抗生素类药物的研究现状和进展

国外医药抗生素分册2019年7月第40卷第4期.295.

•研茫进展•

抗生素类药物的研究现状和进展

汤雨晴I,叶倩2』，郑维义“

(1南京工业大学药学院，南京211800；

2南京工业大学生物与制药工程学院，南京211800；

3南京第二医院重症医学科，南京210003)

摘要：从20世纪20年代后期亚历山大•弗莱明发现青霉素开始，抗生素已经彻底改变了医学领域。基于青霉素的成功，科学家们致力于研究发现各类有效的抗生素，包括：四环素类、大环内酯类、卩-内酰胺类以及氨基糖昔类抗生素。它们每年挽救

了数百万人的生命，减轻了患者的痛苦，甚至被用于传染病的预防。然而，日益突出的耐药性使我们陷入了困境，许多抗生素甚至对最简单的感染都不再有效，严重威胁患者的生命安全。本文主要通过介绍上述抗生素类药物的作用机制与细菌耐药性，

并对其发展趋势进行分析。

关键词：抗生素；四环素类；大环内酯类；卜内酰胺类；氨基糖昔类；作用机制；细菌耐药性

中图分类号：R978.1文献标志码：A 文章编号：1001-8751(2019)04-0295-07

Research Status and Development of Antibiotics

Tang Yu-qing1,Ye Qian",Zheng Wei-yi1

(1School of Pharmaceutical Sciences,Nanjing Tech University,Nanjing211800;

2College of Biotechnology and Pharmaceutical Engineering,Nanjing Tech University,Nanjing211800;

3Intensive Care Unit,The Second Hospital of Nanjing,Nanjing210003)

Abstract：Beginning with the discovery of penicillin by Alexander Fleming in the late1920s,antibiotics have revolutionized the field of medicine.Based on the success of penicillin,scientists have been devoted to finding a variety of effective antibiotics,including:tetracyclines,macrolides,beta-lactams and aminoglycoside antibiotics.They have saved millions of lives each year,alleviated pain and suffering,and have even been used prophylactically for the prevention of infectious diseases.However,the increasing resistance has led us to a dilemma,many antibiotics are no longer effective against even the simplest infections,seriously threatening the lives of patients.This article mainly introduces the mechanism of action and bacterial resistance of the above antibiotics,and analyzes its development trend.

Keywords：antibiotics;tetracyclines;macrolides;beta-lactams;aminoglycoside;mechanism of action;bacterial resistance

目前，传染病是世界上最主要的致死原因之一，全世界每年有超过1700万人死于细菌感染⑴。近几十年来，由于抗生素的不断发现与发展，各种传染病都能够得到有效的治疗，由细菌感染导致的疾病的发病率和死亡率大幅下降，抗生素被誉为现代医学最伟大的进步之一0。按照化学结构，可将抗生素分为四种不同种类：四环素类、大环内酯类、卩-内酰胺类和氨基糖昔类。因其具有高效的抑菌作用，抗生素被广泛用于人类和动物疾病的预防和治疗中。据统计显示，中国抗生素的产量和消费量居世界首位〔叽然而，抗生素的大量使用促使耐药菌的产生，这些细菌通过获得基因或染色体突变而进化成能够耐受这些药物，从而产生细菌耐药性。由此产生的抗生素耐药机制的发展和携带这些耐药基因

收稿日期：2019-03-25

作者简介：汤雨晴，硕士研究生，研究方向：药代动力学和药效学研究。*通信作者：郑维义，硕士生导师，研究方向：药代动力学和药效学研究。

.296.World Notes on Antibiotics,2019,Vol.40,No.4

的细菌的传播被认为是全球公共卫生面临的主要挑战之一，并且有可能破坏过去几十年取得的成果。细菌耐药性会导致细菌对药物的敏感度降低，使得多种传染病可能没有可行的抗生素治疗，对人类健康造成巨大的风险。更糟糕的是，由于种种原因，新型有效的抗生素的开发变得越来越艰难，呈稳步下降趋势，抗生素的开发速度难以跟上细菌产生耐药的速度。因此，我们要合理使用抗生素，避免因抗生素滥用而引起的耐药性问题。

1四环素类抗生素

四环素类抗生素是20世纪40年代末发现的广谱抗生素，其结构特征是分子内含有由4个碳氢环组成的平面多环结构，因此得名四环素。四环素具有许多被认为是抗生素药物的理想性质，包括抑制革兰阳性菌和革兰阴性菌等病原体的活性、经证实的临床安全性以及可接受的耐受性。除了抗菌活性外，四环素类抗生素兼具抗炎、抗凋亡和神经保护作用，所以近年来临床上广泛使用，取得了显著的疗效同。

第一种四环素是源自放线菌发酵产生的天然产物⑸。1948年，Benjamin Duggar首次报道从金黄色链霉菌aureofacients中提取得到氯四环霉素，结构如图1左图所示。随后将其命名为金霉素进行销售，并于同年批准用于临床问。不久之后，辉瑞公司的科研人员也从链霉菌发酵液中分离出土霉素，结构见图1。该药物于1950年获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准，并投放市场⑺。在随后的二十年中，其他四环素也是由链霉菌或半合成衍生物产生的天然产物，它们具有更高的抗菌效力、溶解度和口服生物利用度。

然而由于临床上过度使用四环素类抗生素，导致近年来不断涌现的耐药菌株在一定程度上限制了四环素的临床应用。四环素类药物发展的长期停滞

图1金霉素和土霉素的化学结构之后，一直到20世纪80年代后期，人们对四环素类药物的优化才重新产生了兴趣。这引发了半合成衍生物的发现，它们对难以治疗的新型耐多药革兰阴性菌和革兰阳性菌(包括具有四环素特异性耐药机制的细菌)具有更好的抗菌活性。替加环素是一种半合成的肠外甘氨酰环素(如图2所示),1993年由Lederle 的科学家发现，并于2005年由FDA批准投入临床使用〔叽它对广泛耐药的金黄色葡萄球菌和万古霉耒耐药菌具有明显抑制作用，是由耐药菌引起的严重感染疾病的首选治疗方案。

11作用机制

核糖体是所有活细胞中蛋白质的合成位点，由蛋白质和RNA组成。许多研究表明，四环素与细菌核糖体的RNA组分结合从而发挥抗菌活性切。更具体地说，四环素类抗生素的抗菌机制是四环素类药物优先与细菌核糖体结合，并与30S核糖体亚基中的高度保守的16S rRNA靶点相互作用、形成可逆结合体，在延伸过程中通过空间干扰带电荷的氨基酰基tRNA与mRNA-核糖体复合物结合何，阻止新氨基酸进入新生肽链来抑制细菌生长和存活所必须的蛋白质的合成，从而起到抗菌效果。

1.2耐药机制

在最近的监测研究中，四环素类药物被列为欧洲第三常使用的抗菌药物。长期广泛使用四环素类药物造成细菌对该类药物产生明显的耐药性。有数据表明，在某些欧洲国家中大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的四环素类耐药率分别达到66.9%和44.9%之高[,1]o迄今为止，已有59个四环素耐药基因(tet)被报道过问。它们可以通过以下两种不同的机制介导对四环素类药物的抗性。

1.2.1通过外排泵主动外排四环素

最常见的四环素特异性外排泵是转运蛋白主要异化子超家族(major facilitator superfamily,MFS)的成员〔⑶。最新的统计表明，细菌中有30种不同的四环素特异性外排泵。外排泵基因编码了膜相关的外排蛋白，能积极地将药物泵出细胞外，导致细胞内的药物浓度有所下降，减少了核糖体与四

环素类药物