乳腺癌耐药研究思路

OS
Overall Survival 总生存时间
试验设计
ER 阴性病人、无论 HER2是否扩增 时间周期：2003年1月至2008年6月 治疗方案：表柔比星每三周重复一个周期，共4个周期
验证队列
组织者：European Organisation for Research and Treatment of Cancer - EORTC
蒽环类化疗药及 乳腺癌化疗方案组合
• • • • •
柔红霉素 多柔比星 阿柔比星 表柔比星 伊达比星
AC 方案： 多柔比星+环磷酰胺 TAC 方案：多柔比星+环磷酰胺+多西他赛
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研究目的 试验设计 样本分组
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文中分析过程 文中分析结果 6 GCBI 衍生分析策略 GCBI 衍生分析结果
TOP2A 共表达基因群
为什么会想到TOP2A基因群
TOP2A 上下游1M 区域基因的 DNA 特征——FISH
TOP2A 上下游1M 区域基因的mRNA表达特征——基因芯片
HER2+ 样本，TOP2A 共表达基因群显然与 pCR显著相关
top2a mRNA水平
top2a共表达基因群mRNA水平
FAC 氟尿嘧啶、多柔比星、环磷酰胺
没有任何一种临床指标与 pCR 显著相关 HER2阳性虽与 pCR 相关，但是没有显著性意义
TOP2A DNA扩增与TOP2A 蛋白表达量无显著相关 TOP2A DNA扩增与pCR显著相关 TOP2A DNA扩增检测的重现性不好
需要 多基因特征图谱 发现 蒽环类化疗药耐药患者
组织者：M.D. Anderson Cancer Center
Randomized Clinical Trial to Evaluate the Predictive Accuracy of a Gene Expression for Stage I-II Breast Cancer
评估方法
FISH 法评估 TOP2A 的 DNA 扩增和缺失 免疫组织化学法评估 TOP2A 的 蛋白表达量 基因表达谱芯片评估 TOP2A 的 mRNA 基因表达谱芯片评估 TOP2A 共表达基因表达量 ROC 的 AUC判断诊断能力
免疫类基因标志物
A stroma-related gene signature predicts resistance to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Nat Med 15:68-74, 2009
基质转移类基因标志物
A-Score 整合了 TOP2A共表达基因群 基质转移类标志物 免疫反应类标志物 的所有优点 对蒽环类化疗的样本预 后判断效果优于紫杉醇 化疗样本
TOP2A基因群+基质基因群+免疫基因群构成了 A-score的成分
148 -9 -33 106
148 -9
148 -9
-25 114
-23 113
两个临床试验项目的Validation
TET 多西他赛 - 表柔比星 - 多西他赛 FEC 氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺
T/FAC 紫杉醇、氟尿嘧啶、多柔比星、环磷酰胺
A-Score= -0.024
两组临床试验中，非常高的真阴性率 并且不区分 HER2是否阳性
脱离文献，挖掘数据
所有样本分类指标
肿瘤样本特性标准
5项
疗效评估指标
5项 6项
现有临床标志物检测指标
导入实验室-项目
建立“方案”
设计“流程”
查看“结果导航” 提示失败原因
设计“实施分析”
失败 成功
A-score 的计算方法
A-Score
= Pr(ER-/HER2-) * (PLAU+ STAT1) + Pr(ER/HER2+) * (TOP2A signature + PLAU+ STAT1)
STAT1代表了 ER-/HER2-和 HER2+情况下免疫反应模块的标志 PLAU代表了 HER2+情况下肿瘤侵袭的分子标志物
乳腺癌化疗中蒽环类化疗药耐药 监测新指标
基于 GCBI 挖掘新成果
基于文献内容的梳理
脱离开文献，只关注数据 看看能挖掘到什么新知识
梳理文献内容
https://www.gcbi.com.cn/gclib/html/pubmed/detail/21422418
蒽环类化疗药作用点
抑制拓扑异构酶II——TOP2A 通过嵌入 DNA 双链之间，形成稳定复合物，抑制DNA 与RNA 合成，从而阻碍快速生长的癌细胞的分裂。
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pCR
能使用蒽环类化疗药的病人？
pathologic complete response 病理完全缓解 标准为： 化疗全部结束时，无乳 腺和腋窝淋巴结转移；
发现与 pCR 密切相关的基因表达标志物
原位无转移肿瘤也被定 义为
Top2A是已确认为预测蒽环类化疗药的 Marker
DMFS
distant metastasis-free survival (DMFS) 无远处转移生存时间
ER-/HER2-
ER+/HER2ER+/HER2-
ER-/HER2-
ER+/HER2ER+/HER2-
HER2+
HER2+
TOP2A 共表达基因群 ER-/HER2+ 表柔多星 与 pCR 显著关联
ER-/HER2+ 表柔多星+紫杉醇
与 pCR 关联的其他标志物
Tumor- associated lymphocytes as an independent predic- tor of response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. J Clin Oncol 28:105-113, 2010
A fuzzy gene expression-based computational approach for improving breast cancer prognostication. Genome Biol 11:R18, 2010
Pr(ER-/HER2-) Pr(ER-/HER2+)
肿瘤样本，根据 ER 和 HER 的 wenku.baidu.comRNA 表达量计算出的ER-/HER2-、ER-/HER2+概率
查看“结果导航”
理解分析结果
看 GCBI 操作演示
www.gci.com.cn
Biomarker (p53 Gene) Analysis and Combination Chemotherapy Followed by Radiation Therapy and Surgery in Treating Women With Large Operable or Locally Advanced or Inflammatory Breast Cancer