纳米递药系统研究进展及发展前景分析

几个重要的研究热点

扩大载药种类：疫苗类、蛋白类、治疗基因
Kreuter(1991): HIV1Ag、HIV2Ag E.Esposito(1999): cationic microspheres N.J.Zuidum(1999): DNA-lipid complexes 陆彬(2002): 载基因腺病毒纳米囊 Leaf. Huang(2003): 载基因LPD （2008）载SiRNA LPD 张志荣/孙逊(2006)：载基因PELGE纳米粒 孙逊 （2008）：载腺病毒脂质纳米粒
图 iv万乃洛韦纳米粒后小鼠肝细胞的电镜照片 创新点： 在国内初步证实了毫微粒可透过肝细胞
•改善难溶性药物溶解性质纳米粒释药系统
2008年度国家973项目—张强教授 张志荣教授等：喜树碱衍生物、水飞蓟滨、石蒜碱、细辛 脑等脂质纳米粒，均申请 发明专利。其中羟基喜树碱 脂质纳米已获得发明专利授权，正在进行安全性评 价研究。
•
体内靶向性研究
Lenaerts（1984） 、Andrien(1989)、Verdun(1990) 等研究证明了肝靶向性。证实Kupffer cell摄取 最多。
Dougles(1985)证实50-100nm的可进入肝实质细胞。
Gipps(1986)证实肿瘤组织中比肌肉高，随动物种类 而异。 如米托蒽醌纳米粒的体内分布
米托蒽醌纳米粒在动物体内的药---时曲线
• 药效学研究
Courveur(1984)、Kubiak(1989)、Verdun(1990) Bartoli(1990)、证实可提高抗癌药的治疗指数， 降低耐药性和毒性。
张志荣（2000，2009），米托蒽醌纳米粒，羟基 喜树碱脂质纳米粒抗肝癌效果提高26%。
in rabbit plasm after i.v. Administration
Parameter Alpha beta V(c) t1/2 alpha t1/2 beta K21 K10 K12 AUC CL(s) Unit l/h l/h (mg)/μ g/ml h h 1/h 1/h 1/h (μ g/ml )*h mg/h (μg/ml ) Values 4.776599 0.004716 3.548185 0.145113 146.992081 0.445371 0.050688 4.286256 27.800825 0.178751 Standard Error 2.58E-01 3.38E-03
匹罗卡品
三、进入临床的可能性
纳米递药系统的基础和应用 基础研究已相 当清楚。一些难关已攻克或接近攻克。 磷脂构成的纳米给药系统可望在近年内推 上临床。 高分子材料构成的纳米给药系统要上临床 和生产，还需要走漫长的路。
改变药物的体内分布特征：NP进入体内后由于网 状内皮系统的吞噬作用，可靶向于吞噬细胞丰富 的肝脏、脾脏、肺和淋巴组织等，特别小NP还可 进入骨髓组织。NP经抗体介导、配体介导或磁场 介导等，可主动靶向靶组织； 改变药物的膜转运机制：NP可以增加药物对生物 膜的透过性，如增加药物对血脑屏障和细胞膜的 通透性等，有利于药物对一些特殊部位的治疗。
65 60 55 50 45 40 5 10 15 25 60
DHAQ-AM Gal-DHAQ-AM
360
720
Time(min) Fig 2 Concentration-time curve of Liver after DHAQ-MA and Gal-DHAQ-AM iv administration
• 增加局部靶向
热敏性--邓英杰教授、科学院成都分院、 华东理工大学、清华大学、天 津大学 pH敏感性--裴元英教授，纳米脂质体 表面化学修饰--如交联半乳糖白蛋白纳米球
如糖蛋白受体米托蒽醌白蛋白纳米球
A. 米托蒽醌白蛋白纳米球 B. 米托蒽醌联糖白蛋白纳米球
70
Distribution percentage (%)
• 延长循环时间
表面活性剂包裹：Illum等 带正电荷的物质包裹，肝脏摄取减少， 脾和肺增加。 亲水性物质包裹，肝、脾摄取减少。 Dougles, 对可生物降解的纳米粒改变 不明显。 IgG包衣改变不显著 缓释作用，如羟基喜树碱
如羟基喜树碱纳米粒：
Table 1 The pharmacokinetic paramaters of HCPT-PBCA-NP
载药机理：包裹、吸附 1985年Dougles: 温度、搅拌、浓度、 酸化剂、电解质 1989年Lenaerts: 用SO2，粒径10-20nm, 1990—现在，张志荣课题组通过控制Zeta电 位达 -50mv以上，使载药量达到46%。
载药量进展情况
-------------------------------------------------------药物 载体 载药量（%） 研究者 -------------------------------------------------------胰岛素 PIBCA 3.12 Damge 氟脲嘧啶 PBCA 2.52 潘卫三 斑蟊素 白蛋白 1.28 程宇慧 阿霉素 PBCA 6.35 Gasco 伯 喹 PBCA 4.56 Douglas 羟氨苄 PBCA 14.3 Rolland --------------------------------------------------------
• 口服纳米系统：
Alpar等3只大鼠结果，1.1m纳米粒， 39%出现在血循环中。 Nefzger、Spenlehauer放射标记测15%左右， 但来源于降解碎片。 Jani、Kukan 4%在肝、脾中。 Florence（1999），用狗实验，仅3%进体内。 •
眼部给药 纳米粒：Wood、Fitzgerald等人
纳米递药系统的研究已经很多，但是除 了脂质体外，还没有高分子材料作为载 体的纳米制剂上生产和临床。

阻碍微粒类TDDS上生产和临床的关键问题
载药量小：0.1%--14% 工艺复杂：除了喷雾干燥法以外 稳定性差: 胶体注射剂的物理稳定性 药动学模型：需要建立新的数学模型 载体材料问题：需要静脉注射的高分子材料
证实了网状内皮系统对纳米粒肝靶向分布起主导作用

改变传输方向
如抗C-erbB-2单克隆抗体免疫米托蒽醌白蛋 白纳米球
抗体
白蛋白毫微球
免疫毫微球
SK-BR-3 细胞
免疫毫微球
图 免疫纳米球的制备及其与乳腺癌细胞的作用
免疫纳米球与人乳腺癌细胞（SK-BR-3)的结合
• 胞内靶向
•Rolland 氨卞青霉素纳米粒 •庆大霉素纳米粒
NP一般是指由天然或合成的高分子材料制成的、粒度在纳米 级的（1-1000nm）固态胶体微粒


纳米递药系统的主要特点
增加药物的吸收：由于NP高度分散，表面积大，并具有特 殊的表面性能（如生物粘附性、电性、亲合性等），有利 于增加药物在吸收部位的接触时间和接触面积，加之NP对 药物具有明显的保护作用，故可提高药物的吸收和生物利 用度； 控制药物的释放：由于载体材料的种类与性能（如分子量 和比例等）的不同、制备NP的工艺不同以及NP的结构等不 同，可以使药物具有不同的释药速度；
线性方程
IDL(%) = -16.996+0.9756ZP(r=0.9996)
本法的应用效果 --------------------------------------------------------------药物 载体 载药量（%） 作者 --------------------------------------------------------------阿克拉霉素 PIBCA 44.9 蒋学华 庆大霉素 PBCA 41.7 张强 两性霉素B PBCA 38.6 郭平 柔红霉素 PBCA 30.2 彭应旭 阿克拉霉素B LP 40.5 王章阳 万乃洛韦 PBCA 26.3 何勤 氟脲嘧啶 LP 36.5 于波涛 氟脲核苷 LP 48.9 王建新 ---------------------------------------------------------------
纳米递药系统

纳米技术、纳米材料应用于药学领域产生了纳米给药系统， 包括纳米载体与纳米药物 纳米粒（Nanoparticles,NP）, 纳米球（Nanospheres,NS）， 纳米囊（Nanocapsules,NC）,纳米胶束（Nanomicelle,NM）, 纳米脂质体（Nano-liposomes,NL）和纳米乳剂（Nanoemulsion,NE）等
二、纳米递药系统研究进展

几个重要的进展
制备工艺：乳化固化、界面缩聚、乳化 聚合喷雾干燥等 载药量：达40%以上 载体材料：不可降解---可降解 体内靶向性：粒径、表面状态 药效和毒性：载体体内降解途径 临床研究：1993年德国阿霉素毫微粒 1996-2000年中国108例临床研究
• 制备方法与载药量研究
_________________________________________________________________
ZP(mv) -65.8 -50.5 -35.2 -30.4 -27.3
ER(%)
84.12
62.83
45.68
38.25
34.21
IDL(%) 46.77 33.01 17.23 12.72 9.28 _________________________________________________________________
如米托蒽醌聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒
纳米粒
药物分子
载药纳米粒
图
米托蒽醌纳米粒的扫描电镜照片
米托蒽醌纳米粒Zeta电位与载药量的关系
_________________________________________________________________ Term Na2S2O3+NaCl Na2S2O3 Na2S2O4 NaCl KCl

1976年Birrenbach等人首先提出了纳米粒和纳米囊的 概念； 1977 年 Couvreur 等人发现 NP 能够进入细胞，并具有溶 酶体趋向性； 1978年Kreuter等人用NP进行了疫苗载体的研究； 1979年Couvreur等人用NP进行抗癌药物载体的研究；


90年代NP的研究已成为药学领域的研究热点之一。
米托蒽醌纳米粒的抑瘤效果
• 毒性研究
载体材料的毒性
蛋白蛋白质的抗原性： 降解产物的毒性：Lenaerts(1984), PACA 2条降 解途径甲醛途径、酶解途径（氰基乙烯、醇）
肝脏线粒体毒性
静注米托蒽醌纳米粒后小鼠肝病理切片
•临床源自文库究
Overall Survival
1.0
DHAD-PBCA-NP DHAD injection
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0 0 3 6 9 12 15 18
Time (months)
Fig.1 Overall survival of HCC patients treated with DHADPBCA-NP or DHAD injection The median survival of DHAD-PBCA-NP group and DHAD injection group were 5.46 months and 3.23 months.
•万乃洛韦聚氰基丙烯酸酯纳米粒
250000 200000 150000 100000 50000 0
vacv np(2mg/ml vacv(2mg/ml) vacv-pbcanp(1mg/ml vacv(1mg/ml) vacv-pbcanp ( 0 vacv(0.5mg/ml)
Fig 1 In Vitro uptake of VACV-PBCA-NP and VACV by rat hepatocytes
纳米递药系统 研究进展及发展前景
四川大学华西药学院
靶向药物及释药系统教育部重点实验室
张志荣
2009.9. 6于天津医科大学
+
目 录
一、纳米技术在药学领域的发展 二、纳米递药系统研究进展 三、进入实用的可能性 四、需要解决的问题及思考 五、靶向递药系统的几个重要发展方向
一、纳米技术在药学领域的发展过程