔谈・分子靶点和分子靶向抗肿瘤药研究进展方家椿△(北京大学临床肿瘤学院,北京肿瘤医院,北京市肿瘤防治研究所Ⅰ期临床研究室,北京 100036)[关键词]抗肿瘤药;肿瘤治疗方案;系统生物学[中图分类号]R730.53 [文献标识码]A [文章编号]16712167X (2006)0620575204 抗肿瘤药物研究是肿瘤防治研究最活跃的领域之一。
自上个世纪40年代以来,临床使用过的抗肿瘤药已近六百种,其中西药三百多种,中药二百多种。
目前临床常用的抗肿瘤药有七十种左右,已进入临床试验的抗肿瘤新药有四百多种。
抗肿瘤药物的数量虽多,但理想的药物数量却很少。
为了寻找疗效好、毒副作用小的抗肿瘤药,研究人员一直在不懈地努力。
1 分子靶点治疗(molecular target 2based therapy )和分子靶向治疗(molecular target 2directed therapy )成为抗肿瘤药物研发的主要方向 长期以来,为了克服细胞毒类抗肿瘤药选择性差,毒性大的弊端,研究人员一直在努力寻找能特异识别并杀伤肿瘤细胞的药物。
随着肿瘤细胞分子生物学的迅速发展,针对肿瘤发生、发展机制的分子靶点治疗药和将细胞毒性物质或非毒性前体药靶向导入肿瘤组织的分子靶向治疗药成为研究的热点,近十多年来,先后有一大批此类抗肿瘤新药上市。
1.1 以微管为靶点的抗肿瘤药长春瑞滨(Navelbine,NVB ,诺维本),1989年首先在法国上市,其抑制微管蛋白聚集,是目前单药治疗非小细胞肺癌(NSCLC )最有效的药物之一。
紫杉醇(Taxol ),1992年上市,抑制微管解聚,其半合成衍生物多西紫杉醇(Docetaxel,泰索帝),1995年上市,用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞性肺癌、头颈部恶性肿瘤等。
1.2 以DNA 合成为靶点的抗肿瘤药 拓扑异构酶抑制剂:依立替康(Irinotecan,CPT 211),1994年上市;拓扑替康(T opotecan,TPT ),1996年上市。
MDM2、MDMX以及p53在肿瘤中的研究进展
MDM2、MDMX以及p53在肿瘤中的研究进展何田丽;马建华;郭加友;马建新【摘要】肿瘤抑制基因p53在抑制肿瘤生成中起重要作用.作为p53的主要负性调节因子,鼠双微体(MDM)2能够泛素化降解p53蛋白并降低其活性,而p53则与MDM2的P2启动子序列结合,抑制其转录活性,降低其表达,两者相互作用形成负反馈环.MDMX,又称MDM4,其能够抑制p53的转录激活,调节MDM2的E3连接酶活性,且MDM2与MDMX均具有p53非依赖性致瘤作用.因此探究p53-MDM2、MDMX的相互作用及具体的作用机制可为肿瘤治疗提供新的方向.%The tumor suppressor p53 gene plays an important role in tumor formation.Murine double minute (MDM) 2 mediates the degeneration of p53 and decreases the expression of p53 through its E3 ubiquitin ligase activity.And p53 binds to the P2 promoter to inhibit the transcription of MDM2,thus form a negative feedback loop.MDMX inhibits the transcriptional activity ofp53,and it can also regulate the E3 ubiquitin ligase activity of MDM2.Both MDM2 and MDMX have p53independent tumorigeniceffect.Therefore,exploring the interaction between p53-MDM2 and MDMX and its specific mechanisms of action may provide a new direction for tumor therapy.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2017(023)007【总页数】5页(P1338-1341,1345)【关键词】肿瘤;p53;鼠双微体2;鼠双微体X【作者】何田丽;马建华;郭加友;马建新【作者单位】蚌埠医学院附属连云港医院放射治疗科,江苏连云港222000;蚌埠医学院附属连云港医院放射治疗科,江苏连云港222000;连云港市东方医院放射治疗科,江苏连云港222000;连云港市东方医院放射治疗科,江苏连云港222000【正文语种】中文【中图分类】R733肿瘤抑制基因p53在抑制肿瘤生成的过程中起重要作用，其受多种因素的调节。
p53磷酸化修饰及其功能研究进展_胡汪来.
中国科学: 生命科学2015年 第45卷 第11期: 1093 ~ 1100SCIENTIA SINICA Vitae 引用格式: 胡汪来, 吴缅. p53磷酸化修饰及其功能研究进展. 中国科学: 生命科学, 2015, 45: 1093–1100Hu W L, Wu M. Progress in p53 phosphorylation and function. SCIENTIA SINICA Vitae, 2015, 45: 1093–1100, doi: 10.1360/N052015-00070《中国科学》杂志社SCIENCE CHINA PRESS评 述蛋白质翻译后修饰专题p53磷酸化修饰及其功能研究进展胡汪来①*, 吴缅②*① 安徽医科大学基础医学院免疫学系, 合肥 230032;② 中国科学技术大学生命科学学院, 中国科学院天然免疫与慢性疾病重点实验室, 细胞信号网络协同创新中心, 合肥 230027 * 联系人, E-mail: wanglaihu@; wumian@收稿日期: 2015-04-26; 接受日期: 2015-05-22; 网络版发表日期: 2015-11-02安徽省自然科学基金(批准号: 1508085QH181)和国家自然科学基金(批准号: 81430065)资助 doi: 10.1360/N052015-00070摘要 p53蛋白被认为是迄今为止最著名的肿瘤抑制因子之一, 在肿瘤发生发展过程中发挥复杂而重要的调控作用. 在正常生理情况下, 细胞内的p53维持在很低的水平, 当细胞受到多种刺激后, p53被翻译后修饰, 蛋白因稳定而活性被激活, 参与细胞周期阻滞、细胞凋亡、细胞衰老、细胞代谢等生命活动过程. p53翻译后修饰的类型很多, 本文重点就磷酸化修饰对p53功能及其在细胞生命活动过程中的作用予以探讨, 以期为p53本身的修饰研究及其在肿瘤等疾病治疗中的作用提供参考.关键词 p53p53磷酸化修饰 p53去磷酸化修饰Lane 等人于1979年在被病毒simian virus 40 (SV40)感染的小鼠(Mus musculus )胚胎成纤维细胞NIH3T3细胞核中发现一种蛋白质分子可以与SV40-LT(simian virus 40 large T)抗原结合, 因为该蛋白分子在十二烷基磺酸钠 (sodium dodecyl sulfate, SDS)凝胶电泳中观测到的分子量约为53 KD, 由此被命名为p53. 后经过数十年的研究, p53被确认是与细胞凋亡紧密相关的肿瘤抑制因子[1,2]. 在正常情况下, 细胞内p53蛋白水平很低, 当细胞遭遇不利信号刺激(原癌基因的激活、DNA 损伤、缺氧等)时, p53的蛋白稳定性及活性均得到增强, p53被激活, 活化后的p53进入细胞核内, 作为转录因子调控一系列下游靶基因的表达, 启动细胞内的相关信号转导途径, 在细胞周期阻滞、细胞衰老、DNA 损伤修复和细胞凋亡等生命活动过程中发挥“分子警察”的作用. 当DNA 被轻度损伤时, 野生型p53通过调控细胞周期中G1期的生长限制性位点, 阻滞细胞从G1期向S期转变, 使轻度损伤的DNA 得到修复; 当DNA 损伤程度达到严重至无法修复时, 则启动细胞凋亡程序, 防止将无法修复的突变DNA 通过细胞分裂带到下一代. 越来越多的研究证实, p53在细胞遇到不同的刺激时表现出不同的功能, 而p53之所以能够呈现功能的多样化, 是因为p53受到多种类型翻译后修饰的精细调节. p53蛋白的翻译后修饰是调控p53应对多种不同信号刺激做出不同应答的重要机制. P53蛋白的翻译后修饰包括磷酸化(phosphorylation)、泛素化(ubiquitination)、乙酰化(acetylation)、甲基化(meth- ylation)等. 本文重点讨论磷酸化修饰对p53蛋白作用和功能的调控以及对细胞命运的影响.1 p53的结构和功能人源p53基因位于染色体17p13.1, 编码基因包括10个内含子和11个外显子. 野生型p53蛋白由393胡汪来等: p53磷酸化修饰及其功能研究进展1094个氨基酸组成, 包含多个功能结构域: 位于N 端的转录激活结构域(transactivtion domain, TAD); 位于序列中端的DNA 结合结构域(DNA binding domain, DBD); 位于p53序列C 端的主要是四聚化功能结构域(tetramerization domain)、p53出核和核定位的相关信号序列(nuclear localization signal, NLS 以及nuclear export signal, NES)和一个C 端功能调控结构域(C-terminal domain)[3].X 衍射晶体学研究表明, 天然p53蛋白在细胞中以四聚体形式存在. 在p53蛋白的三级结构中含有2个β螺旋、10个α折叠和3个环, 因此两个p53蛋白单体之间就会通过反向β螺旋和反向α折叠相互作用形成二聚体, 两个二聚体之间再借助于平行的螺旋-螺旋接触面形成四聚体结构[4]. 近年来, 有报道称p53在核中主要以四聚体存在, 四聚体形式的p53能与特定DNA 序列发生特异性结合, 并具备转录因子的功能; 在细胞质, p53往往以单聚体形式存在, Jiang 等人[5]首次阐明单体形式的p53在调控磷酸戊糖途径(pentose phosphate pathway, PPP)中发挥重要作用. 证实p53可以与磷酸戊糖途径上第一步反应的关键酶葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(glucose-6-phosphate dehyd- rogenase, G6PD)相结合并且抑制它的活性. 在正常情况下, p53通过抑制G6PD 阻止PPP 这一途径的进行, 细胞中的葡萄糖因此被主要用于进行酵解和三羧酸循环; 但在p53发生突变或缺失的肿瘤细胞中, 突变p53失去与G6PD 结合的能力和对G6PD 的抑制, 磷酸戊糖途径因此快速进行, 葡萄糖因此被大量消耗. 该研究成果部分解释了19世纪20年代末提出的Warburg 现象(Warburg effect). 另外, PPP 的加速会产生大量DNA 的组分原料戊糖及还原产物NAPDH, 能满足肿瘤细胞快速生长和抗ROS 的能力.p53的生物学功能主要反映在对外界刺激的应答. 它通过转录调控下游众多的靶基因来实现其功能, 从而使机体对相应的刺激做出适当的反应. p53介导的相关信号通路在调节细胞正常生命活动中起重要作用, 它与其他信号转导通路间的联系十分复杂. p53及其调控的各个基因之间的关联组成了p53功能的网络, 它们相互联系共同决定细胞的命运. 防止出现细胞组织不正常生长、DNA 复制错误等导致肿 瘤发生的情况. 活化的p53通过促进细胞周期阻滞、 调节细胞自噬和细胞衰老、帮助DNA 修复、促进细胞代谢及细胞凋亡来抑制细胞向恶性肿瘤的转化[6,7].2 p53中不同位点磷酸化的生物学功能磷酸化修饰是将磷酸基团加到蛋白质中某个氨基酸残基的侧链羟基上的过程, 是一种重要的翻译后修饰方式, 多见于丝氨酸、苏氨酸残基. 细胞生命活动过程中许多重要的蛋白发挥功能依赖磷酸化修饰作用, 各种磷酸酶和磷酸激酶参与其调控过程. p53蛋白的磷酸化修饰作用可以发生在p53蛋白许多氨基酸残基上, 整个p53含有38个丝氨酸残基和22苏氨酸残基, 但是常见的磷酸化位点包括N 端的Ser6, 9, 15, 20, 33, 37, 46位以及Thr18, 55, 81位, DNA 结合结构域的Ser149, 166位以及Thr150, 155位, C 端结构域的Ser315, 376, 378, 392位(图1). 这些图1 p53蛋白常见的磷酸化位点中国科学: 生命科学 2015年 第45卷 第11期1095不同位点的磷酸化修饰分别由一系列激酶介导, 包括: ATM/ATR(ataxia telangiectasia mutated protein kinase/ATM and rad3 related protein kinase), ChK1/ ChK2(checkpoint kinase 1/2), DNA-PK(DNA- dependent protein kinase), P38(P38 mitogen-activated protein kinase), HIPK2(homeodomain interacting protein kinase 2), JNK(c-jun N-terminal kinase), CK1(casein kinase 1)等[8].对于p53的磷酸化修饰的研究最早开始于p53 N端的转录激活结构域, 研究表明, p53 N 端区域的磷酸化修饰多与DNA 损伤反应相关. 细胞在生理情况下, 泛素连接酶MDM2(murine double minute 2)结合p53并介导p53通过泛素化途径的降解, 维持细胞中p53处于一个很低的水平. 在细胞遭受到引起DNA损伤的刺激时, p53蛋白的N 端区域有多个位点可以被磷酸化修饰. N 端的Ser15, Ser20位点磷酸化是最早被确定的p53翻译后修饰, p53 N 端的Ser15, Ser20位(小鼠中为Ser18, Ser23位)被磷酸化后通过抑制p53与MDM2的相互作用, 阻止了MDM2对p53的降解. 从而增强了p53的稳定性, p53因此被激活, 通过转录调控一系列靶基因来决定细胞命运的走向[9~11]. Chehad 等人[12]发现, 当细胞受到电离辐射或紫外照射时, 蛋白激酶ChK2可以引起p53 N 端的磷酸化修饰, 使MDM2无法降解p53, 引起p53在细胞内积聚而增强其转录表达下游靶基因的能力. 但是Stephen, Tyler 等人通过knock-in 的方法将小鼠体内Ser18, Ser23位丝氨酸突变, 发现来自野生型和突变p53小鼠的胸腺细胞、脾细胞和成纤维细胞在γ射线刺激情况下p53的稳定效果基本相同, 于是有学者对p53 N 端Ser15, Ser20(小鼠Ser18, Ser23位)磷酸化修饰阻断p53-MDM2的相互作用, 从而影响p53泛素化修饰而使p53得到稳定的观点产生怀疑. 体内与体外不同的实验结果表明, 在特定情况下, p53 Ser15, Ser20位(小鼠Ser18, Ser23位)磷酸化修饰在一定程度上是可以增加p53稳定性, 但是对于体内p53稳定性的调控可能存在一个更为复杂而精细的作用网络, 而不是单靠磷酸化修饰就可以完成的. 但是p53 Ser15, Ser20位(小鼠Ser18, Ser23位)磷酸化修饰可以增强p53转录活性的作用是确定的, 这一结论通过p53 Ser18\Ser23双突变(S18\23A)的小鼠实验可以得到验证; 采用电离辐射方法诱导p53依赖的细胞凋亡, 发现S18\23A 双突变的小鼠胸腺细胞较野生型或 单个位点突变的(S18A 或S23A)p53依赖的凋亡程度会明显降低[13~15].在缺氧等不利信号刺激下p53 N 端Ser6, Ser9位点会在CK1等酪蛋白激酶的作用下被磷酸化, 以此来调控p53的活性. 最近有研究证实在某些情况下, 受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases, RTK)通过激活Ras\MAPK(rat sarcoma viral oncgene/mitogen- activated protein kinase)级联酶促反应, 引起p53 N 端的Ser6和Ser9位磷酸化. 另外, Cordenonsi 等人[16]的研究也发现在胚胎发育和生物体内环境稳态维持过程中, p53 N 端Ser6, Ser9位的磷酸化可以促进p53与受TGF-β(transfoming growth factor β)通路调控的Smad 蛋白相互结合, 特异性地调控非洲爪蟾(Xenopus laevis )胚胎中胚层的发育进程. 通过p53的磷酸化修饰作用将RAS\RTK\MAPK(rat sarcoma viraloncgene/receptor tyrosine kinase/mitogen-activatedprotein kinase)信号通路与TGF-β通路相互关联, 共同调节胚胎发育以及肿瘤发生过程中相关基因的表达.此外, p53 N 端Ser33, Ser46位的磷酸化修饰也促进p53作为转录因子发挥作用, Zhang 等人[17]和Lambert 等人[18]研究发现蛋白激酶CDK5(cyclin-dependent kinase 5), CDK9可以通过磷酸化p53 Ser33位来激活p53, 同时增强其与CREB(cAMP-responseelement binding protein)结合蛋白CBP(CREB bindingprotein)的结合能力, 从而增强p53的转录活性, 上调其靶基因Bax , p21的表达. Taira 等人[19]和Kawasumi 等人[20]研究发现, DYRK2(dual-specificity tyrosine phosphorylation regulated kinase 2)在DNA 损伤情况下直接进入细胞核, 介导p53 Ser46位磷酸化, p53 Ser46位磷酸化后获得转录活性, 靶向调控p53AIP1(p53 regulated apoptosis inducing protein 1), p53AIP1通过促进线粒体细胞色素C 的释放而引起细胞凋亡. DYRK2在ATM 的下游发挥对p53磷酸化作用. DNA 损伤时, 在p53DINP1(p53-dependent damage inducible nuclear protein 1)募集作用下, 蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)也可以磷酸化p53 Ser46位, 促进p53转录调控p53AIP1, 诱导细胞凋 亡[21,22]. 目前关于p53 N 端的磷酸化修饰研究已经在体外实验、组织培养、动物敲入实验中得到广泛证实. 磷酸化修饰在细胞受到刺激后立即发生, p53随即被胡汪来等: p53磷酸化修饰及其功能研究进展1096稳定并活化, 但是仍然不清楚的是p53的N 端磷酸化修饰应该达到何种程度才能影响其与MDM2(murine double minute 2)结合.p53 DNA 结合结构域目前发现的磷酸化位点较少, 常见的有Ser149, Thr150, 155等, 但是p53的DNA 结合结构域是很多蛋白激酶的停泊位点, Craig 等人[23]和Waterman 等人[24]发现钙调蛋白激酶超家族, 包括: ChK1\ChK2, DAPK-1可以停泊于p53的DNA 结合结构域, 促进p53 Ser20位点的磷酸化.p53 C 端的磷酸化修饰的重要作用在于使p53蛋白C 端构象发生改变, 将p53从无活性的形式转变为具备DNA 结合能力的活性形式. p53可以结合CK2(casein kinase 2)亚单位, CK2可磷酸化p53 C 端的Ser392, 使p53只能特异性结合含有特定结合序列的DNA; PKC 可以响应多种应激信号而磷酸化p53 Ser371和Ser376[25]. 另外, p53 Ser315的磷酸化也可以增强p53的转录活性, 研究证实CDK5和CDK9都可以磷酸化Ser315[26,27]. p53 Ser315位的磷酸化还能调控p53抑制Nanog 的能力, Nanog 主要通过招募下游的转录调节因子和共抑制因子参与干细胞的自我更新过程, 将小鼠p53 Ser315突变后, 突变p53失去对于Nanog 的抑制能力[28].通过对p53不同位点的磷酸化修饰分析发现, 在不同刺激情况下p53的同一位点氨基酸可以被不同的激酶磷酸化, 磷酸化修饰的位点也会因细胞受到不同刺激而不同, 例如, 紫外线照射可以引发p53 Ser37, Ser46高水平磷酸化, 电离辐射对于p53 Ser37, Ser46磷酸化修饰影响却很弱[29,30]. 尽管如此, 有些位点的磷酸化修饰只对应单一的蛋白激酶, 如p53Ser6, Ser9, Thr18只能被CK1磷酸化, Thr81只会被JNK 磷酸化[31,32]. 磷酸化修饰作用发生的快慢 也和刺激条件紧密相关, 电离辐射会使得p53 N 端Ser6, Ser9, Ser15位点在0.5 h 左右就高度磷酸 化, 而紫外照射引发的磷酸化修饰却需要一个较长的时间[31].3 p53特定位点的去磷酸化作用p53蛋白磷酸化修饰修饰作用不一定都是发生在细胞受到刺激的情况下, 一些位点, 如Thr55, Ser376, Ser378在生理情况下就会处于磷酸化修饰 状态.Thr55位的磷酸化修饰在生理情况下就可以发 生[33], Thr55的磷酸化对于在正常情况下细胞内促进p53降解, 使p53维持在较低水平至关重要. TAF1(TBP-associated factor 1)通过与Thr55位磷酸化的p53结合, 从而诱导细胞在G1期阻滞; 当将Thr55突变为Gly(T55A)后, p53稳定性增加, TAF1诱导细胞周期G1阻滞的能力也明显减弱. 在细胞受到DNA 损伤刺激时, Thr55位磷酸化水平降低, p53被稳定[34]. Li 等人[35]的工作证明了这一结论, 他们发现, 在细胞受到DNA 损伤刺激时, 蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase 2, PP2A)表达增加, 其中两个亚单位PP2A B56γ1和B56γ3能特异性地介导p53 Thr55位去磷酸化, 从而稳定p53. 采用RNA 干扰的方法抑制PP2A B56γ1和B56γ3的表达, DNA 损伤诱导的p53激活以及后续的BAX 表达、细胞凋亡的发生均明显受到影响. Fan 等人[36]还发现, 在人肝癌细胞HuH-7(human hepatoma cell-line 7)中, TGF-β的作用可以使p53发生去磷酸化作用而被激活, 引起p21等p53靶基因表达增加, Caspase 酶活性增加, 细胞发生凋亡.Waterman 等人[24]报道在细胞未受到刺激的情况下, p53的Ser376和Ser378处于磷酸化状态, 处于磷酸化状态的p53 Ser376和Ser378使p53四聚体不具备与特异DNA 序列结合的能力, 它与DNA 的结合是非特异的. 当细胞受到DNA 损伤刺激时, p53 Ser376位去磷酸化, 暴露出p53四聚体与14-3-3蛋白的相互作用位点, 14-3-3蛋白与p53四聚体组成大的复合物, 同时p53四聚体因为14-3-3的结合而具备与特异性DNA 序列结合的能力, 从而使p53在DNA 损伤刺激情况下激活, 并特异性地结合于相应靶基因的启动子序列, 转录与DNA 损伤相关基因的表达.目前关于去磷酸化修饰对于p53稳定性和转录活性的影响已经在体外实验中得到证实, 但是动物体内实验的报道较为少见. 所以关于去磷酸化修饰对p53生物学功能的具体调控机制和效应还有待进一步研究和发现.4 野生型p53和突变体p53磷酸化修饰后对细胞的不同影响在正常细胞中野生型p53维持在很低的水平, 而在肿瘤细胞中经常会聚积着大量突变的p53(mut-中国科学: 生命科学 2015年 第45卷 第11期1097p53), 突变体p53不具备抑制肿瘤的功能. 研究人员猜测是否会因为磷酸化修饰位点的不同导致野生型p53与突变p53功能上的差异. Minanoto 等人[37]通过分析肿瘤细胞系、肿瘤组织样本和正常组织样本中p53磷酸化情况, 发现肿瘤组织样本与正常组织相比, Ser392, Ser15, Thr81位点的磷酸化常常处于恒定的高水平状态, 而在正常细胞中, p53的磷酸化修饰多发生在Ser376, Thr55等位点, 从而提示野生型p53与突变体p53在功能上的南辕北辙, 可能是因为磷酸化修饰的不同, 而且p53的磷酸化状态的改变可能与肿瘤的发展进程紧密相关. Melnikova 等人[38]认为在肿瘤细胞中突变体p53 Ser15高度磷酸化与肿瘤组织中ERK1/2(extracecellular signal-regulated kinase1/2)活性异常增高有关, 突变体p53 Ser15位的磷酸化依赖ERK1/2的激活. 而且突变体p53 Ser15位的磷酸化修饰可能是导致肿瘤细胞中大量突变p53聚积而不被降解的主要原因.5 磷酸化修饰对p53其他修饰作用的影响p53的各种翻译后修饰, 包括乙酰化、甲基化和磷酸化修饰多集中发生于p53蛋白的C 端结构域, 这样势必会造成各种修饰之间的相互竞争. 这种竞争可以表现为同一个氨基酸残基上的不同修饰方式之间的竞争, 也可以表现为相邻氨基酸残基不同修饰之间的相互促进/抑制作用. 例如, p53 N 端的很多位点受到磷酸化修饰后, 在减少p53-MDM2相互作用的同时也可以增加募集p300等辅助因子来促进p53的乙酰化, 从而影响p53的泛素化修饰[39].此外, p53不同区域不同位点受到磷酸化修饰后可能会改变p53蛋白的空间构象, 暴露出新的蛋白结合位点, 通过招募具有不同作用的修饰酶, 促成其他位点的不同修饰. Zhu 等人[40]和Lau 等人[41]证实在p53 Ser15发生磷酸化修饰后, p53结构产生改变, 通过进一步募集PCAF 和p300分别对p53 Lys320, K373和K382位点乙酰化, 增强p53的转录活性, 从而靶向调控p21的表达.6 p53的磷酸化修饰与肿瘤等疾病治疗p53及其调控的下游基因组成的p53功能网络在调节细胞生命活动中起重要作用, 并与其他信号转导通路共同决定细胞的命运. 对于肿瘤细胞来说, 生长失去控制和抵抗凋亡是其主要特征, 恢复肿瘤细胞对凋亡的敏感性, 促使肿瘤细胞发生凋亡是治疗肿瘤的一种有效手段. 肿瘤细胞中p53能否被激活而发挥诱导凋亡的作用, 对肿瘤疾病的治疗至关重要. p53的磷酸化修饰是一种快速、有效地调节p53活性的机制, 因此, p53的翻译后磷酸化修饰提供了一种治疗肿瘤的新思路.目前关于p53磷酸化位点的研究多半是通过体外生物酶或人为过量表达的手段发现的, 且很多动物体外实验或组织培养实验仅限于小鼠或其他实验动物, 所得到的结果可能与人体内的自然生命过程中的真实情况还存在一定的差异. p53蛋白结构中还包括很多潜在的可能被磷酸化修饰的丝氨酸、苏氨酸及酪氨酸残基, 这些尚未被发现的磷酸化位点以及这些位点是否存在其他未知的p53调控机制, 目前还不是十分清楚.另外, 近年来非常受人瞩目的非编码R N A (non-coding RNA, ncRNA)是一类能转录但不编码蛋白质却具有特定功能的RNA 分子. 根据其长度大小可以大致分为两大类: 微小RNA(microRNA)和长非编码RNA(long non-coding RNA, lncRNA). 微小RNA 主要通过沉默靶基因来发挥相应生物学功能, Rokhlin 等人[42]和Galluzzi [43]发现在非小细胞肺癌细胞A549中, 在抗癌药物cisplatin(CDDP)作用下, 过量表达miR-181a 和miR-630分别可增加和减少p53 Ser15, Ser46位的磷酸化, 从而影响A549细胞对C D D P 诱导的凋亡敏感性. 有趣的是过量表达miR-181a 和miR-630引起的p53 Ser15, Ser46位的磷酸化的变化并不影响p53总的蛋白水平, 只是特异性地增加和减少p53下游Bax , p27的表达, 具体机制还有待进一步明确. 相对于微小RNA, lncRNA 仍是目前基因组转录产物中较为陌生的部分, 关于其对p53蛋白翻译后水平的修饰调控认识还非常有限. 已有报道, p53能转录调控LincRNA-p21[44], 而后者在蛋白翻译后修饰、肿瘤代谢及干细胞重编程中起关键作用. Wu 研究组[45]发现在低氧情况下低氧诱导因子HIF-1α诱导lincRNA-p21的表达, 同时lincRNA-p21能通过阻止lincRNA-p21与VHL 的结合稳定HIF-1α,形成正反馈环路. 该环路能促进肿瘤生长, 揭 示lincRNA-p21在Warburg 效应中的作用. 另外lincRNA-p21可以通过H3K9甲基转移酶SETDB1胡汪来等: p53磷酸化修饰及其功能研究进展1098(SET domain bifurcated 1)和DNA 甲基转移酶DNMT1(DNA(cytosine-5-)-methyltransferase1)维持多能性基因启动子的H3K9me3和\或者CpG 甲基化, 阻止干细胞重编程过程[46]. 相信不久的将来人们会发现更多的长非编码RNA 参于p53翻译后修饰, 特别是磷酸化修饰, 并揭示它们的调控机制.迄今为止, 不同位点的磷酸化修饰对p53功能产生的影响以及特定刺激情况下不同位点的磷酸化修饰的时序性还不能完全确定, 而且p53功能的发挥更多的是通过多种翻译后修饰相互作用产生的级联反应的结果, 是不同类型的翻译后修饰共同作用所达到的精细平衡, 那么磷酸化修饰与p53的其他种类修饰方式的之间是怎样相互影响的, 以及这些不同修饰方式相互作用的网络在肿瘤发生、发展以及治疗过程的意义如何, 这些都是目前关于p53翻译后修饰研究的重中之重. 随着蛋白质组学等研究手段的发展, 相信对p53修饰作用的研究会更加深入, 很多目前未知的问题会逐渐得到解决.参考文献1 Bode A M, Dong Z G. Post-translational modification of p53 in tumorigenesis. Nat Rev Cancer, 2004, 4: 793–8052 Bishop J M.Viral Oncogenes. Cell, 1985, 42: 23–383 Guay D, Gaudreault I, Massip L, et al. 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Upon various stress stimuli, p53 is modified, stabilized and then activated, thus to regulate cell cycle arrest, apoptosis induction, cellular senescence, cell metabolism and many other life activities. Many types of post-translational modifications of p53 have been reported, and this short review will focus on the p53 phosphorylation and its role in the cellular functions. The purpose of this review is to provide a recent progress of p53 phosphorylation and its potential implications in both basic science and clinical application .p53, p53 phosphorylation, p53 dephosphorylationdoi: 10.1360/N052015-00070。
浅论p53与结肠直肠癌的发生、转移、治疗与预后及筛查关系的研究现状
浅论p53与结肠直肠癌的发生、转移、治疗与预后及筛查关系的研究现状【摘要】 p53是目前公认的重要抑癌基因,在大肠癌中表达率较高，与大肠癌的发生发展等各方面关系密切。
本文阐述了p53与大肠癌发生转移、治疗、预后和筛查关系的研究现状。
【关键词】 p53；大肠癌结肠直肠癌是较常见和危害性较大的恶性肿瘤之一，其发生发展和转归等是多基因参与、多因素影响的复杂过程。
目前，国内外学者在大肠癌的研究方面做了大量工作，并达成不少共识，但仍存在许多有待探讨的问题。
随着分子实验技术的普及，从分子水平上系统地研究大肠癌，已成为研究的热点。
至今已发现众多基因的异常表达与大肠癌关系密切，其中p53表达与大肠癌关系密切且研究颇多，本文就此做一综述。
1 p53概况人类p53基因长度为20303碱基对，定位于染色体，由11个外显子和10个内含子组成［1］。
转录成 mRNA,编码由393个氨基酸组成,是分子量为53KD的核酸蛋白。
1979年，Linzer和Levine用SV40抗T抗体的联合免疫沉淀法从SV40转化的细胞提取物中发现一种与T抗原存在的蛋白质，因其分子量为53KD，故名P53。
此后，在各种病毒、化学诱导剂等因素引起的肿瘤中常发现有P53蛋白异常表达，故p53基因一度被认为是癌基因。
但在随后研究细胞转化时发现体内正常存在的p53基因即野生型p53有抑制细胞癌变作用，而发生突变后的p53基因即突变型p53则有促进细胞癌转化作用，从而确认野生型p53基因是抗癌基因。
对其认识经历了肿瘤抗原、癌基因和抗癌基因三个阶段。
由于野生型P53蛋白的半衰期短，免疫组化难以检测到，而突变型P53蛋白因其空间构象改变，半衰期延长，用免疫组化法可检出，因此，当组织中检测到P53蛋白的高表达，则认为有p53基因的突变［2］。
在约50%人类肿瘤中可发现有p53基因的突变，且见于多种类型的肿瘤细胞中［］。
2 p53与大肠癌2．1 p53与大肠癌发生发展早期Vogelstein［5］综合以往的报道，认为大肠癌发生的一般模式为：正常上皮增生性上皮腺瘤腺瘤癌变腺癌。
P53突变对EGFR突变肺腺癌临床特征影响的临床研究
P53突变对EGFR突变肺腺癌临床特征影响的临床研究摘要】目的：探讨肺腺癌组织EGFR突变与p53表达的相关性。
方法：收集我院病理确诊为肺腺癌伴EGFR突变的患者，根据p53蛋白是否阳性表达，分为：p53表达阳性组和p53表达阴性组。
对比(1)p53表达阳性组和p53表达阴性组肿瘤大小、淋巴结转移及TNM分期。
(2)p53表达阳性组和p53表达阴性组生存情况。
结果：p53表达阳性组和p53表达阴性组肿瘤大小、淋巴结转移及TNM分期，比较有差异（P<0.05）；p53表达阳性组和p53表达阴性组接生存期比较有差异（P<0.05）。
结论：相对于P53蛋白表达阳性者，P53蛋白表达阴性的EGFR突变肺腺癌患者对EGFR-TKIs治疗效果肯定；P53蛋白在肺腺癌组织中侵袭、转移其中重要作用。
【关键词】肺腺癌；EGFR突变；p53表达【中图分类号】R734.2 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）19-0127-02肺癌是一个全球性的问题,我国肿瘤控制中心指出2017年每10分钟就有1例肺癌患者，肺癌中大部分为腺癌，随着肺癌分子机制的进展，众多研究证实腺癌是由多种不同驱动基因作用的结果[1]。
其中表皮生长因子受体(EGFR)基因突变是肺癌驱动基因改变的一种。
近年来，以吉非替尼为代表的EGFR-TKIs在EGFR敏感突变型肺腺癌的治疗中获得较好的疗效[2]。
但是部分患者在治疗6～18个月出现药物耐药，因此寻找有价值的生物标志物成为后续治疗的重点。
p53蛋白为肺腺癌热点的生物标志物[3]。
因此本文拟收集我院病理确诊为肺腺癌伴EGFR突变的患者，分析p53测定的意义。
1.资料与方法1.1 资料收集2017年2月—2018年3月我院病理确诊为肺腺癌伴EGFR突变的患者，根据p53蛋白是否阳性表达，分为：p53表达阳性组和p53表达阴性组。
p53表达阳性组男42例，女58例，平均年龄57.34±12.82岁。
靶向突变p53的小分子药物研究进展
靶向突变p53的小分子药物研究进展王玉玲;苏永南;暴亚锋;杨志宽;牟汉川;张继虹【摘要】Tumor suppressor p53 protein can regulate the tran-scription of target genes, to control cell apoptosis, aging and other life activities,but mutant p53 is prone to losing antitumor function, thus promoting tumor development. At present, p53 protein has become one of the hot targets for the treatment of cancer. This article mainly introduces the structure and mechanism of small molecular compounds with restoring activity of mutant p53 as the target.%肿瘤抑制因子p53蛋白可以调节靶基因转录,控制细胞凋亡、衰老等生命活动,但其容易发生突变,失去抑癌功能,促进肿瘤发生发展.目前p53蛋白已成为治疗肿瘤的热门靶点之一,该文主要介绍以突变p53为靶点恢复构象活性的小分子化合物结构及作用机制.【期刊名称】《中国药理学通报》【年(卷),期】2018(034)003【总页数】4页(P321-324)【关键词】突变p53;靶点;构象;药物设计;机制【作者】王玉玲;苏永南;暴亚锋;杨志宽;牟汉川;张继虹【作者单位】昆明理工大学医学院衰老与肿瘤分子遗传学实验室,云南昆明650500;昆明理工大学医学院衰老与肿瘤分子遗传学实验室,云南昆明 650500;昆明理工大学医学院衰老与肿瘤分子遗传学实验室,云南昆明 650500;昆明理工大学医学院衰老与肿瘤分子遗传学实验室,云南昆明 650500;昆明理工大学医学院衰老与肿瘤分子遗传学实验室,云南昆明 650500;昆明理工大学医学院衰老与肿瘤分子遗传学实验室,云南昆明 650500【正文语种】中文【中图分类】R-05;R341;R394.2;R730.5;R977.6;R979.1p53蛋白是一个重要的转录因子，通过调节p21、Bax、PTEN、p48、PAI等下游靶基因，阻滞细胞周期，诱导细胞凋亡与衰老、参与DNA损伤修复以及抑制血管生成(Fig 1)，阻止肿瘤的发生与发展。
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中国药理学通报Chinese Pharmacological Bulletin2018 Mar；34(3) ：321•321 •网络出版时间：2018 - 3 - 8 13 :28 网络出版地址：http://kn. /kcm./detail/34. 1086. R.20180308. 1132. 012. html靶向突变p53的小分子药物研究进展王玉玲，苏永南，暴亚锋，杨志宽，牟汉川，张继虹(昆明理工大学医学院衰老与肿瘤分子遗传学实验室，云南昆明650500)doi:10. 3969// issn.1001 - 1978. 2018.03.006文献标志码:A文章编号：1001 -1978(2018)03 -0321 -04 中国图书分类号：R B5; R341; R394.2; R730.5; R977.6; R979. 1摘要:肿瘤抑制因子p53蛋白可以调节靶基因转录，控制细 胞凋亡、衰老等生 ，容易发生突变，失去抑癌功，促 发生发展。
目*53蛋白已成为 的热门靶点之一，该文主要介绍以突变p53为靶点恢复构象活性 的子化合物 作用机制。
关键词:突变p53 ;靶点;构象;药物设计;机制p53蛋白是一个重要的转录因子，通过调节p21、Bax、PTEN、p48、P A I等下游靶基因，胞周期，胞凋亡与衰老、参与DNA损伤修 抑制血管生成（'g 1)，阻的发生与发展。
突 p53则会缺失 功能，促癌性作用，增强 的迁移运 转移，胞收稿日期:2〇17-11-10,修回日期:2017-12-27基金项目：国家自然科学基金资助项目（No 8156130180)作者简介:王玉玲（1992 -)，女，硕士生，研究方向：肿瘤药理学，E-mail： violing2000@ 126. com；张继虹（1972-)，女，博士，教授，硕士生导师，研究方向：肿瘤药理学，通讯作者，E-mail: zhjihO ng2000@126. com 出现耐药性，说明突变*53是促癌的一个重要因素，所以 p53蛋白可以成为一个 的药物靶点之一。
目，主要的治疗策略有阻断p53与MDM2相互作用、降解突变*53 蛋白、抑制突变p53下游通路、R N A干扰突变*53表达、恢复 突变p53构象等[1]。
由于*53蛋白空间结构的柔韧性和灵 性，以*53为点已成为一个研究热点[2]，本文将重点阐述恢复突变p53的药物研究进展及其在肿瘤治疗 中的作用机制。
Stress signals跑叫i總。
二p21 Bax PUMANoxa p48 Sestrins PAJ BAI-1TSP1丄++丄Cell cycle Apoptosis repair AngiogenesisDamage prevention^metastasisFig1p53 signaling pathway1 p53蛋白结构p53蛋白单体由393个氨基酸残基组成，利用化学交联Advances of studies on effect of drug transporter under hypoxia ZHANG Ming-xia1，2，WANG Rong1，2，LI W e n-bin2，LU Hui2，XIE Hua2，LUO Bing-fe ng1，W A N G C hang2，LIU Jing-jing1，JIA Z h e ng-ping1，2(1. 7chool og Pharmacy，Larnhoo University，Lanzhoo730000，2.PLA Key Lab og the Plateau og the Environmental Damage Control，Lanhoo General Hospital，Lanhoo Command，Lanhoo730050，Abstract Plateau environment has the characteristic of low oxygen and low pressure，which leads to a series of physiological changes and Xfects the process of drug metabolism in the body. Many factors Xfect the pharmacokinetic parameters，including gastric emptying，blood rheology，cardiopulmonary function，hepatorenal function，cytochrome P450 enzyme and so on.The present study focuses on drug metabolic enzymes，since drug transporter is the key factor that mediates drugs in their entrance to the body through the cell membrane，producing the curative effect.In order to provide the reference to further research on the effect of plateau hypoxia on pharmacokinetics and guide the rational use of drugs，we review in this paper the classification of the transporter，mediated drug substrates，the influence of hypoxia on expression levels of drug transporter substrates and the regulatory mechanism of drug transporter under the condition of hypoxia.K e y words：plateau hypoxia；drug transporter；organization distribution;drug substrate；drug metabolism；regulation mechanism•322 •中国药理学通报C"i$ese'"arm a+—.c a Z/0—1$ 2018 M ar;34(3)和质谱技术发现全长P53蛋白四级结构是1个细长的十字 形结构，C D区与DNA结合，T A D区、CTD区以及T e t区向四 周伸展*3+。
*53蛋白核心区域多发生突变，失去DNA结合 能力，研究发现四股*片层和五股*片层反平行相间形成 的三明治结构支撑着*53核心区域，2个大的环结构（W/ L3)和 1 个环-片-螺旋结构域（loop-sheet-helix motif，LSH)在 *片层骨架结构上共形成DNA结合面，p53蛋白结合靶基因 的位置。
人类肿瘤中发现突变p53位点多发生在此结合面 上，破坏DNA结合的完整结构，改变与D N A的结合能力，失 去正常生理功能。
鉴于p53蛋白突变主要发生在DNA核心区域，根据对 DNA结合域（DNA Finding domain，DBD)结构改变的影响，p53突变可分为3类。
I类突变是改变DNA接触面上氨基 酸残基（Arg273、Arg248)，失去与DNA结合能力的DNA接 触突变，如R273H、R248Q。
R273位点位于L SH二级结构域 上，R248位点位于L o p L3上，与DNA磷酸骨架结合，精氨 酸残基的胍基与邻近的氨基酸羰基通过疏水键、盐桥接合，稳定DNA结合结构*4+。
第273位和第248位精氨酸发生突 变后，盐桥和疏水作用减弱，对D N A的亲和力降低甚至丧 失。
n类突变是改变*片层骨架与DNA接触面连接的氨基 酸残基（Arg175、Arg249)，影响D N A接触面正确定向的突 变，如R175H、R249S。
R175位点位于L o p L2结构，与锌离 子位点邻近，它是连接L o p L2和L o p L3相互作用形成 DNA核心区域构象的桥梁，R175的胍基提供疏水力，与 Loop L2 上的 Met237 和 Loop L3 上 Ser183、Pro191 的羰基相 互作用，R175位点突变后，疏水作用消失，L o p L2和L o p L3不再作用，导致p53蛋白核心结构松散，失去功能。
R249 位点突变也是因为精氨酸突变，疏水力缺失，不能稳定L o p L3结构，DNA结合面改变，影响DBD作用。
n类突变发生 在*片层骨架结构内，改变整个D B D区三级结构，如 V143A、Y220C，V143A突变位于*股S3二级结构，Y220C突 变位于S7螺8环结构，这两种突变体在37°C下没有蛋白活 性，而在30°C和24°C下可以保持野生型或接近野生型的 *53构象，激活*53下游靶基因如p21，有温度敏感性[5]。
2突变p53作为肿瘤药物靶点在抑癌基因中，p53是研究最多的基因之一，其突变多 为错义突变，发生在DNA结合区，突变p53蛋白在许多肿瘤 细胞中稳定表达，且失去对PUMA、Bcl螺等基因转录激活作 用，抑制癌细胞凋亡。
Ventural等[6]在小鼠体内恢复p53活 性发现可以抑制肿瘤的生长，证实了重激活p53抗癌治疗的。
性 p53 蛋白 体的 ，通过 心四聚体区之间的柔韧连接区将D N A螺旋包裹结合，p53突 变后热力学和动力学稳定性下降，蛋白结构不稳定，活性构 象改变，失去转录激活能力，但其不会失活，仍保持着构象从 非折叠向折叠转换的能力[7]。
一般来说，P53蛋白突变多为 点突变，所以构象稳定性的改变是微小的，小分子化合物才 可以恢复DNA结合表面的结构域。
这种突变构象改变的微 弱性以及自身结构的可恢复性，为设计小分子化合物恢复p53 可 性。
3靶向突变p53药物研究PhiKan083是第一个根据Y220C突变型设计出来的咔 唑类化合物（Fig2A)，Tyr220位于*片层与L o p S7/S8连接 部位，Y220的侧链可以部分填补p53蛋白表面的结合裂缝，蛋白 ，Y220C 突 ，了结合表面蛋白的稳定性，改变了其构象失去活性[8]。
半胱 氨酸打开的这个裂缝成为了亲水性化合物结合位点，Phi-Kan083的咔唑环可以挤进裂缝，烷基占据裂缝底部，由于表 面的结合裂缝是疏水性的，PhiKan083的甲酰胺基团恰好与 AS p228主链的羰基疏水键相互作用，重新稳定裂缝，转变突 变p53蛋白表面构象，进而恢复了活性。