乳腺癌耐药研究思路
乳腺癌的化疗耐药机制
乳腺癌的化疗耐药机制乳腺癌是一种常见的恶性肿瘤，也是女性患者中最常见的癌症之一。
虽然乳腺癌的治疗手段不断进步，但化疗耐药问题一直困扰着临床医生和患者。
本文将就乳腺癌的化疗耐药机制进行探讨。
一、基因突变导致的化疗耐药科学家研究发现，乳腺癌细胞在化疗过程中常常会发生基因突变，从而导致耐药。
基因突变是细胞遗传物质DNA发生的突发性破坏或改变，可以影响到细胞的生长、分化和凋亡等基本功能。
在化疗过程中，乳腺癌细胞可能通过改变基因表达，使得药物不能再对其产生疗效，从而出现耐药现象。
二、乳腺癌干细胞的存在与化疗耐药乳腺癌干细胞是一种具有自我更新和不稳定性的特殊细胞群，其具有较高的耐药性。
在化疗过程中，常规化疗药物只能杀死普通癌细胞，而无法彻底根除乳腺癌干细胞。
这些干细胞具有较强的自我修复能力，能够重建肿瘤组织，再次引发肿瘤发展。
三、肿瘤微环境对化疗耐药的影响肿瘤微环境是癌细胞周围的一种特殊环境，包括血管、免疫细胞、纤维细胞等。
研究表明，肿瘤微环境中存在着一种名为肿瘤耐药细胞/细胞系的亚群体。
这些细胞通过与其他细胞相互作用，提供保护和营养，从而导致化疗药物的耐药性增加。
四、多药耐药转运蛋白的表达与化疗耐药多药耐药转运蛋白主要是一种泵蛋白，通过主动运输化疗药物从细胞内排出，从而降低药物的浓度和疗效。
这些转运蛋白的高表达常常与化疗耐药密切相关。
目前，临床上常用的化疗药物多为亲脂性药物，而多药耐药转运蛋白可以将这些药物迅速从细胞内排出，减少其对细胞的侵害。
五、DNA修复能力与化疗耐药的关系DNA修复是细胞正常功能的维持和细胞基因组稳定性的重要保证。
然而，乳腺癌细胞可能会通过增强DNA修复能力，修复由化疗药物引发的DNA损伤，从而导致化疗耐药。
DNA修复途径主要包括碱基切除修复、错配修复、DNA链断裂修复等。
研究发现，在乳腺癌细胞中，这些DNA修复途径的异常活化与化疗耐药密切相关。
综上所述，乳腺癌的化疗耐药机制是一个复杂的过程，涉及到基因突变、乳腺癌干细胞、肿瘤微环境、多药耐药转运蛋白和DNA修复能力等多个因素。
乳腺癌的靶向药物耐药机制
乳腺癌的靶向药物耐药机制乳腺癌是威胁女性健康的一种常见恶性肿瘤。
随着研究的深入，靶向药物已经成为乳腺癌治疗的重要手段。
然而，乳腺癌患者使用靶向药物往往会出现耐药现象，限制了其疗效。
本文将介绍乳腺癌靶向药物耐药的机制，并探讨相关的解决方案。
1. 基因突变导致耐药靶向药物作用于特定分子或信号通路来抑制乳腺癌细胞的生长和传播。
然而，基因突变是靶向治疗中最常见的耐药机制之一。
通过突变，乳腺癌细胞可能产生新的表达型，使得原本靶向药物能够结合的位点发生改变。
例如，HER2阳性乳腺癌患者使用曲妥珠单抗治疗时，HER2基因突变可能导致曲妥珠单抗无法准确结合HER2受体，从而降低了疗效。
2. 信号通路重组引发抗药性乳腺癌细胞的生长和转移往往依赖于多个信号通路的调控。
靶向药物作用于特定信号通路，阻断了癌细胞的生长信号。
然而，乳腺癌细胞可以通过重组或激活其他信号通路来逃脱靶向药物的抑制作用。
例如，在使用CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性乳腺癌时，乳腺癌细胞可能通过激活PI3K/AKT/mTOR信号通路来维持细胞增殖的能力，从而产生耐药性。
3. 药物外排通道增强导致耐药药物外排通道是细胞逆转运药物的途径，通过增强药物外排的能力，乳腺癌细胞可以降低药物在细胞内的暴露时间，从而产生耐药性。
靶向药物的结构和药物外排通道的变化可能导致乳腺癌细胞对药物的耐受性增加。
例如，靶向HER2的药物曲妥珠单抗可能被乳腺癌细胞通过多药耐药通道外排，减少药物在细胞内的积累，降低了疗效。
4. 肿瘤异质性导致耐药乳腺癌存在肿瘤细胞的异质性现象，即不同细胞亚群表达不同的激活信号通路和表型。
这种异质性可能导致不同细胞亚群对靶向药物的敏感性不同。
当使用靶向药物治疗时，原本对药物敏感的细胞亚群可能被抑制，而耐药细胞亚群则得以生存和繁殖，最终导致耐药性的产生。
解决乳腺癌靶向药物耐药的策略：1. 多靶点联合治疗：通过同时抑制多个信号通路，预防乳腺癌细胞的耐药发生。
乳腺癌的化疗药物耐药机制研究
乳腺癌的化疗药物耐药机制研究乳腺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，化疗是乳腺癌治疗的重要手段之一。
然而，随着化疗的广泛应用，乳腺癌患者出现耐药问题，限制了药物治疗的效果。
为了克服这一挑战，科研人员对乳腺癌的化疗药物耐药机制进行了深入研究。
化疗药物耐药是指乳腺癌细胞对药物的抗性增强，导致治疗效果降低或失效。
针对乳腺癌的化疗药物耐药机制，目前研究主要集中在多种因素上，如基因突变、肿瘤微环境、肿瘤干细胞等。
基因突变是乳腺癌药物耐药机制中的重要因素之一。
研究发现，某些细胞因子受体基因的突变会导致乳腺癌细胞对药物的耐药性增强。
例如，HER2阳性乳腺癌患者常常出现HER2基因突变，使得HER2受体对靶向药物的敏感性下降。
此外，BRCA1、BRCA2等基因的突变也与乳腺癌化疗药物耐药性相关。
肿瘤微环境也为乳腺癌细胞抵抗化疗药物提供了条件。
肿瘤组织中存在的低氧环境、富含细胞因子的炎症环境等都是导致耐药性产生的重要因素。
这些环境因素不仅促进了肿瘤细胞的生存和增殖，还引起了炎症反应，降低了化疗药物的疗效。
此外，肿瘤干细胞也是乳腺癌化疗药物耐药性的重要原因。
肿瘤干细胞具有自我更新和多向分化的能力，能够在化疗过程中幸存下来，并通过激活特定的信号通路来产生抗药性。
乳腺癌患者中的肿瘤干细胞具有高度的耐药性，是导致药物治疗失败的主要原因之一。
针对乳腺癌的化疗药物耐药机制，科研人员提出了一系列的应对策略。
首先，基于基因突变的耐药机制，研究人员开发出了新的靶向药物，如HER2抑制剂和PARP抑制剂，以增强对耐药乳腺癌的治疗效果。
其次，通过抑制肿瘤微环境中的炎症反应和肿瘤血管生成，可以增强化疗药物的疗效。
此外，研究人员还通过免疫治疗、肿瘤干细胞靶向治疗等方式来应对化疗耐药问题。
总之，乳腺癌的化疗药物耐药机制是一个复杂的问题，涉及多个因素的相互作用。
通过深入研究这些机制，可以为乳腺癌的治疗策略提供新的思路和方法。
未来，科研人员将继续努力，进一步揭示该领域的奥秘，为乳腺癌患者的治疗提供更为有效的方案。
乳腺癌新辅助化疗耐药性研究进展
乳腺癌新辅助化疗耐药性研究进展1. 乳腺癌新辅助化疗简介乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，新辅助化疗作为乳腺癌综合治疗的重要组成部分，已经在临床实践中取得了显著的疗效。
新辅助化疗是指在手术之前对乳腺癌患者进行的系统性化疗，旨在缩小肿瘤体积、降低病理分期、评估治疗效果以及指导手术方案的选择。
新辅助化疗的主要目的是通过药物的作用，使癌细胞的生长和扩散受到抑制，从而提高手术切除的成功率和减少复发风险。
随着乳腺癌研究的不断深入，新辅助化疗的药物选择和治疗策略也在不断优化。
常用的新辅助化疗药物包括蒽环类、紫杉醇类、多柔比星类、环磷酰胺等。
这些药物可以通过不同的作用机制，如阻断DNA合成、干扰微管功能、诱导细胞凋亡等，抑制癌细胞的生长和扩散。
针对新辅助化疗耐药性的研究也取得了重要进展，耐药性是指肿瘤细胞在接受化疗药物作用后，出现对药物的抵抗现象，导致化疗疗效降低甚至失效。
新辅助化疗耐药性的产生可能与多种因素有关，如基因突变、信号通路异常、表皮生长因子受体(EGFR)变异等。
研究乳腺癌新辅助化疗耐药性的机制和靶点对于提高治疗效果具有重要意义。
针对新辅助化疗耐药性的研究主要集中在以下几个方面：一是寻找新的耐药靶点，如开发针对耐药性肿瘤的新药物；二是研究耐药性肿瘤的基因表达谱，以便为个体化治疗提供依据；三是探索联合用药策略，以提高化疗药物的疗效和降低耐药性的发生率；四是研究免疫治疗在乳腺癌新辅助化疗耐药性中的作用，以期为患者带来更多的治疗选择。
1.1 定义和作用乳腺癌新辅助化疗耐药性研究进展主要关注在乳腺癌治疗过程中，针对新辅助化疗药物的耐药性进行研究。
新辅助化疗是指在手术切除肿瘤之前，使用药物对肿瘤进行治疗，以缩小肿瘤体积、减轻手术难度、提高手术切除率以及评估患者预后等目的。
耐药性是指肿瘤细胞对化疗药物的抗药性，即化疗药物无法有效杀灭或抑制肿瘤细胞生长的能力。
乳腺癌新辅助化疗耐药性的研究对于提高治疗效果、延长患者生存期具有重要意义。
克服三阴性乳腺癌化疗耐药难题新策略
克服三阴性乳腺癌化疗耐药难题新策略目前，三阴性乳腺癌主要依靠化疗，而化疗耐药是三阴性乳腺癌的主要难题。
既往研究已经发现，赖氨酰氧化酶抑制剂可以克服胰腺癌化疗耐药，并且可以抑制乳腺癌肺转移。
不过，赖氨酰氧化酶抑制剂对于三阴性乳腺癌化疗耐药的作用尚不明确。
2020年5月15日，英国《自然》旗下《自然通讯》在线发表美国南卡罗来纳大学、土耳其比尔肯大学、安卡拉伊尔迪里姆贝亚兹特大学、安卡拉肿瘤教育研究医院、哈塞佩大学、加拿大麦吉尔大学的研究报告，探讨了赖氨酰氧化酶抑制剂对于三阴性乳腺癌化疗耐药的作用机制。
该研究通过核糖核酸（RNA）测序对体内肿瘤基因转录出的全部RNA特征进行分析，发现肿瘤微环境缺氧状态可以诱发赖氨酰氧化酶对肿瘤细胞外基质进行重塑，从而形成对化疗耐药的三阴性乳腺癌。
对赖氨酰氧化酶进行抑制，可以减少胶原蛋白交联和纤维连接蛋白装配，增加化疗药物渗透作用，并且减少整联蛋白ITGA5和纤维连接蛋白FN1的表达，从而抑制黏着斑激酶FAK和类固醇受体辅助激活因子Src的信号传导，诱发肿瘤细胞凋亡，并且对化疗恢复敏感。
同样，利用PF-562271或沙拉替尼对FAK和Src进行抑制，可以增强化疗敏感性。
上述作用已被三维培养细胞株、肿瘤类器官、化疗耐药异种移植肿瘤、同基因肿瘤和患者来源异种移植肿瘤模型证实。
重新表达受到缺氧抑制的小分子核糖核酸miR-142-3p对缺氧诱导因子HIF-1α、赖氨酰氧化酶、ITGA5进行抑制，可以进一步抑制HIF-1α→赖氨酰氧化酶→ITGA5和FN1的信号传导。
值得注意的是，如果赖氨酰氧化酶、ITGA5和FN1水平较高，或者miR-142-3p水平较低，那么三阴性乳腺癌化疗患者的生存时间显著较短。
因此，该研究结果表明，赖氨酰氧化酶抑制剂有望克服三阴性乳腺癌化疗耐药，故有必要进一步开展临床研究进行验证。
Nat Commun. 2020 May 15. [Epub ahead of print]Targeting lysyl oxidase (LOX) overcomes chemotherapy resistance in triple negative breast cancer.Ozge Saatci, Aysegul Kaymak, Umar Raza, Pelin G. Ersan, Ozge Akbulut, Carolyn E. Banister, Vitali Sikirzhytski, Unal Metin Tokat, Gamze Aykut, Suhail A. Ansari, Hayriye Tatli Dogan, Mehmet Dogan, Pouria Jandaghi, Aynur Isik, Fatma Gundogdu, Kemal Kosemehmetoglu, Omer Dizdar, Sercan Aksoy, AytekinAkyol, Aysegul Uner, Phillip J. Buckhaults, Yasser Riazalhosseini, Ozgur Sahin.University of South Carolina, Columbia, SC, USA; Bilkent University, Ankara, Turkey; Ankara Yildirim Beyazit University, Ankara, Turkey; Ankara Oncology Education and Research Hospital, Ankara, Turkey; McGill University, Montreal, QC, Canada; Hacettepe University, Ankara, Turkey.Chemoresistance is a major obstacle in triple negative breast cancer (TNBC), the most aggressive breast cancer subtype. Here we identify hypoxia-induced ECM re-modeler, lysyl oxidase (LOX) as a key inducer of chemoresistance by developing chemoresistant TNBC tumors in vivo and characterizing their transcriptomes by RNA-sequencing. Inhibiting LOX reduces collagen cross-linking and fibronectin assembly, increases drug penetration, and downregulates ITGA5/FN1 expression, resulting in inhibition of FAK/Src signaling, induction of apoptosis and re-sensitization to chemotherapy. Similarly, inhibiting FAK/Src results in chemosensitization. These effects are observed in 3D-cultured cell lines, tumor organoids, chemoresistant xenografts, syngeneic tumors and PDX models. Re-expressing the hypoxia-repressed miR-142-3p, which targets HIF1A, LOX and ITGA5, causes further suppression of the HIF-1α/LOX/ITGA5/FN1 axis. Notably, higher LOX, ITGA5, or FN1, or lower miR-142-3p levels are associated with shorter survival in chemotherapy-treated TNBC patients. These results provide strong pre-clinical rationale for developing and testing LOX inhibitors to overcome chemoresistance in TNBC patients.DOI: 10.1038/s41467-020-16199-4。
乳腺癌原发化疗耐药判断标准
乳腺癌原发化疗耐药判断标准乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤之一，化疗是乳腺癌治疗的主要方式之一。
然而，由于肿瘤细胞具有高度变异性和复发性，导致部分患者在接受化疗后出现药物耐药，即化疗耐药现象。
乳腺癌原发化疗耐药判断标准是指通过一系列检测手段和方法，确定患者在接受化疗后是否出现了耐药情况，从而为临床医生提供更准确的治疗方案。
本文将从乳腺癌原发化疗耐药的定义、病因、诊断方法、预防和治疗等方面进行探讨和总结，旨在为临床医生提供更全面的了解和指导。
乳腺癌原发化疗耐药的定义是指患者在接受第一线化疗后，肿瘤细胞对治疗药物产生不敏感或抵抗反应，导致化疗疗效降低或失效的情况。
化疗耐药是乳腺癌治疗中常见的临床现象，严重影响患者的预后和生存质量。
乳腺癌细胞的耐药机制主要包括细胞凋亡抑制、DNA修复能力增强、多药耐药蛋白表达增加等多个方面。
在实际临床工作中，如何快速、准确地判断患者是否出现化疗耐药，对于选择合适的治疗方案至关重要。
乳腺癌原发化疗耐药的病因是多方面的，包括肿瘤细胞的内在耐药性和外在影响因素。
内在耐药性主要是由于肿瘤细胞的基因突变和表达异常导致治疗药物对细胞的作用减弱或失效，使肿瘤细胞逐渐对药物产生抵抗反应。
外在影响因素包括患者的遗传背景、环境因素、治疗方案选择等多个方面。
不同患者对化疗药物的反应差异很大，因此在临床实践中需要根据患者的个体差异性，制定个性化的治疗方案。
乳腺癌原发化疗耐药的诊断方法主要包括临床观察、影像学检查、病理学检测和分子生物学技术等多种手段。
临床医生在接诊患者时需要进行全面的病史询问和体格检查，观察患者的症状和体征变化，及时发现患者是否出现了化疗耐药的情况。
影像学检查如乳腺超声、乳腺磁共振等可以帮助医生了解肿瘤的生长状态和转移情况。
病理学检测如组织活检、细胞学检查等可以确定肿瘤的分子类型和药物敏感性，为个体化治疗提供依据。
乳腺癌原发化疗耐药的预防和治疗是临床医生面临的重要问题。
预防化疗耐药的关键在于合理选择治疗方案、盲目使用药物和避免药物滥用。
耐药乳腺癌免疫治疗的实验研究
Ｐｉ ｔ ｕ ｙ ｏ ｍ ｕ ｉａ ｉｎ Ｔｈ ｒ ｐ ｎ Ｄｒ ｇ Ｒｅ ｉｔ ｎ ｅ ｉ ｌ ｏ Ｓｔ ｄ ｆＩ ｍ ｎｚ ｔ ｅ ａ ｙｏ ｕ — ｓｓ ａ ｃ ｎ ｏ
Ｂｒ ａ ｔＣａ ｃ ｒＢｅ ｉ ｇ Ｍｏｕ ｅ Ｍ ｏ ｅ ｅ ｓ ｎ ｅ ａｒ ｎ ｓ ｄ ｌ
摘要 目的 ： 探讨 耐药乳腺癌抗原负载 的树 突细胞 （ Ｃ 与细胞 因子诱导 的杀伤细胞 （ Ｉ 联 合培养后对 同种乳 Ｄ ） ＣＫ） 腺 癌荷瘤小 鼠的可能治疗机 制。方法 ： 分离健康人外周 血获得单个核 细胞 ， 分别诱 导为 Ｄ Ｃ和 ＣＫ细胞 ， Ｉ 将人类乳腺 癌 耐药细胞株 Ｍ Ｆ ７Ａ Ｒ细胞 的冻融物抗原 冲击 Ｄ （ Ｐ Ｄ ） 分别将 Ｄ Ｃ 一／Ｄ ＣＡ — Ｃ ， Ｃ与 ＣＫ细胞 共培养（ Ｐ Ｄ ＋ Ｉ Ｉ Ａ — Ｃ Ｃ Ｋ组 、 Ｃ Ｄ＋ Ｃ Ｋ组 ）将 细胞 经尾静脉注入裸 鼠体 内， Ｉ ， 观察不 同组荷瘤标本 中 ＭＤ １ Ｒ 的表达 、 肿瘤 细胞 凋亡及凋亡相关蛋白 Ｂ ｘ ａ 和 Ｂ ｌ２的表达 。结果 ： Ｐ Ｄ ＋ Ｉ ｅ 一 Ａ — Ｃ ＣＫ组 、 Ｃ ＣＫ组 、 Ｉ 及生理 盐水组 Ｍ Ｒ１１ ａｔ Ｄ ＋Ｉ ＣＫ组 Ｄ ／ 一ｃｉ ３ ｎ比值 分别为 ０１ 、 ． 、．１ ． ０ ７ ０８ 及 ４ ５
Ａ ｓｒｃ Ｏｂｅ ｔ ｅ Ｔ ｘ ｌ ｅｔｅｐ ｓｉｌ ｍ ｃ ａｉ ｆｉ ｕ ｉ ｔ ｎｔｅａｙ ｅｔｋｎ—ｎ ｕｅ ｉｅ Ｃ Ｋ ｂｔ ｔ ａ ｊｃｉ ： ｏｅｐｏ ｈ ｏｓ ｅ ｅｈ ｎｓ ｏ ｖ ｒ ｂ ｍｓ ｍｍ ｎ ａ ｏ ｒｐ， ｙｏｉｅ ｉｄ ｃｄｋｌ ｒ（Ｉ ） ｚｉ ｈ ｌ
乳腺癌的药物耐药机制研究
乳腺癌的药物耐药机制研究乳腺癌是中老年女性最常见的恶性肿瘤之一，而药物治疗是乳腺癌治疗的重要手段之一。
然而，乳腺癌的耐药性问题一直困扰着医学界，使得部分患者无法获得有效的治疗效果。
为了解决这一问题，科学家们对乳腺癌的药物耐药机制进行了广泛的研究。
近年来，多项研究表明，乳腺癌的药物耐药主要与以下几个机制相关。
1. 靶向药物抵抗性突变：乳腺癌患者常常会被给予靶向治疗药物，如HER2抑制剂或激素受体拮抗剂。
然而，乳腺癌细胞存在着突变的倾向，使得它们对药物的作用产生变异。
这些突变可以导致靶向药物的结合位点发生改变，从而使得药物无法正常与肿瘤细胞结合，丧失治疗效果。
2. 药物外排泵增加：乳腺癌细胞往往通过上调药物外排泵，如P-gp 泵，来主动排出药物，减少药物在细胞内的积累。
这种细胞对药物的主动排出导致了药物浓度降低，使得有效治疗难以实现。
3. DNA修复机制增强：乳腺癌细胞的DNA修复机制是维持其正常生长和功能的一个重要环节。
然而，在药物治疗过程中，这些细胞会通过激活DNA修复途径来修复被药物破坏的DNA，减少药物对其的杀伤作用。
这就造成了药物治疗效果的降低。
4. 转录因子的改变：乳腺癌细胞的转录因子在癌细胞的生长和分化过程中发挥着重要的调节作用。
某些转录因子的改变可以导致乳腺癌细胞对药物的敏感性降低，从而产生耐药性。
针对以上机制，科学家们正在不断努力寻找乳腺癌耐药性的解决方案。
基于对乳腺癌细胞耐药机制的理解，新的药物设计和研发正在不断进行。
例如，研究人员正在致力于设计新型的靶向药物，以克服乳腺癌细胞突变导致的耐药问题。
此外，结合药物外排泵抑制剂的应用也被提出作为一种可行的解决方案。
另外，研究人员还通过抑制DNA修复途径，增加药物对乳腺癌细胞的杀伤作用。
通过抑制转录因子的活性，也有望恢复乳腺癌细胞对药物的敏感性。
这些新的治疗策略为乳腺癌的药物治疗提供了新的希望。
尽管乳腺癌的药物耐药机制研究已经取得了不少进展，但目前仍存在许多挑战。
乳腺癌治疗内分泌耐药机制
乳腺癌治疗内分泌耐药机制
一、背景介绍
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，其发病率在世界上也是不断上升的。
内分泌治疗是乳腺癌治疗的最常用方法之一，它抑制肿瘤增生，降低肿瘤的恶变潜力，减少病人的痛苦，改善病人的生活质量。
然而，在治疗过程中可能出现耐药现象，因此，研究乳腺癌内分泌耐药机制，有助于改善乳腺癌内分泌治疗的有效性。
1.受体结构和功能异常
乳腺癌细胞表面有一种名为雌激素受体（ER）的蛋白，它可以识别雌激素，并且可以与它发生反应从而调节细胞的生长和凋亡。
ER的结构和功能异常会导致对内分泌治疗的耐药。
2.转录调节因子
乳腺癌细胞中还存在一些其他的受体，如抗原受体，皮质醇受体，这些受体可以通过调节基因转录来调节细胞生长。
如果这些转录因子失去了对内分泌药物的敏感性，也会导致对内分泌治疗的耐药。
3.外源性因子
乳腺癌细胞中还存在一些外源性因子，包括抗生素，炎症及其它免疫细胞，它们可以与内分泌治疗药物发生反应干扰治疗效果，从而导致内分泌治疗的耐药。
4.细胞代谢异常
乳腺癌细胞中的细胞代谢异常也会导致对内分泌治疗的耐药。
乳腺癌的化疗耐药机制与治疗方案优化
乳腺癌的化疗耐药机制与治疗方案优化乳腺癌是目前威胁女性健康的重要疾病之一，化疗作为常用的治疗手段之一，对乳腺癌的治疗具有重要意义。
然而，乳腺癌患者在接受化疗过程中往往会出现耐药现象，降低治疗效果。
本文将重点探讨乳腺癌的化疗耐药机制，并提出优化的治疗方案。
一、乳腺癌的化疗耐药机制乳腺癌的化疗耐药机制非常复杂，主要包括药物转运、DNA损伤修复、细胞凋亡通路调控、癌干细胞等方面的变化。
1. 药物转运：细胞内药物转运蛋白（MDR transporters）在乳腺癌细胞中的活性增强，会导致化疗药物的外排增加，从而减少药物在肿瘤细胞内的积累，降低药效。
2. DNA损伤修复：乳腺癌细胞常常通过增强DNA损伤修复能力来增强对化疗药物的耐药性。
例如，乳腺癌细胞通过促进碱基切除修复（BER）和非同源末端连接（NHEJ）等机制来修复DNA损伤，从而减少细胞死亡率。
3. 细胞凋亡通路调控：乳腺癌细胞通过上调凋亡通路的抗凋亡蛋白，如Bcl-2家族成员，来抵抗化疗药物诱导的细胞凋亡。
此外，对于靶向性药物，乳腺癌细胞也可通过上调抗凋亡信号通路来获得耐药性。
4. 癌干细胞：癌干细胞是一小部分高度耐药的肿瘤细胞群体，具有自我更新和分化的能力。
乳腺癌癌干细胞的存在导致了肿瘤的复发和转移，并且这些癌干细胞通常对化疗药物具有很强的耐药性。
二、乳腺癌化疗方案的优化针对乳腺癌的化疗耐药机制，我们可以通过优化治疗方案来解决耐药问题。
1. 联合应用多种化疗药物：联合应用多种不同机制的化疗药物可以降低肿瘤细胞对某一特定药物的耐药性，提高治疗效果。
同时，药物联用还可以干扰细胞内的多个信号通路，增加细胞凋亡的机会，抑制肿瘤生长和转移。
2. 靶向治疗的应用：靶向治疗是通过干扰癌细胞的特定靶点从而抑制肿瘤生长和转移的治疗方法。
对于乳腺癌，目前已经有一些针对HER2和雌激素受体（ER）的靶向药物可供选择。
这些靶向药物能够针对癌细胞的特定变异基因或者表面受体进行干预，从而提高治疗效果。
乳腺癌治疗内分泌耐药机制
01
目前基于mTOR抑制剂临床试验的的分子标志物研究已取得部分结果，提示PAM通路中的上下游重要分子的突变或表达改变（联合指标或单个指标）可能预判mTOR抑制剂的疗效，但是尚需要大样本前瞻性队列研究来验证结果。
02
II
PI3K inhibitor
BKM120
Novartis
BC III
PI3K inhibitor
RG7321/GDC0941
Roche
BC I
PI3K inhibitor
BAY806946
Bayer Schering Pharma
I
PI3K inhibitor
GSK2126458
GlaxoSmithkline
9.10%
内分泌治疗后十年
538
35.70%
30.90%
华西医院 1989-今 早期乳腺癌 接受内分泌治疗共4676例，其中
随访年限
随访满足随访年限的患者总例数
疾病进展率
死亡率
内分泌治疗后三年
35
31.40%
20.00%
内分泌治疗后五年
23
65.20%
39.10%
内分泌治疗后十年
15
80.00%
73.30%
01
通路靶向治疗
02
CDKs
逃避生长抑制
CDK抑制剂
PD 0332991 Phase II CDK4/6
Dinaciclib Phase I CDK1/2/5/9
Seliciclib Phase I CDK2/7/9
a
PAL + LET(n=84)
CD44与乳腺癌化疗耐药的相关研究的开题报告
CD44与乳腺癌化疗耐药的相关研究的开题报告一、研究背景乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，有严重的健康与生活威胁。
化疗是乳腺癌治疗中的主要手段之一，但是耐药是其治疗效果不佳的主要原因之一。
因此，寻找耐药机制并开发新的治疗靶点，对乳腺癌的治疗具有重要意义。
CD44是一种跨膜蛋白，在乳腺癌中被广泛研究。
研究表明，CD44在乳腺癌的侵袭、转移以及药物耐药中都起着重要的作用。
因此，探究CD44与乳腺癌化疗耐药之间的关系，对于乳腺癌的治疗具有重要意义。
二、研究目的本研究旨在探究CD44在乳腺癌化疗耐药中的作用及其机制，并探讨是否可以将CD44作为治疗靶点，提高乳腺癌化疗的疗效。
三、研究内容及方法1. 研究内容（1）构建乳腺癌细胞耐药模型：采用化学药物对乳腺癌细胞进行处理，筛选出化疗耐药的细胞株作为模型。
（2）分析CD44表达：采用免疫荧光、Western blotting等方法检测CD44在化疗敏感与耐药乳腺癌细胞中的表达水平。
（3）CD44功能验证：利用siRNA或者 shRNA等技术实现CD44的敲减或knockout，观察其对乳腺癌化疗敏感性的影响。
（4）机制探究：深入探究CD44在乳腺癌化疗耐药中的作用机制，例如其对抗氧化应激、细胞周期、凋亡调控的影响等。
2. 研究方法（1）细胞培养：选择MCF-7等常用的乳腺癌细胞系，用于细胞的生长、维护和处理。
（2）化学药物处理：利用多种化疗药物，如多柿菜碱、紫杉醇、环磷酰胺等，对乳腺癌细胞进行化疗。
（3）免疫荧光：利用免疫荧光技术检测细胞中CD44的表达情况。
（4）Western blotting：利用Western blotting技术检测CD44在细胞中的表达情况。
（5）siRNA或shRNA转染：利用siRNA或shRNA敲减或knockoutCD44，在细胞水平上检测CD44对化疗敏感性的影响。
（6）细胞实验：采用细胞凋亡检测、细胞周期分析等方法探究CD44的作用机制。
乳腺癌治疗内分泌耐药机制
三、细胞周期正调控分子活化或上调（cyclin D1, cyclin E, Myc） 细胞周期负调控分子失活或下调（p21，p27）
四、抗凋亡因子活化或上调（BCL-XL） 促凋亡因子失活或下调（BCL2-interacting killer，caspase 9）
PK
mT
OR
Protein sythesis
Proliferation
Survival
E
ER target gene transcription Invasion
ERRE
9
三、内分泌治疗 耐药的主要临床对策
10
1、联合抑制ER通路与RTKs下游通路 Inhibitors of PI3K, Akt, and/or mTOR pat Inhibitors of Ras-Raf-MEK-MAPK pathway期乳腺癌（M0）内分泌治疗后十年进 展率超过三分之一
华西医院 1989-今 早期乳腺癌 接受内分泌治疗共4676例，其中
随访年限
随访满足随访年 疾病进展率 死亡率 限的患者总例数
内分泌治疗后三年 内分泌治疗后五年 内分泌治疗后十年
2510 1536
538
BC II AKT inhibitors
I
AKT inhibitor
II
AKT Ant i sense
ATP-competitive AKT inhibitors
Triciribine phosphate
VioQuest Pharmaceuticals / BC II AKT inhibitor
恶性肿瘤研究肿瘤耐药机制的研究进展和逆转策略
恶性肿瘤研究肿瘤耐药机制的研究进展和逆转策略恶性肿瘤是世界范围内一种常见而严重的疾病，其主要特征是肿瘤细胞的无限增殖和侵袭能力。
然而，随着医学的进步，越来越多的癌症患者在接受化疗或靶向治疗后表现出耐药性，这给治疗带来了巨大的挑战。
因此，研究肿瘤耐药机制以及逆转策略成为了当前肿瘤研究的热点领域。
一、肿瘤耐药机制的研究进展肿瘤耐药机制的研究主要包括细胞内信号通路异常和肿瘤微环境对药物的影响。
在细胞内信号通路异常方面，一些基因突变或表达异常导致了细胞凋亡途径的抑制，从而使肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性。
此外，肿瘤细胞通过调节DNA修复功能和泵运输蛋白的活性来逃避药物的杀伤作用。
而肿瘤微环境则通过增加血管生成和诱导免疫抑制等方式改变了治疗的疗效。
二、肿瘤耐药机制的逆转策略逆转肿瘤耐药机制是战胜肿瘤耐药性的重要手段之一。
一种常见的逆转策略是靶向特定信号通路或分子，以恢复细胞的凋亡功能。
例如，Biopterin在乳腺癌化疗中起到抗耐药作用。
此外，还可以通过联合用药的方式延缓耐药性的产生，如将化疗药物与有效的免疫治疗相结合。
最近，免疫治疗被广泛研究，并取得了一定的突破。
三、新兴研究领域除了传统的耐药机制和逆转策略之外，还有一些新兴的研究领域值得关注。
比如，肿瘤免疫治疗的发展将重点放在了治疗肿瘤转移和提高复发患者的生存率上。
此外，一些新的诊断方法和技术的出现，如基因组学、转录组学和蛋白质组学的应用，有助于对个体化的治疗进行精准匹配。
这些研究的出现为我们深入了解肿瘤耐药机制和开发逆转策略提供了新的思路和方法。
总结：肿瘤耐药机制的研究和逆转策略的探索是当前肿瘤研究的重点之一。
通过了解肿瘤耐药机制，我们可以针对不同的耐药机制提出相应的逆转策略，从而提高患者的疗效和生存率。
此外，新兴的研究领域的出现为我们解决肿瘤耐药方面的问题提供了更多的可能性。
相信随着科学技术的不断发展，我们能够逐渐攻克恶性肿瘤耐药问题，为患者带来更好的治疗效果。
鼠源乳腺癌多药耐药细胞株的建立及耐药机制的初步研究
鼠源乳腺癌多药耐药细胞株的建立及耐药机制的初步研究目的构建鼠源性乳腺癌5-氟尿嘧啶（5-Fu）耐药细胞株，为研究乳腺癌耐药与体内免疫微环境的关系提供细胞模型。
方法通过体外以浓度递增的方法诱导小鼠乳腺癌4T1细胞对5-Fu产生耐药，MTS法确定其耐药性，平板克隆检测其增殖活性，实时定量和半定量PCR检测其中5-Fu代谢相关酶TS、MTHFR、TK、OPRT、DPD及药泵蛋白MDR1、MRP1的表达，通过流式细胞术检测其周期及CD44+CD24-干细胞亚群的比例。
结果耐药细胞4T1/5-Fu与4T1细胞相比，4T1/5-Fu细胞对5-Fu、吉西他滨和顺铂耐药的耐药指数（RI）明显升高；5-Fu合成代谢相关酶TK、OPRT表达明显降低（P < 0.05），代谢抑制性相关酶TS、MTHFR明显升高（P < 0.05），药泵蛋白MDR1、MRP1表达明显升高（P < 0.05）；流式细胞术结果显示，CD44表达明显升高，肿瘤干细胞群增多。
结论成功构建小鼠乳腺癌多药耐药细胞株，耐药发生可能与5-Fu代谢酶类、药泵蛋白表达以及干细胞比例改变相关。
[Abstract] Objective To construct 5-fluorouracil （5-Fu）resistant murine breast cancer cell line，in order to provide cell model for study of relationship between breast cancer multidrug resistant and immune microenvironment in vitro. Methods 4T1 cells were exposed in stepwise escalatingconcentration of 5-Fu to develop the resistant cell line 4T1/5-Fu. And the chemosensitivity and proliferation of 4T1/5-Fu were determined by MTS and colony forming experiments，respectively. Furthermore，real-time RT-PCR and semi quantitative PCR were used to measure expression levels of 5-Fu related genes，such as TS，MTHFR，TK，OPRT，DPD，MDR1，MRP1. In addition，cell cycle and the proportion of CD44+CD24- stem cell subsets were evaluated by flow cytometry. Results Comparing to 4T1 cells，the resistance index of 4T1/5-Fu cells to 5-Fu，GEM，cDDP was increased. The results showed that compared with 4T1 cells，the expression levels of TK and OPRT were significantly decreased （P < 0.05），while TS，MTHFR，MDR1 and MRP1 were remarkably increased in 4T1/5-Fu cells （P < 0.05）. Flow cytometry assay showed that the propotion of tumor stem cells CD44+CD24- was evidently increased in 4T1/5-Fu cells than that of 4T1 cells. Conclusion This article has successfully constructed multidrug resistant cell line 4T1/5-Fu，whose resistance may be associated with up-regulation of the 5-Fu metabolic enzymes，drug pump proteins expression and tumor stem cells percentage change.[Key words] Tumor resistance；4T1 cell；5- fluorouracil；Tumor stem cells乳腺癌是严重危害女性健康和生命的重大疾病，化学治疗是乳腺癌综合治疗中不可或缺的治疗方法，而不可避免的化疗耐受是严重影响乳腺癌治疗效果的瓶颈问题。
乳腺癌晚期耐药治疗方案
摘要：乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，晚期乳腺癌治疗难度较大，耐药性是治疗失败的主要原因之一。
本文旨在探讨乳腺癌晚期耐药治疗方案，包括化疗、靶向治疗、免疫治疗、内分泌治疗、综合治疗等，以期为临床治疗提供参考。
一、引言乳腺癌晚期患者由于肿瘤细胞耐药性、治疗时间过长等因素，导致治疗效果不佳。
耐药性是乳腺癌治疗失败的主要原因之一，严重影响患者的生存质量和预后。
因此，针对乳腺癌晚期耐药治疗方案的研究具有重要意义。
二、乳腺癌晚期耐药治疗方案1. 化疗化疗是乳腺癌晚期治疗的主要手段之一，但耐药性问题是治疗失败的主要原因。
以下是一些针对乳腺癌晚期耐药的化疗方案：（1）多药联合化疗：根据患者的具体情况，联合使用多种化疗药物，如蒽环类药物、紫杉类药物、卡培他滨等。
（2）新型化疗药物：针对乳腺癌晚期耐药患者，可考虑使用新型化疗药物，如厄洛替尼、阿帕替尼等。
（3）化疗药物剂量调整：针对耐药患者，可适当调整化疗药物剂量，以提高疗效。
2. 靶向治疗靶向治疗是针对乳腺癌晚期耐药患者的重要治疗手段，以下是一些常见的靶向治疗方案：（1）HER2阳性乳腺癌：使用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等靶向药物。
（2）三阴性乳腺癌：使用CDK4/6抑制剂、PI3K/AKT抑制剂等靶向药物。
（3）BRCA突变乳腺癌：使用PARP抑制剂等靶向药物。
3. 免疫治疗免疫治疗是近年来乳腺癌治疗领域的新突破，以下是一些免疫治疗方案：（1）PD-1/PD-L1抑制剂：如纳武单抗、派姆单抗等。
（2）CTLA-4抑制剂：如伊匹单抗等。
4. 内分泌治疗内分泌治疗是乳腺癌晚期治疗的重要手段，以下是一些内分泌治疗方案：（1）芳香化酶抑制剂：如阿那曲唑、来曲唑等。
（2）雌激素受体拮抗剂：如氟维司群、托瑞米芬等。
5. 综合治疗乳腺癌晚期耐药患者可采用综合治疗方案，包括以下几种：（1）化疗+靶向治疗：针对耐药患者，联合使用化疗和靶向药物，以提高疗效。
（2）化疗+免疫治疗：针对耐药患者，联合使用化疗和免疫治疗，以克服耐药性。
乳腺癌的药物耐药性
乳腺癌的药物耐药性乳腺癌是一种常见的女性恶性肿瘤，药物治疗是其主要的治疗手段之一。
然而，随着乳腺癌患者对药物治疗的长期使用，药物耐药性的问题逐渐凸显出来。
本文将就乳腺癌药物耐药性的原因和对策展开探讨。
一、药物耐药性的原因1. 靶点突变：乳腺癌细胞通过基因突变改变药物的结合环境或者消除药物的作用，从而使药物失去对乳腺癌细胞的抑制作用。
2. 突变信号通路：乳腺癌细胞的生长和繁殖受到多个信号通路的调节，当某个信号通路突变导致失去对药物的敏感性时，乳腺癌细胞就会发展出耐药性。
3. 表观遗传修饰：表观遗传修饰的改变可以影响基因的表达模式，也能够导致乳腺癌细胞对药物的耐药性。
4. 肿瘤微环境的改变：肿瘤微环境中存在着多种细胞类型，如肿瘤相关巨噬细胞、成纤维细胞等，它们通过释放细胞因子来影响乳腺癌细胞的生长和治疗效果。
二、药物耐药性的对策1. 多靶点的药物设计：开发多靶点的药物可以减少靶点突变引起的耐药性问题，增加治疗的有效性。
2. 联合用药治疗：通过同时使用具有不同机制的药物，可以抑制多个信号通路的活性，减少耐药性的发生。
3. 增强免疫治疗：乳腺癌细胞的免疫逃逸是导致耐药性的原因之一，通过增强免疫治疗可以提高治疗效果。
4. 个体化治疗：根据患者肿瘤的特征，选择适合患者个体差异的治疗方案，增加治疗的精准性和有效性。
5. 阻断肿瘤微环境：通过抑制肿瘤微环境中的相关细胞类型或细胞因子的活性，可以影响乳腺癌细胞的生长和治疗效果。
三、未来研究方向1. 探索新的治疗靶点：通过深入研究乳腺癌细胞的分子机制，发现新的治疗靶点，为开发新的治疗药物提供依据。
2. 加强个体化治疗策略：通过深入了解乳腺癌患者的个体差异，发展出更加精准的个体化治疗策略。
3. 结合免疫疗法：利用免疫疗法的优势，结合药物治疗，提高抗乳腺癌的疗效和耐药性问题的解决。
4. 探索药物联合治疗：寻找不同药物的协同作用，通过联合应用可以降低剂量，减少副作用的同时增加治疗效果。
乳腺癌的化疗耐药机制与逆转策略
乳腺癌的化疗耐药机制与逆转策略乳腺癌是威胁女性健康的常见恶性肿瘤之一，化疗作为乳腺癌治疗的重要手段之一，能够有效控制肿瘤的生长和扩散。
然而，长期以来，乳腺癌患者对化疗药物的耐药性问题成为制约治疗效果的重要因素。
了解乳腺癌化疗耐药机制，并提出逆转策略，对于提高乳腺癌化疗效果具有重要的临床意义。
一、化疗耐药机制乳腺癌对化疗药物的耐药性主要有两种机制：靶向药物导致的抗药性和多药耐药性。
（一）靶向药物导致的抗药性乳腺癌中常见的靶向药物包括赫赛汀类、曲妥珠单抗等，它们通过靶向肿瘤细胞上的特定蛋白，抑制肿瘤生长。
然而，由于乳腺癌细胞对这些药物的反应性不同，部分患者会出现药物耐药，甚至耐药性逐渐加强。
这主要是由于肿瘤细胞上靶向蛋白的表达水平变化、细胞信号通路的改变等因素导致的。
（二）多药耐药性多药耐药性是指乳腺癌细胞对多种化疗药物的耐受性增强，是乳腺癌治疗失败的重要原因之一。
多药耐药性的产生主要包括以下几个方面：1. 肿瘤细胞的泵机制：肿瘤细胞通过调节细胞内外药物浓度的平衡，降低了药物的有效浓度，从而降低了药物对细胞的杀伤效应。
2. DNA修复机制的改变：乳腺癌细胞可以通过增加DNA修复酶的表达或改变DNA修复酶的活性，提高细胞对化疗药物的抵抗能力。
3. 细胞凋亡逃逸：乳腺癌细胞可以通过改变细胞内凋亡信号通路，使细胞免受化疗药物的凋亡诱导。
二、化疗耐药的逆转策略针对乳腺癌化疗耐药的机制，科学家们提出了一系列的逆转策略，以提高对化疗药物的敏感性，进而提高治疗效果。
（一）治疗方案的优化根据乳腺癌耐药的机制，调整治疗方案是重要的策略之一。
例如，可以根据病理特征和分子生物学标志物，将乳腺癌分型为雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人类表皮生长因子受体2（HER2）等亚型，进而针对性选择化疗药物；同时，联合用药，可通过多个靶点发挥协同作用，提高疗效。
（二）靶向治疗的应用对于乳腺癌中存在的靶点蛋白异常表达，可以针对性地选择靶向药物进行治疗。
乳腺癌紫杉醇耐药机制的深入研究
乳腺癌紫杉醇耐药机制的深入研究乳腺癌，作为女性健康的重要威胁，其治疗研究一直以来都是医学界关注的焦点。
在众多治疗方法中，紫杉醇无疑是一位“老将”，多年来在乳腺癌的治疗战场上屡建奇功。
然而，随着治疗的不断深入，部分患者对紫杉醇表现出了耐药性，使得这一化疗药物的效力大不如前，这无疑给治疗带来了新的挑战。
要想重振紫杉醇的威风，我们必须深入探究其耐药机制。
让我们回顾一下紫杉醇是如何发挥作用的。
它能够干扰细胞的有丝分裂，让肿瘤细胞停止生长，最终走向死亡。
同时，紫杉醇还能促进微管的聚合和稳定，进一步影响肿瘤细胞的生长和扩散。
然而，在紫杉醇耐药的乳腺癌细胞中，这些机制可能会受到干扰，导致紫杉醇的疗效降低。
研究显示，乳腺癌细胞对紫杉醇产生耐药性的原因多种多样。
其中，P糖蛋白（Pgp）的过表达是最常见的耐药机制之一。
Pgp就像一个“快递员”，将紫杉醇从细胞内泵送到细胞外，降低了细胞内紫杉醇的浓度，从而影响了紫杉醇的疗效。
除了Pgp过表达，乳腺癌细胞的耐药性还可能与细胞的增殖能力、抵抗凋亡的能力、细胞周期的调控异常以及基因突变等因素有关。
例如，乳腺癌细胞可能会通过上调抗凋亡蛋白（如Bcl2）的表达，减少紫杉醇对细胞凋亡的诱导作用。
乳腺癌细胞也可能通过激活某些信号通路（如PI3K/Akt通路）来抵抗紫杉醇的抗肿瘤作用。
深入研究紫杉醇的耐药机制，有助于我们发现新的治疗靶点，为乳腺癌患者提供更有效的治疗手段。
近年来，研究人员已经开始针对紫杉醇的耐药机制展开了一系列的药物研发。
例如，针对Pgp的抑制剂，如维拉帕米、环孢素A等，已被证实能够恢复紫杉醇的疗效。
针对其他耐药机制的药物，如抗凋亡蛋白抑制剂、信号通路抑制剂等，也正在积极研发中。
总的来说，深入研究乳腺癌紫杉醇耐药机制，对于提高乳腺癌治疗效果具有重要意义。
通过对紫杉醇耐药机制的不断探索，我们有理由相信，未来乳腺癌的治疗将更加有效，为患者带来更多的希望。
JNK信号通路在乳腺癌多药耐药中的作用机制研究的开题报告
PKCa/JNK信号通路在乳腺癌多药耐药中的作用机
制研究的开题报告
研究题目：PKCa/JNK信号通路在乳腺癌多药耐药中的作用机制研究
研究目的：乳腺癌是世界上女性发病高居不下的恶性肿瘤，化疗是目前治疗乳腺癌的有效手段之一，但乳腺癌存在着化疗药物多药耐药的问题，严重影响了治疗效果和生存质量。
因此，本研究旨在探讨
PKCa/JNK信号通路在乳腺癌多药耐药中的作用机制，为临床治疗提供新的理论依据和方法。
研究内容：
1. 利用体外细胞实验及体内小鼠移植瘤模型，分别构建药物敏感细胞株和药物耐药细胞株，检测PKCa/JNK信号通路在两种细胞株中的表达差异。
2. 利用Western blotting和荧光定量PCR等技术，分析PKCa/JNK 信号通路对化疗敏感性和耐药性的影响机制。
3. 对PKCa/JNK信号通路的激活剂和抑制剂进行体内和体外实验，评估PKCa/JNK信号通路在乳腺癌化疗多药耐药中的治疗作用。
研究意义：本研究将有助于解析PKCa/JNK信号通路在乳腺癌多药耐药中的作用机制，为临床治疗提供新的理论依据和方法，为乳腺癌化疗多药耐药的解决提供新的思路和方法。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
ER-/HER2-
ER+/HER2ER+/HER2-
ER-/HER2-
ER+/HER2ER+/HER2-
HER2+
HER2+
TOP2A 共表达基因群 ER-/HER2+ 表柔多星 与 pCR 显著关联
ER-/HER2+ 表柔多星+紫杉醇
与 pCR 关联的其他标志物
Tumor- associated lymphocytes as an independent predic- tor of response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. J Clin Oncol 28:105-113, 2010
TOP2A 共表达基因群
为什么会想到TOP2A基因群
TOP2A 上下游1M 区域基因的 DNA 特征——FISH
TOP2A 上下游1M 区域基因的mRNA表达特征——基因芯片
HER2+ 样本，TOP2A 共表达基因群显然与 pCR显著相关
top2a mRNA水平
top2a共表达基因群mRNA水平
OS
Overall Survival 总生存时间
试验设计
ER 阴性病人、无论 HER2是否扩增 时间周期：2003年1月至2008年6月 治疗方案：表柔比星每三周重复一个周期，共4个周期
验证队列
组织者：European Organisation for Research and Treatment of Cancer - EORTC
组织者：M.D. Anderson Cancer Center
Randomized Clinical Trial to Evaluate the Predictive Accuracy of a Gene Expression for Stage I-II Breast Cancer
评估方法
FISH 法评估 TOP2A 的 DNA 扩增和缺失 免疫组织化学法评估 TOP2A 的 蛋白表达量 基因表达谱芯片评估 TOP2A 的 mRNA 基因表达谱芯片评估 TOP2A 共表达基因表达量 ROC 的 AUC判断诊断能力
查看“结果导航”
理解分析结果
看 GCBI 操作演示
Biomarker (p53 Gene) Analysis and Combination Chemotherapy Followed by Radiation Therapy and Surgery in Treating Women With Large Operable or Locally Advanced or Inflammatory Breast Cancer
蒽环类化疗药及 乳腺癌化疗方案组合
• • • • •
柔红霉素 多柔比星 阿柔比星 表柔比星 伊达比星
AC 方案： 多柔比星+环磷酰胺 TAC 方案：多柔比星+环磷酰胺+多西他赛
1 2 3
研究目的 试验设计 样本分组
4 5
文中分析过程 文中分析结果 6 GCBI 衍生分析策略 GCBI 衍生分析结果
乳腺癌化疗中蒽环类化疗药耐药 监测新指标
基于 GCBI 挖掘新成果
基于文献内容的梳理
脱离开文献，只关注数据 看看能挖掘到什么新知识
梳理文献内容
https:///gclib/html/pubmed/detail/21422418
蒽环类化疗药作用点
抑制拓扑异构酶II——TOP2A 通过嵌入 DNA 双链之间，形成稳定复合物，抑制DNA 与RNA 合成，从而阻碍快速生长的癌细胞的分裂。
免疫类基因标志物
A stroma-related gene signature predicts resistance to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Nat Med 15:68-74, 2009
基质转移类基因标志物
A-Score 整合了 TOP2A共表达基因群 基质转移类标志物 免疫反应类标志物 的所有优点 对蒽环类化疗的样本预 后判断效果优于紫杉醇 化疗样本
TOP2A基因群+基质基因群+免疫基因群构成了 A-score的成分
148 -9 -33 106
148 -9
148 -9
-25 114
-23 113
两个临床试验项目的Validation
TET 多西他赛 - 表柔比星 - 多西他赛 FEC 氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺
T/FAC 紫杉醇、氟尿嘧啶、多柔比星、环磷酰胺
A-score 的计算方法
A-Score
= Pr(ER-/HER2-) * (PLAU+ STAT1) + Pr(ER/HER2+) * (TOP2A signature + PLAU+ STAT1)
STAT1代表了 ER-/HER2-和 HER2+情况下免疫反应模块的标志 PLAU代表了 HER2+情况下肿瘤侵袭的分子标志物
A-Score= -0.024
两组临床试验中，非常高的真阴性率 并且不区分 HER2是否阳性
脱离文献，挖掘数据
所有样本分类指标
肿瘤样本特性标准
5项
疗效评估指标
5项 6项
现有临床标志物检测指标
导入实验室-项目
建立“方案”
设计“流程”
查看“结果导航” 提示失败原因
设计“实施分析”
失败 成功
A fuzzy gene expression-based computational approach for improving breast cancer prognostication. Genome Biol 11:R18, 2010
Pr(ER-/HER2-) Pr(ER-/HER2+)
肿瘤样本，根据 ER 和 HER 的 mRNA 表达量计算出的ER-/HER2-、ER-/HER2+概率
FAC 氟尿嘧啶、多柔比星、环磷酰胺
没有任何一种临床指标与 pCR 显著相关 HER2阳性虽与 pCR 相关，但是没有显著性意义
TOP2A DNA扩增与TOP2A 蛋白表达量无显著相关 TOP2A DNA扩增与pCR显著相关 TOP2A DNA扩增检测的重现性不好
需要 多基因特征图谱 发现 蒽环类化疗药耐药患者
7
pCR
能使用蒽环类化疗药的病人？
pathologic complete response 病理完全缓解 标准为： 化疗全部结束时，无乳 腺和腋窝淋巴结转移；
发现与 pCR 密切相关的基因表达标志物
原位无转移肿瘤也被定 义为
Top2A是已确认为预测蒽环类化疗药的 Marker
DБайду номын сангаасFS
distant metastasis-free survival (DMFS) 无远处转移生存时间