药物合成反应_第六章_氧化反应

苄 位 氧 化
1
非选择性强氧化
使用强氧化剂KMnO4、Na2Cr2O7、Cr2O3或稀硝酸等，将苄甲基氧化为羧基。
CH3
KMnO4
COOH
不管侧链多长均被氧化成-COOH
COOH
CH2CH2CH3
苄 位 氧 化
CH3 CH2CH3
CH3
40%HNO3
COOH
氧化碳链长的一段
CrO3 /HOAc(75%) H3CO 40℃、2hr H3CO O
伯 ︑ 仲 醇 氧 化
HO
O
1
DMSO氧化：
DMSO与强亲电试剂，如DCC、酸酐（Ac2O，三氟醋酸酐）、酰氯（SOCl2，草酰氯） 等配合，可选择性氧化羟基为醛/酮；条件温和收率高。
DMSO-DCC，不易氧化 大位阻的醇；
伯 ︑ 仲 醇 氧 化
DMSO-Ac2O，能氧化大 位阻的醇；
1
Oppenauer氧化：
④：环内双键，在②前提下优先氧化环上的烯丙位；
烯 丙 位 氧 化
OH CH2CH3
(Z)
CH2CH3
(Z)
SeO2
HOAc SeO2 ⑤：末端双键，常常重排引入端位羟基； CH3CH2CH2CH2CH CH2
CH3CH2CH2CH2CH CH2
SeO2
CH3CH2CH2CH2 CH CH2OH
3
CH3CH2CH2CH2 CH CH2OH
OOCR C O C H C O H CF3CO3H H2O/H2SO4 C RCOO C OH OH OH C 水解 C OH OH C
烯 键 氧 化 二 醇
1,2-
其实过氧酸也是烯键环氧化试剂之一，只是自身的酸性及酸根亲核试剂不利于环氧的稳定。 所以过氧醋酸和过氧甲酸等常用于直接从烯键制备反式1,2-二醇。
续氧化为α，β-不饱和酸。
C C CHO MnO2/MeOH/CN H H
酮氧化为羧酸
O C C C OMe H H
邻二酮碳碳键断裂，得到两分子羧酸。
O O HOOC
Na2Cr2O7/H2SO4
醛 ︑ 酮 的 氧 化
COOH
当然，一般的酮也可与过氧酸发生Baeyer-Villiger氧化/重排，得羧酸衍生物。
H3C
H C C OH O
CH3
Jones试剂
H3C
C C
CH3
O O（不氧化苄甲基）
优点：只氧化羟基，不氧化苄位C-H，不影响缩酮、氨基、双键、烯丙位C-H、环氧环等。
Collins氧化法：CrO3-吡啶
伯 ︑ 仲 醇 氧 化
优点：烯丙位选择性良好； 缺点：操作复杂，耗费大。
1
氯铬酸吡啶鎓盐（PCC）氧化法：
邻对位有羟基等强供电子取代的芳基迁移能力增强，此时用过氧酸氧化，氧原子插入在羰 基与芳基之间，水解可得芳基二酚类化合物。
O O
CHO
CH3CO3H
O O
OH
CHO
类似的酮也有此特点。
O H3CO
CH3CO3H
COOH
醛 ︑ 酮 的 氧 化
O CH3CO3H H3CO OCCH3
CCH3
1
活性二氧化锰，通常只能将烯丙醇氧化为α，β-不饱和醛，但是如果存在氰根和醇，则可继
使用最广泛的伯、仲醇氧化为醛/酮的方法。 优点：操作简便要求低；
O O CH2OH PCC/NaOAc CH2Cl2
O O CHO
缺点：烯丙位选择性差。
伯 ︑ 仲 醇 氧 化
1
锰化合物氧化
活性二氧化锰MnO2：
选择性高，针对烯丙位或苄位羟基，生成醛或酮，不影响双键与饱和醇羟基；
CH2OH 活性MnO2 CH2Cl2 r.t CH2OH HO OH 活性MnO2 CH2OH HO OH CHO
1
应用特点：
烯键氧化为顺式1,2-二醇
高锰酸钾、四氧化鋨及碘&湿羧酸银是常用的氧化条件。反应一般经历环状过渡态。
高锰酸钾需要低浓度及碱性
pH>12低温反应，否则易进 一步氧化。
KMnO4 NaOH KMnO4 H 2O
OH OH CHO CHO
烯 键 氧 化 二 醇
1,2-
CH3 CH3
CH3
苄位C-H氧化。
OH H2CrO4 / H2O / Et2O 250C
O (85-90%)
伯 ︑ 仲 醇 氧 化
HO
OH
H2CrO4 / CH2Cl2 / H2O -5 C-0 C
0 0
O
O
(67-79%)
1
Jones氧化法（改良的铬酸氧化）：使用CrO3-H2SO4-丙酮
Jones试剂 HO O
1
掌握氧化反应总的知识结构 了解典型大类反应的机理
熟悉各反应的条件、影响因素、主产物
2
3
苄位氧化
烃类的氧化
羰基α位氧化
烯丙位氧化 伯、仲醇氧化
醇类的氧化
1,2-二醇氧化
醛、酮的氧化 氧化反应 双键的氧化
烯键环氧化
烯键氧化1,2-二醇 烯键断裂氧化
脱氢氧化反应
羰基α，β-脱氢
脱氢芳构化
卤化物氧化 磺酸酯氧化
3
过氧酸酯氧化
在亚铜盐的催化下，过氧酸酯在烯丙位引入酰氧基，可进一步水解得醇；
CH2 CH3CO3C(CH3)3 CH3CH CH3CH2CH 或 CHCH3 CuBr
CH2 CH3CHCH OCOCH3
脂肪族烯烃，尤其是接近末端的烯烃，发生此氧化是常发生异构，生成端位双键的产物。 常用的过氧酸有：
2
无水条件下的碘&羧酸银氧化烯键（Prevost反应）。
反应经两步，先生成1,2-二醇双酯化产物，进一步水解得反式1,2-二醇。
① I2/PhCOOAg/PhH ② KOH/EtOH/H2O H H ① I2/PhCOOAg/PhH ② KOH/EtOH/H2O OH OH H HO H C C CH3(CH2)7 OH (CH2)7COOH
三氧化铬-吡啶[Collins试剂或CrO3
(Py)2]氧化
对双键、硫醚不作用，选择性氧化烯丙位亚甲基成酮；
CH2 CCH3 CrO3 Py O CH2 CCH3
有时双键会重排移位，这可能是烯丙基自由基稳定性驱使。
烯 丙 位 氧 化
CH3 CrO3-Py/CH2Cl2
CH3
O
O CrO3-Py/CH2Cl2 F F
C
C H
CH3
SeO2 HOAc
H3C C HOH2C C H CH3
3
②：在符合①的前提下，氧化顺序为CH2 > CH3 > CHR2； H2 SeO2 H H3C C C C CH3 H3C C C C CH3 H H HOAc OH CH3 CH3 ③：①②矛盾时，一般遵循①； CH2OH SeO2 H2 H3C H3C C C C CH3 H3C C CH CH2 CH3 H HOAc
三烷氧基铝（如异丙醇铝）和丙酮，氧化仲醇为酮。（伯醇不适合此氧化） 特别适合氧化烯丙位醇为α，β-不饱和酮，普通仲醇也可，但β，γ-双键常移位到α，β。
O O CH3CCH3 Al(O-ipr)3 HO O Al(O-ipr)3 83% 60% O 黄体酮 O
伯 ︑ 仲 醇 氧 化
H C HO CH H3CO N N
1
烯键环氧化 烯键氧化1,2-二醇 烯键断裂氧化
应用特点：
羰基α，β-共轭双键的氧化
一般在碱性条件下用过氧化氢或烷基过氧化氢(如叔丁基过氧化氢t-BuOOH)环氧化。
有时需注意碱性水平以避免酯的水解，有时需换用烷基过氧化氢以避免醛基被氧化为羧基。
H3C C H C COCH3 H2O2/OH H3C C H C H COCH3 H3C C H O C COCH3 H H
烯 丙 位 氧 化
O 常用 C6H5COOC(CH3)3 过氧化苯甲酸叔丁酯 CH3COOC(CH3)3 过氧化乙酸叔丁酯 O
3
伯、仲醇氧化
1,2-二醇氧化
应用特点：
铬化合物氧化 铬酸（H2Cr2O4）：常用形式为重铬酸盐或CrO3加酸。
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伯醇一般不易停在醛而进一步氧化为酸，所以常用于仲醇的氧化。或者如上节所述，用于
CH2 O Ph2CO C H3CO N N
H C
CH2
奎宁
Al(O-ipr)3
1
1,2-
应用特点：
1,2-二醇氧化，碳碳键断裂形成两分子羰基化合物。常用四醋酸铅Pb(OAc)4或高碘酸；
OH Pb(OAc)4 OH CHO CHO
二 醇 氧 化
两种试剂都是氧化顺式1,2-二醇速率远大于反式，对于高碘酸，如果是刚性反式二醇，则 不发生反应。
O2N
C(CH3)2 O O H
>
C(CH3)2 O O H
+ O
CH3 O CH3
>
t-BuOOH
烯 键 环 氧 化
t-BuOOH / Mo(CO)6
CH3 CH3
O
RCO3H
1
烯丙位的羟基对过氧酸的环氧化有明显的促进作用，可能的原因是其与环氧之间形成氢键。
OH
ROOH / C6H6 VO(acac)2
烯 键 环 氧 化
产物位阻大的基团相隔最远
环氧化过程中双键的构型很可能自发转变，生成更为稳定的反式结构。
1
环氧化有立体选择性，氧环通常都在位阻小的一面。
O H2O2/NaOH -15~0 C
非羰基共轭双键的氧化
O
O
孤立双键的环氧化具有亲电的特性，即双键供电子基多有利，过氧化物吸电子基多有利。 如：
2
生成1,2-二羰基化合物
使用二氧化硒（SeO2）或亚硒酸H2SeO3氧化可得二羰基。
OO
SeO2/HOAc PhCH2COPh
另外，二氧化硒毒性非常大，使用极大受限。
羰 基 位 氧 化
α
PhC-CPh
二氧化硒氧化无选择性，所以除非只有一个氧化位点，或者两侧对称，否则无明显意义。
2
选择性的氧化可将烯丙位氧化为醛、酮或醇而不破坏双键。
苄 位 氧 化
此反应在酸性介质中进行，选择性好，收率高。但是必须控制好温度，否则氧化成羧酸。 另外，由于苄位氧化总的规律是芳环连接吸电子基不利，所以多苄位时，只有1个被氧化。
1
②三氧化铬-醋酐法（CrO3-Ac2O） 反应需要在硫酸或硫酸/醋酸的介质中进行，先形成二醋酸酯，进而水解得醛。
O CH3 CrO3 / Ac2O / H2SO4 CH (OCCH3)2 H2SO4 H2O NO2 NO2 NO2 CHO (65-66%)
OsO4/Py Et2O
OH OH CH3
两 个 OH在 位 阻 小 的 地 方 生 成
四氧化鋨昂贵且剧毒，氧化得到小位阻位置上的1,2-二醇。
2
由碘及当量的羧酸银组成的无水有机试剂称为Prevost试剂。
如果用该试剂直接与烯键化合物反应称为Prevost反应（生成反式1,2-二醇）； 若加水反应称为Woodward反应，生成顺式1，2-二醇。
H HO HO H OsO4 Woodward法 HO HO
H
烯 键 氧 化 二 醇
1,2-
H
该反应的价值在于，条件十分温和不影响敏感基团，而且立体化学特点与四氧化鋨刚好相 反，即在位阻较大的位置形成1,2-二醇。
2
烯键氧化为反式1,2-二醇
有机过氧酸对烯键的氧化，先生成环氧化合物，再开环成反式1,2-二醇酯，水解得二醇。
(CH2)n
O
OH
(93%)
(CH2)n
t-BuOOH / VO(acac)2
O
(91%)
OH OH H H 腈存在下的碱性过氧化氢无副反应，特别适合分子中有非共轭酮羰基的化合物。 O O CH3COOOH (44%) O
O H2O2 / C6H5CN KHCO3 / MeOH O (54%)
烯 键 环 氧 化
其他氧化反应
苄位氧化 羰基α位氧化 烯丙位氧化
苄位甲基/亚甲基可被氧化为醛/酮或酸，关键在于使用选择性氧化剂使产物停留在醛。
反应机理：主要为自由基机理（略） 应用特点：
CH2
选择性氧化为醛/酮：
①硝酸铈铵法[Ce(NH4)2(NO3)6或CAN]
CHO H3C CH3 CAN/50%AcOH ＜50℃ CH3 H3C CH3
应用特点： 二氧化硒氧化
CH CH CH2
二氧化硒可将烯丙位氧化为醛或酮，但如果想得到醇羟基，需在醋酸溶液中以醋酸酯的形
式分离产物，再水解得羟基。
SeO2/C2H5OH heat OHC CHO
烯 丙 位 氧 化
二氧化硒的选择性氧化有一些规则，具体如下： ①：氧化发生在取代基多的一侧烯丙位；
H3C H3C
1
通过对羰基α位的氧化，可引入羟基或羰基。
应用特点： 生成α-羟基酮
O C
H2 C
羰 基 位 氧 化
α
使用四醋酸铅[Pb(OAc)4或LTA]或醋酸汞Hg(OAc)2，在α位引入乙酰基，进一步水解得羟基。
由于α位的甲基、亚甲基或次甲基都可发生反应，所以常加入三氟化硼BF3，促进反应向动 力学方向控制的产物进行。
2
应用特点：
醛氧化为羧酸 铬酸、高锰酸钾等强氧化剂可无选择性的氧化醛为羧酸
新制氧化银为高选择性的弱氧化剂，不影响双键、酚羟基等易氧化基团。
醛 ︑ 酮 的 氧 化
MeO HO CHO (1) Ag2O / NaOH (2) HCl
MeO HO COOH (83-95%)
1
有机过氧酸（Baeyer-Villiger）氧化/重排的一个特例Dakin反应